专利名称：使用免疫调节化合物来调节cd59水平的方法
技术领域：
本发明提供通过施用免疫调节化合物治疗、预防或控制与CD59缺乏相关的疾病， 包括溶血性疾病例如阵发性睡眠性血红蛋白尿(“PNH”)的方法。示例的免疫调节化合物 包括，例如3- (4-氨基-1-氧代-1，3- 二氢-异吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮，其也被称为 来那度胺(lenalidomide)，和4-氨基-2- (2,6- 二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚-1，3- 二 酮，其也被称为CC-4047或者pomolidomide。在一个实施方案中，本发明的方法和组合物包括应用来那度胺与其它治疗(例如 类固醇治疗、输血、抗凝血治疗、骨髓移植及其组合)的特定组合或者“鸡尾酒疗法”。本发 明还提供所述免疫调节化合物的药物组合物和给药方案。
2.
背景技术：
阵发性睡眠性血红蛋白尿(“PNH”)是一种血液疾病，其累及红细胞，因此与正常 红细胞相比这种红细胞的破坏更快。PNH由导致异常血细胞产生的骨髓细胞突变引起。更 明确地说，PNH是产生不同种群成熟血细胞的造血干细胞的疾病。相信该疾病的基础是体 细胞突变导致不能合成将蛋白质结合至细胞膜的糖基磷脂酰肌醇(“GPI”)锚。突变基因 PIG-A(A型磷脂酰肌醇聚糖)位于X染色体并且可能具有从缺失突变到点突变的几种不同 的突变。PNH引起在细胞膜上发生的对补体蛋白质的敏感性。PNH细胞缺乏多种蛋白质，例 如，PNH细胞与缺乏必需的补体调节表面蛋白质有关。这些补体调节表面蛋白质包括衰变 加速因子(“DAF”)或称为CD55，和膜反应性溶解抑制物(“MIRL”)或称为⑶59。在文献中已经描述了⑶59缺乏在包括缺血再灌注损伤(Yamada et. al. J. Immun. 2004 ；Omidvar et. al. J. Immun. 2006,Turnberg et aIAmer. J of Pathology2004) 和自身免疫病例如红斑狼疮和类风湿性关节炎(Kinderlerer et al. ArhritisResearch & Therapy 2006, Alahlafi et. al. J Cutaneous Pathology 2005)疾病的病理生理学方面有 潜在的作用。对用来治疗、预防或控制与⑶59缺乏相关的疾病(包括溶血性疾病，例如PNH)的 有效方法和组合物有持续的需求。3.发明概述在一个实施方案中，本发明提供治疗、预防或控制与CD59缺乏相关的疾病(包括 血液病，例如阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH))的方法。在另一个实施方案中，本发明提供上调CD59水平的方法。在某些实施方案中， CD59 水平上调超过大约 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。 在某些实施方案中，通过刺激基因表达(例如转录和翻译)上调CD59水平。在某些实施方案中，提供治疗、预防或控制缺血再灌注损伤和自身免疫病例如红斑狼疮和类风湿性关节 炎的方法。另一方面，研究了一种增加溶血性疾病患者中补体敏感性III型红细胞在总红细 胞含量中比例的方法。在某些实施方案中，增加补体敏感性III型红细胞的比例的结果是 提高溶血性疾病患者的总红细胞计数。在某些实施方案中，补体敏感性III型红细胞的比 例增加超过大约 10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或更多。通过增 加III型红细胞计数，还可以减轻溶血性疾病患者的疲劳和贫血等症状。因此，在某些实施 方案中，本发明提供治疗溶血性疾病患者的疲劳的方法。在另一实施方案中，本发明提供一种治疗血栓形成的方法。在又一方面，本发明提 供一种治疗溶血性疾病患者的方法，通过施用1) 一种或多种已知增加血细胞生成(例如， 或者通过增加产生、消除干细胞的破坏，或者消除干细胞的抑制)的化合物，与2)本发明的 免疫调节化合物联合。合适的已知增加血细胞生成的化合物包括，例如类固醇、免疫抑制剂 (例如环孢素)、抗凝剂(例如华法林)、叶酸、铁及其类似物、促红细胞生成素(EPO)和抗 胸腺细胞球蛋白(ATG)和抗淋巴细胞球蛋白(ALG)。在某些实施方案中，促红细胞生成素 (EPO)(—种已知增加血细胞生成的化合物)与抗C5抗体联合施用。抗C5抗体的例子包括 但不限于艾库组单抗(eculizumab)、h5Gl. l_mAb、h5Gl. 1-scFv和h5Gl. 1的其它功能性片 段。所述方法包括给患者施用治疗或者预防有效量的本发明的免疫调节化合物或者 其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物、或前药。在另一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物与传统上用于治疗、预防或者控 制与CD59缺乏相关的症状(包括溶血和血栓形成)的疗法联合施用。所述传统疗法的实 例包括但不限于类固醇治疗、输血、抗凝治疗、骨髓移植及其组合。本发明还提供了药物组合物、单一剂量单元形式和给药方案，包括本发明的免疫 调节化合物或者其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物、或前 药，以及第二或其它活性剂或者成分。第二活性剂或者成分包括药物或疗法或二者的特定 组合或者“鸡尾酒疗法”。在一个实施方案中，用于所述方法和组合物中的化合物是3-(4_氨基-1-氧 代-1，3- 二氢-异吲哚-2基)-哌啶-2，6- 二酮(来那度胺)、4_氨基-2- (2,6- 二氧代哌 啶-3-基)二氢异吲哚-1，3-二酮或者N-{[2-(2，6-二氧代(3-哌啶基)-1，3_ 二氧代二 氢异吲哚-4-基]甲基}环丙基-甲酰胺。4.附图简述
