线性级释放聚合物的制作方法

专利名称：：线性级释放聚合物的制作方法
技术领域：
：本发明总体涉及阴道内药物递送装置。更特别地，公开了能够提供所加载的药物在延长的时间段内的零级释放的阴道内装置。还公开了制造和使用所述装置的方法。
背景技术：
：阴道内药物递送装置，包括阴道环(IVR)，通常是由生物相容的聚合物形成的并且含有经由穿过聚合物基质的扩散来释放的药物。装置可被插入阴道腔并且药物可被周围的体液吸收穿过阴道组织。在某些IVR设计中，药物被同质地分散或溶解在整个聚合物基质中(整体系统(monolithicsystem))。在其他的设计中，药物可被限制于环中的内核(贮器系统(reservoirsystem))。整体系统预期显示出药物的扩散控制的时间的平方根的释放概况1(1’24。贮器系统可表现出所加载的药物的零级释放，但是所述系统通常涉及昂贵的制造方案。迄今为止，聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)或者EVA(用于例如NuvaRing中8’9)和聚(二甲基硅氧烷)或者硅酮(用于例如Estring3°、Femring和PopulationCouncils黄体酮释放环31中)是目前仅有的商业开发用于IVR的聚合物。与热塑塑料相比，Sn催化的缩合固化的硅酮受到较低的机械刚度的限制32。因此，制造具有较大的横截面直径的硅酮IVR以获得保留在阴道腔内所需要的回缩力，其可影响环使用者的接受度。此外，与这些IVR相关的制造费用是可观的。概述本发明提供了包括阴道环的阴道内药物递送装置，制造所述装置的方法和使用所述装置的方法。该装置包括聚醚聚氨酯(polyetherurethane)组合物和同质分散于整个聚醚聚氨酯组合物的药学上有效的量的至少一种可阴道施用的药物。本发明包含大范围的阴道内装置，包括阴道环。装置可包含多种聚醚聚氨酯或聚醚聚氨酯的组合。在一些实施方案中，聚醚聚氨酯组合物包括Tecoflex聚氨酯。在其他的实施方案中，聚醚聚氨酯组合物包括TeeoflexEG-80A聚氨酯。相似地，装置可包含多种可阴道施用的药物或药物的组合。在一些实施方案中，药物选自杀微生物剂、避孕药、激素、雌激素受体调节剂、绝经后的激素、抗病毒剂、抗癌剂以及治疗性肽和蛋白。在一些实施方案中，药物是杀微生物剂并且杀微生物剂是抗HIV剂或抗HPV剂。在一些实施方案中，抗HIV剂选自包括达匹维林(Dapivirine)的非核苷逆转录酶抑制剂，包括替诺福韦的核苷逆转录酶抑制剂和HIV侵入抑制剂。装置包括药学上有效的量的一种或多种可阴道施用的药物。在一些实施方案中，药物以每克聚醚聚氨酯约2mg至约60mg的药物的量存在。在其他的实施方案中，药物以约0.w/w至约10%w/w的量存在，其中w/w是指药物与聚醚聚氨酯的重量比。本发明的装置还可包括多种另外的成分。在一些实施方案中，装置包括混入聚乙二醇的聚醚聚氨酯基质。在一些实施方案中，聚乙二醇以约5%w/w至约15%w/w的量存在，其中w/V是指聚乙二醇与聚醚聚氨酯的重量比。4本文公开的装置能够表现出药物在至少一天的时间段内的大致上零级的释放概况。在一些实施方案中，装置表现出每天约55μg药物至每天约550μg药物的药物释放速度。本发明还提供了制造本文所公开的阴道内装置的方法。所述方法包括将加载药物的聚醚聚氨酯组合物成型为适合在阴道内药物递送中使用的形状，其中药学上有效的量的至少一种可阴道施用的药物被同质分散于整个组合物。在一些实施方案中，方法还包括通过将至少一种聚醚聚氨酯和至少一种可阴道施用的药物溶解于溶剂并且除去溶剂来制备加载药物的聚醚聚氨酯组合物。在其他的实施方案中，所述方法还包括通过熔化至少一种聚醚聚氨酯以形成聚醚聚氨酯熔化物并且将至少一种可阴道施用的药物混合于聚醚聚氨酯熔化物中来制备加载药物的聚醚聚氨酯组合物。