专利名称：：在液体中可快速溶解的固体薄膜的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种在溶液中可快速溶解的固体薄膜，其可用于人体的药物、美容处理或营养法，或用于在人体营养的产品上释放芳香族物质和类似物质。该薄膜还能应用于兽医领域。在所有给药方法中，口服给药或许被患者和医生都认为是首选的。然而，直接的口服给药具有某些缺点，例如肝首过代谢和在胃-肠道内的酶促降解，其阻碍了用于某些药物类别，特别是肽和蛋白质的这种给药类型。结果是其他吸收粘膜被认为是潜在的药物吸收位点。经由粘膜途径(特别是直肠、阴道、眼睛和口腔给药)提供了超过口服途径的多种优势。这包括能绕过肝首过代谢，避免在胃-肠道中的系统前消除以及对于特定的药物，避免出现吸收更好的酶促菌群。虽然直肠、阴道和眼睛的粘膜提供了一些优势，但是其被患者较差的接受性意味着这些仅可用于局部给药而非全身给药。相反，口腔被患者较好接受，其粘膜是相对可渗透的，具有丰富的血供，是强健的并且在受压或受损后显示出短的恢复时间。此外，兰格汉斯细胞的缺乏使得口腔粘膜对潜在过敏源耐受。这些因素意味着口腔被认为是用于药物和美容产品和营养品的系统释放的非常感兴趣的位点。通常，口腔粘膜代表在表皮和小肠粘膜之间的一种中间上皮细胞，并且能够快速和有效地治疗牙痛、细菌感染和霉菌病、口腔溃疡和牙口腔炎。在前所述显示口腔粘膜已经成为重要的给药途径，作为结果是已经开发了不同的制剂。这些包括粘合片(adhesivetablet)、凝胶、软膏、贴剂以及最近的固体薄膜。聚合薄膜广泛用作覆盖片剂的制剂，例如来保护它们远离外部极端环境，改善它们的外观，掩饰讨厌的味道和控制药物的释放(Peh，KKandWong，J.Pharm.Pharmaceut.Sci.2(2):53-61,1999)。生产可食用薄膜的技术的发展正在成为未来的重要挑战，并且其用途被证明远超过前述的功能。在该方面，就舒适和柔韧性而言，口腔薄膜成为粘合片的首选，它们能容易地保护伤口的表面，例如减少疼痛，并且还能更有效地治愈口腔疾病(Peh，1999)。此外，可食用的薄膜更适用于自己服用合适的药物剂量有困难的老人和儿童。使用这些装置降低了窒息的风险，并且增加了患者的依从性。术语"可食用的"适用于食品级的材料，该材料被监管部门批准在制药和食品应用中使用(Augello，US.Patent,No.6，723，342)。本发明的一个目的是提供可食用的固体薄膜，其能用作药物、美容和/或本草(例如食品补充剂)活性成分的赋形剂。成分需要是为获得具有简单结构的固体薄膜以确保活性成分能以足以发挥其活性的百分比插入。要寻找的固体薄膜的主要特征是以下特征-可操作性(简单、快速制备、以及随之发生的能量节约)；-不依赖插入薄膜中的活性产物或多种产物，扩展参数(温度、通风、速度等)的标准化；-薄膜的柔性和可塑性(脆的薄膜难以操作以及经受所有的生产步骤，例如冲压)；-平面性(展开步骤后趋向巻曲的薄膜不能经受随后的生产步骤)；-将粉末状活性产物插入到薄膜中的能力(插入这些活性产物常使得该薄膜变脆)；-均一性(趋于混合空气的薄膜，在脆的同时，还不能使插入薄膜中的活性产物或多种产物均一地分布)。为了达到上述目的，提供了一种在液体中(特别是通常与唾液或人体有机液体接触)可快速溶解的固体薄膜，该薄膜能全身地，特别是通过口腔粘膜的吸收，或者局部地在应用位点上，该位点又可以是口腔粘膜或其他粘膜，或皮肤在很短时间内释放掺入其中的活性成分或产物。还发现地是，该薄膜能以同样简单和有效的方式，掺入和释放化妆品和营养产品、芳香族物质、结瘢剂等。因此，本发明提供一种在液体中可快速释放的固体薄膜，其用于治疗人体或动物以及用于营养使用，其特征在于，包括25%到60%之间的藻酸钠、0.1%到20%之间的微晶纤维素、0.1%到25%之间的植物蛋白(例如来自于豆类植物或来自于谷类)，该百分比为按重量与完成的固体薄膜的重量的比，以及包括水，该水在数量上使得其活度(Aw)，即存在于混合物中，特别是在固体薄膜中，的水的蒸气压，与相同温度下的纯水的压力之比，在O.1到0.3之间，该固体薄膜具有60到150iim之间的厚度。