图1显示用示例性免疫调节化合物来那度胺和CC-4047处理后，外周血液单核细 胞中CD59mRNA水平增加。图2显示用示例性免疫调节化合物来那度胺或CC-4047处理后，未受刺激的单核 细胞中CD59mRNA水平增加。图3显示用示例性免疫调节化合物来那度胺和CC-4047处理后，α-cd3/cd28刺 激的T细胞中⑶59mRNA水平增加。5.发明详述在某些实施方案中，本发明提供通过施用治疗或者预防有效量的本发明的免疫调节化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体、包合物、或者前药 上调CD59水平的方法。在一个实施方案中，本发明提供包括治疗、预防或者控制与CD59相 关的溶血性疾病(包括阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)、缺血再灌注损伤和自身免疫病)的 方法。在某些实施方案中，所述自身免疫病选自红斑狼疮和类风湿性关节炎。5. 1免疫调节化合物除非另有说明，本发明使用的术语“免疫调节化合物”包括某些抑制LPS诱导的单 核细胞中 TNF-α、IL-I β、IL-12、IL_6、MIP_1 α、MCP-1、GM-CSF、G-CSF 和 / 或 C0X-2 的产 生，包括已知的“IMiDs ”(Celgene公司)的有机小分子。具体的免疫调节化合物在下文 中讨论。TNF-α是急性炎症期间由巨噬细胞和单核细胞产生的炎症因子。TNF-α负责广 泛范围的细胞内信号事件。不受限于任何特定理论，本发明的免疫调节化合物的生物效应 之一就是减少髓细胞的TNF- α产生。本发明的免疫调节化合物可促进TNF- α mRNA降解。此外，没有理论限制，本发明使用的免疫调节化合物也可以是潜在的T细胞协同 刺激物，以剂量依赖的形式显著增强细胞增殖。本发明的免疫调节化合物还可对CD8+T细 胞亚群产生比CD4+T细胞亚群更大的协同刺激效应。另外，在某些实施方案中，所述化合物 对骨髓细胞反应有抗炎性质，因而有效地协同刺激T细胞产生更大量的IL-2、IFN- γ，并且 促进T细胞增殖和CD8+T细胞毒活性。进一步地，不受限于任何特定理论，本发明使用的免 疫调节化合物能够间接通过细胞因子激活和直接通过自然杀伤细胞(“NK”)和自然杀伤T 细胞(“NKT”)起作用，增强NK细胞产生有益的细胞因子例如但不限于IFN-Y的能力，并 且增强NK细胞和NKT细胞的细胞毒活性。免疫调节化合物的具体例子包括例如美国专利号5，929，117中公开的取代的苯 乙烯的氰基和羧基衍生物；美国专利号5，874，448和5，955，476中描述的1_氧代_2_(2， 6-二氧代-3-氟哌啶-3-基)二氢异吲哚和1，3-二氧代-2 (2,6-二氧代-3-氟哌啶-3-基) 二氢异吲哚；美国专利号5，798，368中描述的四取代2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)_1_氧 代异吲哚；1-氧代和1，3_ 二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)二氢异吲哚(例如沙 利度胺的4-甲基衍生物)、取代的2-(2，6_ 二氧代哌啶-3-基)邻苯二甲酰亚胺和取代 的2-(2，6- 二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚，包括但不限于在美国专利号5，635，517、 6，281，230,6, 316，471,6, 403，613,6, 476，052 和 6，555，554 里所描述的那些；美国专利号 6，380，239中描述的在二氢吲哚环的4-或5-位被取代的1_氧代和1，3- 二氧代二氢异吲 哚(例如4-(4-氨基-1，3-二氧代二氢异吲哚-2-基)-4-氨基甲酰基丁酸)；美国专利号 6，458，810中描述的在2-位被2，6- 二氧代-3-羟基哌啶-5-基取代的二氢异吲哚酮 和二氢异吲哚-1，3- 二酮(例如2- (2,6- 二氧代-3-羟基-5-氟哌啶-5-基)-4-氨基二 氢异吲哚-1-酮)；美国专利号5，698，579和5，877，200中公开的一类非多肽环酰胺；以及 在例如2003年3月6日出版的美国专利公布号2003/0045552，2003年5月22日出版的美 国专利公布号2003/0096841，以及国际申请号PCT/US01/50401 (国际出版号W002/059106) 中描述的那些异吲哚-亚胺化合物。本文所列的每项专利和专利申请的全文通过引用被纳 入本文。免疫调节化合物不包括沙利度胺。本发明的各种免疫调节化合物包含一个或多个手性中心，可以以对映体的消旋 混合物或者非对映体的混合物形式存在。本发明的方法和组合物包括这些化合物立体异