在其中装置是阴道环的实施方案中，将组合物成型为装置的形状包括将加载药物的聚醚聚氨酯组合物挤压成棒并且连接棒的末端以形成环。还提供了使用阴道内装置的方法。所述方法包括从装置释放药物而同时装置留在受治疗者的阴道中。本文所公开的阴道内装置中的任一个可在这种方法中使用。附图简述图1集中了达匹维林、PU(TecoflexEG-80A)和加载达匹维林的PU的差示扫描量热(DSC)谱图。图2显示提取检测的结果。与挤压之前的含量相比，挤压后所提取的达匹维林含量没有显著差异。SC和MM分别是指通过溶剂浇铸和熔化混合获得的混入药物的PU。图3显示来自于2575v/v的异丙醇(i_prOH)水(5mL)释放基质中的各种达匹维林加载的PU-SC棒的释放动力学。图4显示通过图3中显示的曲线的积分获得的累积的释放概况。注意到随时间释放的达匹维林的累积的量的线性和突然释放(burstrelease)的缺少(η=3，平均值士标准误差)。图5显示37°C下使用2575的i-prOH水作为漏槽(sink)条件时来自PU-SC棒的达匹维林通量与加载的关系。注意到释放速度与达匹维林加载成正比(η=3，平均值士标准误差)。图6显示37°C下使用2575的i_prOH水作为漏槽条件，来自装配4.4士0.Imm的横截面直径和54mm的ID的环(SC)原型的与时间成线性关系的达匹维林的累积释放(η=3，平均值士标准误差)。图7显示37°C下使用2575的i-prOH水作为漏槽条件，来自制备为4.4士0.Imm的横截面直径和54mm的ID的环(MM)原型的与时间成线性关系的达匹维林的累积释放(η=3，平均值士标准误差)。图8表明37°C下使用2575的i-prOH水作为漏槽条件，与从棒(SC)获得的相比，以20mg/g和2.5mg/g的达匹维林加载持续一个月从环(SC)原型获得的平均达匹维林通量分别高12%和18%(η=3，平均值士标准误差)。图9显示与2575的i_prOH水相比，从挤压的PU棒(PU中的达匹维林加载=5mg/g)到脂质体分散物([脂质体]=10mg/mL，用NaCl将渗透浓度调节至310m0sm/kg)的达匹维林的累积通量(η=3，平均值士标准误差)。5图10显示来自混入PEG的PU(PEG/PU=5%w/w)的替诺福韦(50mg/g)模式化合物的累积通量。图11说明用于如本文所公开的IVR的设计。图12说明用于如本文所公开的IVR的另一个设计。图13说明加载于被挤压成实心横截面的棒的Tecophilic基质的替诺福韦([替诺福韦]=50mg/g)的累积通量。图14表明来自含有和不含有PEG混入([PEG]=5%w/w)的TecoflexEG_80A和EG-85A基质的替诺福韦([替诺福韦]=50mg/g)的累积通量。图15表明来自含有和不含有盐例如NaCl([NaCl]=2.5%w/w)和CaCl2([CaCl2]=2.5%w/w)存在的混入PEG([PEG]=5%w/w)的TecoflexEG-93A基质的替诺福韦([替诺福韦]=50mg/g)的累积通量。图16显示来自TecoflexEG-80A,TecoflexEG-93A和TecophilicHP-60D-20基质的抗病毒药物SJ-3991(1-(环丙基甲基)-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶_2，4(1H，3H)_二酮)的累积释放。发明详述本文提供了阴道内药物递送装置，包括阴道环。还提供了制造该装置的方法和使用该装置以预防或治疗生物病况的方法。该装置包括聚醚聚氨酯组合物和同质分散于整个组合物的药学上有效的量的至少一种可阴道施用的药物。本发明人获得了令人惊讶的和意料之外的发现，本发明的整体系统能够在延长的时间段内以零级概况释放药物。因此，装置不需要药物贮器并且提供了提供各种药物包括预防HIV传播的药物的持续递送的物有所值、患者适应的方法。