根据一个优选方面，前述薄膜包括至少一种选自以下物质，乳化产品、乳化剂/组织形成剂、增塑剂/润湿剂、成膜剂、芳香剂、具有药理活性、具有美容活性的产品以及具有营养性的产品。优选地，所述乳化产品和乳化剂/组织形成剂选自聚氧乙烯衍生物(例如聚山梨酯60、聚山梨酯80)、天然树胶(例如角豆粉(carobseedflour)、阿拉伯胶)、天然乳化剂(例如明胶)、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素、甲基纤维素)、以及淀粉(例如玉米淀粉和马铃薯淀粉)。优选地，所述增塑剂/润湿剂选自多元醇(例如甘油、山梨醇、丙二醇)和醋酸与甘油的酯(甘油三醋酸酯)。优选地，所述成膜物质选自也称为GAGs的糖胺聚糖类、粘多糖类(例如透明质酸)和水溶多糖类(例如支链淀粉)。前述薄膜优选具有在10到20秒之间的溶解时间。藻酸钠是已知的具有成膜和乳化特性的物质，广泛应用于制药和食品工业，并且是海藻酸的水溶性盐，即一种在褐藻的所有种类中存在的无毒多糖。其优选按固体薄膜重量百分比以30%到50%存在。微晶纤维素具有增稠/稳定和乳化功能，并且是以无嗅、无味的白色结晶粉末形式存在的纯化的和部分解聚的纤维素。微晶纤维素的特性和制备方法是已知的。蒸发溶剂后，微晶纤维素在制成的薄膜中存在量以重量计(占总重量)从O.1%到20%，并且优选从2.5%到11%。本发明的薄膜中使用的植物蛋白可以是，例如通常在营养品部门中用作乳化剂/组织形成剂的那些，早餐谷类和糕饼，由如挤压的已知方法制造的产品。插入的植物蛋白，优选地选自豆类家族的蔬菜或选自谷类，并且更优选地选自豌豆，其有助于达到0.1到0.3之间的Aw值，以确保不需要以达到损害薄膜的机械特性，特别是其柔性的程度，干燥要保存的产品，同时不需要插入不想要的其他类型的物质。蒸发溶剂后，这些植物蛋白的存在量占成品的重量为从0.1%到25%，优选从5%到15%。本发明的固体制剂优选包括至少一种选自下列各组中的其他成分-选自聚氧乙烯衍生物，例如聚山梨酯60和聚山梨酯80中的乳化物质，蒸发溶剂后，占成品的重量的量为从0%到20%，优选从5%到12%。-属于多元醇家族的润湿/增塑物质(此处指包含多个羟基的化合物)，例如甘油和山梨醇，蒸发溶剂后，占成品的重量的量为从0%到50%，优选从15%到45%。_属于淀粉族的乳化剂/组织形成剂。淀粉由于其物理_化学和功能特性，在营养技术中扮演了同样重要的角色。它们用作增稠剂以增加调味料和汤的粘性，用作凝胶或乳液稳定剂，用作粘合剂，以及由于它们与水结合的能力，用作填充剂。在食品工业中淀粉的五大主要来源为玉米、马铃薯、稻、木薯和小麦。蒸发溶剂后，这些物质能占成品的重量的量为从0%到5%，优选从1%到4%。可以将根据本发明获得的固体组合物制备成厚度为60到150ym之间的固体薄膜，并且能够携带通常在药物、化妆品和食品补充剂领域中使用的活性成分。可以将具有良好尺寸稳定性的所述固体薄膜冲压或切割成最适合于其使用(药物/食品补充剂)的形式。前述固体组合物可以通过下述方法获得基于欲给予成品中的特性选择的前述组合物，逐渐分散在包含预热至5(TC到7(TC之间的水的混合器中；在搅拌下保持混合直到其达到均匀。随后滴入藻酸钠和微晶纤维素，同时缓慢混合以防止块状形成。在缓慢搅动下冷却(至大约3(TC)和检查产品的器官感觉的特性后，使用医用刀片将获得的团块以厚度在180到270ym之间的薄膜形式，涂展到硅酮类包被的支撑带(supportbelt)表面上，其中所述支撑带通过带有升高温度至最高12(TC的连续加热台，并且最后一台处于6(TC到9(TC之间的最低温度的通风隧道式烘箱制得；在烘箱的出口处厚度在60到150Pm之间的固体薄膜从支撑带上分离，并且冷却至环境温度，随后将其冲压成所需形状和大小并且分割成单位部分。然后可以将获得的单位部分插入最终的包装，在使用时可以将它们从所述包装中取出。