5构体纯的形式的应用，也可采用这些形式的混合物。例如，包含等量或不等量的特定免疫 调节化合物的对映体的混合物可以用于本发明的方法和组合物中。这些异构体可通过不 对称合成或者采用标准技术拆分，例如手性柱或者手性拆分试剂。参见例如，Jacques, J. , et al, Enantiomers, Racemates and Resolutions(ffiley-Interscience, New York, 1981) ；ffilen,S. H. ,etal,Tetrahedron 33:2725(1977) ；Eliel,E. L. ,Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hi11, NY,1962)；禾口 Wilen, S. H. , Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutions p.268 (E. L. Eliel, Ed. , Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame,IN, 1972)。在一个实施方案中，本发明的免疫调节化合物包括但是不限于美国专利号 5,635,517中描述的苯环上有氨基取代的1-氧代和1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌 啶-3-基)二氢异吲哚，该专利通过引用被纳入本文。这些化合物具有式I的结构
权利要求
一种上调CD59水平的方法，该方法包括给人施用一种免疫调节化合物。
2.一种治疗、预防或控制与CD59缺乏相关的疾病的方法，该方法包括给患者施用治疗 有效量的免疫调节化合物。
3.如权利要求2所述的方法，其中所述疾病是血液病。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述疾病的特征是血红蛋白尿、贫血、血红蛋白血 症、吞咽困难、疲劳、勃起功能障碍、反复腹痛或血栓形成。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述疾病是阵发性睡眠性血红蛋白尿。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述疾病是缺血再灌注损伤。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫调节化合物的施用量为每天大约1到大约 50mgo
8.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫调节化合物以口服施用。
9.如权利要求8所述的方法，其中所述免疫调节化合物以胶囊或者片剂形式施用。
10.如权利要求2所述的方法，其中所述化合物选自3-(4_氨基-1-氧代-1，3-二 氢_异吲哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮和4-氨基-2- (2,6- 二氧代哌啶-3-基)二氢异吲 哚-1，3-二酮。
11.如权利要求10所述的方法，其中施用的3-(4_氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲 哚-2基)-哌啶-2，6- 二酮是对映体纯的。
12.如权利要求10所述的方法，其中施用的3-(4_氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲 哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮是S对映体。
13.如权利要求10所述的方法，其中施用的3-(4_氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲 哚-2-基)-哌啶-2，6- 二酮是R对映体。
14.如权利要求10所述的方法，其中施用的4-氨基-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)二 氢异吲哚-1，3- 二酮是对映体纯的。
15.如权利要求10所述的方法，其中施用的4-氨基-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)二 氢异吲哚-1，3- 二酮是S对映体。
16.如权利要求10所述的方法，其中施用的4-氨基-2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)二 氢异吲哚-1，3- 二酮是R对映体。
17.如权利要求2所述的方法，该方法进一步包括施用类固醇、免疫抑制剂、抗凝剂、叶 酸、铁、抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、促红细胞生成素或者促红细胞生成素衍生 物。
18.如权利要求2所述的方法，该方法进一步包括施用抗C5抗体，其中所述抗C5抗体 是艾库组单抗、h5Gl. l-mAb、h5Gl. 1-scFv或者h5Gl. 1的功能片段。
19.如权利要求18所述的方法，其中所述抗C5抗体是艾库组单抗。
20.如权利要求2所述的方法，其中所述疾病是自身免疫性疾病。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述自身免疫病是红斑狼疮或者类风湿性关节炎。全文摘要
本发明提供治疗、预防或控制与低CD59水平相关的病症的方法，该方法包括施用本发明的免疫调节化合物，例如3-(4-氨基-1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2基)-哌啶-2，6-二酮或者1，3-二氧代-2-(2，6-二氧代哌啶-3基)-4-氨基二氢异吲哚。更进一步描述了使用所述免疫调节化合物与其它治疗剂或者治疗相结合的治疗方法。还公开了适于在本发明的方法中应用的药物组合物和单一剂量单元形式。
文档编号A61P37/02GK101977603SQ200980110118
公开日2011年2月16日 申请日期2009年1月28日 优先权日2008年1月29日
发明者凯乐·陈, 海伦·A·布拉迪 申请人:细胞基因公司