本发明的阴道内的装置包括聚醚聚氨酯组合物并且可以是整体的。本发明的装置中使用的聚氨酯通过调节它们的成分和比例提供了对加工温度、机械性能和药物释放的控制。导致软区域和硬区域的微相分离的存在赋予聚合物柔软性和强度。此外，包括通过经由二异氰酸酯的氨酯键(urethanelinkage)连接的聚合的二醇和短链二醇的聚醚聚氨酯实际上直到三年也是非降解的。可使用多种医学级聚醚聚氨酯。例如，在一些实施方案中，聚醚聚氨酯是聚合的二醇、短链二醇和二异氰酸酯的反应产物。二异氰酸酯包括但不限于对称分子，像亚甲基-二_环己基二异氰酸酯、1，4环己基二异氰酸酯和二环己基甲烷二异氰酸酯(HMDI)。短链二醇包括但不限于1，4丁二醇或类似的对称的二醇，或不对称的二醇像1，2丙二醇)。聚合的二醇包括但不限于选自500至10，000分子量的聚四亚甲基醚乙二醇(PTMEG)。在一些实施方案中，聚醚聚氨酯包括二环己基甲烷二异氰酸酯、具有约500和约10，000之间的分子量的PTMEG和1，4丁二醇的反应产物。在其他的实施方案中，PTMEG具有约1，000至约2，000的分子量。在一些实施方案中，二环己基甲烷二异氰酸酯的摩尔数与PTMEG的摩尔数和1，4丁二醇的摩尔数的总和相等，并且1，4丁二醇与PTMEG的摩尔比在约1比1和约1.5比0.5之间。在一些实施方案中，聚氨酯具有约120，000至约180，000的平均分子量和约285，000至约335，000的重量平均分子量。这些聚氨酯和它们的合成具体描述于美国专利第4，523，005号，其通过引用全文并入本文。这些聚氨酯还可作为由Lubrizol生产的Tecoflex系列的聚氨酯从商业上获得。Teeoflex是以几种级别生产的一系列以脂肪族聚醚为基础的聚氨酯，包括EG-80A、EG-85A、EG-93A、EG-100A、EG-60D、EG-6OT、EG-68D和EG-72D。EG-80A和EG-85A聚氨酯使用PTMEG-2000分子量聚醇成分而EG-93A、EG-100A,EG-60D、EG-65D、EG-68D和EG-72D聚氨酯使用PTMEG-1000分子量聚醇成分。此外，短链二醇与聚合的二醇的比不同以便改变每个等级的聚氨酯的硬度。其他的聚醚聚氨酯包括但不限于由Lubrizol生产的Tecophilic和TeeQthane系列的聚氨酯。Tecophilic是以几个等级生产的包括亲水性聚醚聚氨酯的一系列以脂肪族聚醚为基础的聚氨酯，包括HP-60D-60、HP-60D-35、HP-60D-20和HP-03A-100。Tecothane是以几个等级生产的一系列以芳族聚醚为基础的聚氨酯，包括TT-1074A、TT-1085A、TT-1095A、TT-1055D、TT-106OT和TT-107OT-M。上文描述的聚醚聚氨酯中的任一个可单独或组合使用以形成本文所公开的阴道内装置。本发明的阴道内装置还包括同质分散于整个聚醚聚氨酯组合物的药学上有效的量的至少一种可阴道施用的药物。在一些实施方案中，两种药物被同质分散于整个聚醚聚氨酯组合物。可单独或组合使用多种药物，包括但不限于杀微生物剂、避孕药、激素、雌激素受体调节剂、绝经后的激素、抗病毒剂和抗癌剂以及治疗性肽和蛋白。代表性的杀微生物剂、避孕药和绝经后的激素包括但不限于美国专利第4，292,965,6,126，958、6，476，079、和6，951，654号中所公开的那些。代表性的激素包括但不限于促性腺激素(gonadatropin)释放激素激动剂和醋酸亮丙立得。