为了优化上述方法，加热的隧道式烘箱必须具有至少一个可变温度干燥台，较好的是有四个连续台，将其中的第一个加热至6(TC到8(TC之间，将第二个和第三个加热至70°C到90°C之间，并且将第四个加热至60°C到80°C之间。现在将描述一些非限制性实施方案以便清楚地理解本发明固体组合物及其制备方法的特征。实施例1用于小的皮肤伤口的具有结瘢成膜剂作用的固体薄膜的生产为了制备根据本发明的组合物(以固体薄膜的形式)，使用下列成分<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>连续进行下述步骤A)在搅拌下将成分5)(聚山梨酯80)和6)(甘油)分散于包含预热至5(TC到7(TC之间的水1)的混合器中；持续搅拌直到完全溶解。B)滴入成分2)(藻酸钠)、3)(微晶纤维素)和4)(植物蛋白)，并且通过缓慢搅拌将混合物搅拌30分钟，直到完全分散并且凝胶达到均匀。C)在搅拌下开始缓慢冷却至25°C;持续搅拌至达到均匀。D)仍然在搅拌下，使用蠕动泵将获得的混合物输送到加热至3(TC的医用刀片上，且然后在硅包被的聚酯带状支持物上成膜至200ym厚度。在成膜过程中，使用提供有四个分别具有如下温度的连续加热台的通风隧道式烘箱70/80/80/70°C。E)在烘箱出口处，具有80ym厚度的薄膜(在水蒸发后)自动从聚酯支持物上分F)使用滚筒式冲压机将薄膜冲压成3X2cm尺寸的矩形。G)这些矩形被自动插入到作为所述固体组合物分配器(dispensingmechanism)的密封容器中。制成的固体薄膜特性一个单位(尺寸为3X2cm)的重量47mg厚度80iimAJ水活度，即存在于组合物中的水的蒸气压与相同温度下纯水的压力之比)0.347.29%9.24%5.43%10.87%27.17%(百分比为重量与制成的固体薄膜的总重量的比)将获得的薄膜冲压成大约6cm2的片，以使得插入薄膜的塑料容器能够容纳至少十张。该容器通过合适的标记和封闭准备销售。以该方式形成的产品对小伤口特别有用，因为当藻酸盐和微晶纤维素接触到小伤口渗出物时，它们溶解以形成一种凝胶，该凝胶维持伤口闭塞，从而促进其瘢痕形成。实施例2用于治疗口腔溃疡(即hthas)的具有结瘢成膜作用的固体薄膜的生产微晶纤维素植物蛋白聚山梨酯80甘油6为了制备根据本发明的组合物(以固体薄膜的形式)，使用下列成分<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>操作方法连续进行下述步骤A)在搅拌下将成分5)(聚山梨酯80)、6)(甘油)、7)(山梨醇70%)和9)(透明质酸)分散于包含预热至5(TC到7(TC之间的水1)的混合器中；持续搅拌直到获得不含块状物的澄清凝胶为止(证明成分9(透明质酸)完全分散)。B)滴入成分2)(藻酸钠)、3)(微晶纤维素)和4)(植物蛋白)，并且通过缓慢搅拌将混合物搅拌30分钟，直到完全分散并且凝胶达到均匀。C)在搅拌下开始缓慢冷却至25°C，随后加入成分8)(香料)；持续搅拌至达到均匀。D)仍然在搅拌下，使用蠕动泵将获得的混合物输送到加热至3(TC的医用刀片上，且然后在硅包被的聚酯带状支持物上成膜至200ym厚度。在成膜过程中，使用提供有四个分别具有如下温度的连续加热台的通风隧道式烘箱65/70/75/80°C。E)在烘箱出口处，具有67ym厚度的薄膜(在水蒸发后)自然从聚酯支持物上分离。F)使用滚筒式冲压机将薄膜冲压成3X2cm尺寸的矩形。G)这些矩形被自动插入到作为所述固体组合物分配器的密封容器中。制成的固体薄膜特性—个单位(尺寸为3X2cm)的重量45mg厚度67umAJ水活度，即存在于组合物中的水的蒸气压与相同温度下纯水的压力之比)0.1藻酸钠34.92%微晶纤维素2.50%植物蛋白9.97%聚山梨酯809.97%甘油24.94%山梨醇70%8.73%薄荷香料4.98%透明质酸3.99%(百分比为重量与制成的固体薄膜的总重量的比)将获得的薄膜冲压成大约6cm2的片，以使得插入薄膜的塑料容器能够容纳至少十张。