避孕药包括但不限于17a_乙炔基_左旋诺孕酮(leVongestrel)-17b-羟基-雌甾-4，9，11-三烯-3-酮、雌二醇、依托黄体酮(etono-progestin)、alonegestrel、左旋诺孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸烯诺孕酮(nestorone)、炔诺酮、诺孕烯酮、孕酮、RU-486、依托孕烯(etonogestril)(3-酮-去氧孕烯)、黄体酮、甲地孕酮、17-乙酰氧-16-亚甲基-19-去甲基黄体酮和醋酸烯诺孕酮。抗病毒剂的非限制性实例在实施例10中提供。代表性的雌激素受体调节剂包括但不限于阿非昔芬(afimoxifene)(4_羟基他莫昔芬)、阿佐昔芬、巴多昔芬、氯米芬、femarelle(DT56a)、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、米非司酮(RU486)、VA2914、ulipristal、Proellex、Asoprisnil禾口CDB—4124。在一些实施方案中，杀微生物剂是抗HIV剂或抗HPV剂。抗HIV剂包括但不限于AMD-3100、BMS-806、BMS-793、C31G、角叉菜胶、CD4_IgG2、醋酞纤维素、硫酸纤维素、环糊精、糊精-2-硫酸盐、依法韦仑、依曲韦林(Etravirine)(TMC-125)、mAb2G12、mAbbl2、Merck167、壬苯醇醚-9、植物凝集素、聚萘硫酸盐、聚硫代苯乙烯(polysulpho-styrene),PR02000、PSC-Rantes、利匹韦林(Rilpivirine)(TMC-278)、SCH-C,SCH-D,Τ-20、TMC-125、UC-781、UK-427、UK-857和维乐命。抗HPV剂包括但不限于吡咯聚酰胺和洛匹那韦。杀微生物剂还可以是抗HSV剂，包括但不限于阿昔洛维、更昔洛韦(gangcyclovir)、伐昔洛韦和泛昔洛韦。可以使用其他的抗HIV剂。仅通过实例的方式，抑制HIV-I逆转录酶(RT)(易感宿主细胞中病毒复制和感染的建立中的关键参与物质)的剂可用于减少HIV-I传播14。具有低系统生物利用率并因此在阴道组织中具有较长保留的小分子量疏水性非核苷RT抑制剂(NNRTI)是用于通过所公开的装置递送的理想的候选者6’1(Μ1’18’19。达匹维林(从前称为丁1020，也叫做4-[[4-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]嘧啶_2_基]氨基]苯基氰)是HIV-17的特异的和强效的抑制剂6’"’18。达匹维林是能够适应HIV-I逆转录酶中的NNRTI结合袋中的结构变化并因此提供于纳摩尔浓度抗多种野生和抗性病毒的效力的二芳基嘧啶(DAPY)类似物中的一个2°。亲脂性NNRTI被认为分配到细胞的脂双层中，其中它们被保留在那并且在病毒_细胞膜融合的过程中侵入病毒的疏水性核21。核苷逆转录酶抑制剂是可用的抗HIV剂的另一个实例。替诺福韦(({[(2R)-l-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙_2_基]氧}甲基)膦酸)是核苷逆转录酶抑制剂的一个非限制性实例。作为另一个非限制实例，HIV侵入抑制剂可被用作抗HIV剂。其他的可阴道施用的药物包括利多卡因，一种子宫颈麻醉剂；特布他林，用于痛经和子宫内膜异位症；昔多芬(Sildenafil)，用于在胚胎植入的准备中对子宫增加的血流量；米索前列醇，用于引产、子宫颈成熟和妊娠终止；奥昔布宁，用于膀胱过动症(overactivebladder)；吲哚美辛，用于未足月产的治疗；溴隐亭，用于不耐受恶心/呕吐副作用的患者的催乳素瘤的治疗。还有其他的可阴道施用的药物包括治疗细菌性阴道病的剂、抗菌剂和克林霉素。本发明的装置包括药学上有效的量的一种或多种可阴道施用的药物。通过“药学上有效的”来意指足以引起受治疗者中所期望的生理或药理变化的量。这一量将取决于例如特定的药物的效力、所期望的生理或药理影响和计划的治疗的时间跨度的因素而变化。