该容器通过合适的标记和封闭准备销售。这样制成的产品对口腔感染特别有用，因为当藻酸盐和微晶纤维素，特别是透明质酸，接触到口腔粘膜时，它们构造形成薄膜，该薄膜形成抵御溃疡感染的屏障，从而快速促进愈合。实施例3包含褪黑激素的固体薄膜的生产为了制备根据本发明的组合物(以固体薄膜的形式)，使用下列成分<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>操作方法A)在搅拌下将成分5)(聚山梨酯60)、6)(甘油)和7)(山梨醇70%)分散于包含预热至5(TC到7(TC之间的水1)的混合器中；持续搅拌直到完全溶解。B)滴入成分2)(藻酸钠)、3)(微晶纤维素)、4)(植物蛋白)和8)(褪黑激素)，并且通过缓慢搅拌将混合物搅拌30分钟，直到完全分散并且凝胶达到均匀。C)在搅拌下开始缓慢冷却至25°C;持续搅拌至达到均匀。D)仍然在搅拌下，使用蠕动泵将获得的混合物输送到加热至3(TC的医用刀片上，且然后在硅包被的聚酯带状支持物上成膜至200ym厚度。在成膜过程中，使用提供有四个分别具有如下温度的连续加热台的通风隧道式烘箱60/70/70/80°C。E)在烘箱出口处，具有70ym厚度的薄膜(在水蒸发后)自然从聚酯支持物上分离。F)使用滚筒式冲压机将薄膜冲压成3X2cm尺寸的矩形。G)这些矩形被自动插入到作为所述固体组合物分配器的密封容器中。制成的固体薄膜特性—个单位(尺寸为3X2cm)的重量40mg厚度70iimAJ水活度，即存在于组合物中的水的蒸气压与相同温度下纯水的压力之比)0.2藻酸钠42.68%微晶纤维素9.47%植物蛋白11.84%聚山梨酯609.48%甘油4.74%山梨醇70%9.95%褪黑激素11.84%(百分比为重量与成品的总重量的比)将获得的薄膜冲压成大约6cm2的片，以使得插入装置的塑料容器能够容纳至少十张这些装置。该容器通过合适的标记和密封准备销售。这样制成的产品对褪黑激素的快速给药特别有用，该褪黑激素是大脑松弛的自然促进剂，且因此是睡眠的促进剂。相比于使用片剂或孔盖(operculum)所发生的，不得不通过胃壁消化，需要更长时间，通过经口颊吸收的快速给药的效力确保快速起效，对于睡眠的最初阶段特别有用。实施例4调味的固体薄膜的生产为了制备根据本发明的组合物(以固体薄膜的形式)，使用下列成分<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>操作方法连续进行下述步骤A)在搅拌下将成分5)(聚山梨酯80)、7)(甘油)和8)(山梨醇70%)分散于包含预热至5(TC到7(TC之间的水1)的混合器中；持续搅拌直到完全溶解。B)滴入成分2)(藻酸钠)、3)(微晶纤维素)、4)(植物蛋白)和6)(玉米淀粉)，并且通过缓慢搅拌将混合物搅拌30分钟，直到完全分散并且凝胶达到均匀。C)在搅拌下开始缓慢冷却至25°C，随后加入成分9)(香料)；持续搅拌至达到均匀。D)仍然在搅拌下，使用蠕动泵将获得的混合物输送到加热至3(TC的医用刀片上，且然后在硅包被的聚酯带状支持物上成膜至200ym厚度。在成膜过程中，使用提供有四个分别具有如下温度的连续加热台的通风隧道式烘箱60/70/70/8(TC。E)在烘箱出口处，具有75ym厚度的薄膜(在水蒸发后)自然从聚酯支持物上分离。F)使用滚筒式冲压机将薄膜冲压成3X2cm尺寸的矩形。G)这些矩形被自动插入到作为所述固体组合物分配器的密封容器中。所获得固体装置的特性—个单位(尺寸为3X2cm)的重量50mg厚度80umAJ水活度，即存在于组合物中的水的蒸气压与相同温度下纯水的压力之比)0.3藻酸钠30.39%微晶纤维素7.59%聚山梨酯805.06%甘油25.32%山梨醇70%8.86%植物蛋白15.19%玉米淀粉2.53%藏红花酊剂5.06%(百分比为重Ji:与成品的总重量的比)将获得的薄膜冲压成大约6cm2的片，以使得插入装置的塑料容器能够容纳至少十张这些装置。该容器通过合适的标记和密闭准备销售。这样制成的装置对调味食物菜肴和烹饪制品特别有用，并且薄膜的分散迅速确保通过菜肴味道易于和充分分散。可以制造较大尺寸的薄膜以完全覆盖准备的食物或要准备的食物，以更好的提升其味道。实施例5包含胃肠动力减低药的药用固体薄膜的生产为了制备根据本发明的组合物(以固体薄膜的形式)，使用下列成分<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>操作方法连续进行下述步骤A)在搅拌下将成分5)(聚山梨酯80)、6)(甘油)和7)(山梨醇70%)分散于包含预热至5(TC到7(TC之间的水1)的混合器中；持续搅拌直到完全溶解。[OH9]B)滴入成分2)(藻酸钠)、3)(微晶纤维素)和4)(植物蛋白)，并且通过缓慢搅拌将混合物搅拌30分钟，直到完全分散并且凝胶达到均匀。C)在搅拌下开始缓慢冷却至25°C，随后加入由成分8)(乙醇)加9)盐酸洛哌丁胺的混合物；持续搅拌至达到均匀。D)仍然在搅拌下，使用蠕动泵将获得的混合物输送到加热至3(TC的医用刀片上，且然后在硅包被的聚酯带状支持物上成膜至200ym厚度。在成膜过程中，使用提供有四个分别具有如下温度的连续加热台的通风隧道式烘箱70/80/80/70°C。E)在烘箱出口处，具有65ym厚度的薄膜(在水蒸发后)自然从聚酯支持物上分离。F)使用滚筒式冲压机将薄膜冲压成3X2cm尺寸的矩形。G)这些矩形形成了被自动插入到作为所述固体组合物分配器的密封容器中的装置。制成的固体薄膜特性—个单位(尺寸为3X2cm)的重量40mg厚度65umAJ水活度，即存在于组合物中的水的蒸气压与相同温度下纯水的压力之比)0.3藻酸钠37.28%微晶纤维素7.26%聚山梨酯808.57%甘油21.41%山梨醇70%7.49%植物蛋白12.85%盐酸洛哌丁胺5.14%(百分比为重量与成品的总重量的比)将获得的薄膜冲压成大约6cm2的片，以使得装置通过已知过程插入塑料容器中并密封在能够提供抵挡光线、潮湿和氧气的合适的屏障的封套中。以该方式制成的这样的薄膜在腹泻突然发作的情况下特别有用，由于基质在口中溶解，立即释放药物的快速性，快速的舌下吸收允许其迅速起效。权利要求一种在液体中可迅速溶解的固体薄膜，所述固体薄膜用于治疗人体和用于营养用途，其特征在于，包括25％到60％之间的藻酸钠、0.1％到20％之间的微晶纤维素、0.1％到25％之间的植物蛋白，所述百分比为按重量与制成的固体薄膜的重量的比，以及包括水，所述水在数量上使得其活度(Aw)在0.1到0.3之间，所述固体薄墨具有60到150μm之间的厚度。2.如权利要求1所述的薄膜，其特征在于具有在10到20秒之间的溶出时间。3.如权利要求1或2所述的薄膜，其特征在于包括至少一种选自以下的物质乳化产品、乳化剂/组织形成剂、增塑剂/润湿剂、成膜剂、芳香剂、具有药理活性、具有美容活性的产品以及具有营养性的产品。4.如权利要求3所述的薄膜，包括选自以下的乳化或乳化/组织形成产品聚氧乙烯衍生物，特别是聚山梨酯60或聚山梨酯80，天然树胶，特别是角豆粉或阿拉伯胶，天然乳化剂，特别是明胶，纤维素衍生物，特别是羧甲基纤维素、甲基纤维素、以及淀粉，特别是玉米淀粉和马铃薯淀粉。5.如权利要求3或4所述的薄膜，包括选自以下的增塑/润湿剂产品多元醇，特别是甘油、山梨醇或丙二醇，以及醋酸与甘油的酯(甘油三醋酸酯)。6.如权利要求3至5任一项所述的薄膜，包括选自以下的成膜物质糖胺聚糖类(GAGs)、粘多糖类，特别是透明质酸，以及水溶多糖类，特别是支链淀粉。全文摘要一种在液体中，特别是生物液体中，能迅速溶解以释放药物、化妆品和营养物质的固体薄膜。该固体薄膜还可在生物器官液体中溶解，以通过释放结瘢、消毒和化妆品物质保护人体的伤口。该薄膜还能用于在潮湿的营养产品上直接释放调味物质。文档编号A61K8/02GK101708176SQ20091022147公开日2010年5月19日申请日期2009年8月4日优先权日2008年8月4日发明者P·罗姆巴多申请人:生物制药意大利股份公司