药理学领域的技术人员将能够根据标准程序为任何给定的药物确定药学上有效的量。在一些实施方案中，药物以每克聚醚聚氨酯约2mg至约60mg的药物的量存在。这包括其中量为从每克聚醚聚氨酯约5mg至约50mg、约IOmg至约40mg和约20mg至约30mg的药物的实施方案。在一些实施方案中，药物是替诺福韦并以每克聚醚聚氨酯约50mg的量存在。在其他实施方案中，药物是达匹维林并以每克TecoflexEG-80A约2.5mg至约25mg的量存在。这包括其中量为从每克TecoflexEG-80A约3mg至约20mg、约5mg至约18mg和约IOmg至约15mg的实施方案。在其他的实施方案中，药物以约0.w/w至约的量存在，其中w/w是指药物与聚醚聚氨酯的重量比。这包括其中量为从约0.2%w/w至约8%w/w、约0.5%w/w至约6%w/w、约w/w至约5%w/w和约2%w/w至约4%w/w的实施方案。本发明的阴道内装置还可包括另外的成分，包括但不限于其他的聚合物或药学上相容的剂。在一些实施方案中，装置还包括聚乙二醇(PEG)。在这样的实施方案中，PEG可以变化的量存在，包括但不限于约5%w/w至约15%w/w的量，其中w/w是指PEG与聚醚聚氨酯的重量比。这包括其中量为从w/w至约13%w/w和约9%w/w至约11%w/w的实施方案。在一些实施方案中，聚醚聚氨酯是TecoflexEG-80A。可使用多种药学上相容的剂，包括但不限于美国专利第6，951，654号中所公开的那些。本发明的阴道内装置能够以大体上零级的释放概况提供一种或多种可阴道施用的药物的持续递送。通过大体上零级的意指在给定的时间段内大体上恒定的量的药物被释放。因为整体系统(即其中药物均勻并同质地存在于整个装置的装置)预期显示出扩散控制的时间的平方根的释放概况1(1’24，由本发明的装置表现出的零级释放概况是令人惊奇并且出人意料的。在一些实施方案中，装置表现出药物在至少一天内的大体上零级的释放概况。在其他的实施方案中，装置表现出在几天内、一个月内或不止一个月内的大体上零级的释放概况。来自本发明的装置的药物的释放速度可通过改变使用药物的聚醚聚氨酯基质的初始加载或通过修改聚醚聚氨酯的成分或组成来改变以使得聚合物更疏水或更不疏水。在8一些实施方案中，装置表现出从每天约55μg的药物至每天约550μg的药物的释放速度。这一释放速度预期足以在阴道内获得期望的治疗浓度的抗HIV剂，包括达匹维林，以预防HIV的性传播"’18。例如，当在临床试验中测试时，表现出在5050v/vi-prOH水中每天50μg达匹维林的释放速度的硅酮阴道环在阴道组织内维持比所需要的抑制浓度高4-6个量级的浓度22’23。在其他的实施方案中，装置表现出每天60μg药物至每天500μg药物、每天70μg药物至每天400μg药物、每天80μg药物至每天200μg药物和每天90μg药物至每天150μg药物的释放速度。如果本发明的阴道内装置与对受治疗者的阴道施用和由药物递送动力学所强加的需求相容，那么装置可包括不同的形状和尺寸。在一些实施方案中，装置是阴道环(IVR)的形式。IVR的尺寸可取决于受治疗者的解剖学(anatomy)、有待被递送至患者的药物的量、药物有待被递送的时间、药物的扩散特性和其他的制造考虑而变化。IVR应该是足够柔软以能够弯曲并插入阴道腔的内部并且足够刚硬以承受阴道组织肌肉的排出力26’27而不导致阴道上皮细胞的擦伤28’29。在一些实施方案中，IVR的内径可从例如约45mm至约65mm变化。IVR的横截面直径可从例如约4mm至约10mm。其他的IVR设计描述于实施例6中。如美国专利第6，951，654号中所公开的，其他的阴道内装置包括片(tablet)、子宫托、棒和薄膜以便粘附于粘膜上皮细胞。本发明还提供了制造本文所公开的阴道内装置的方法。方法包括将加载药物的聚醚聚氨酯组合物成型为适于在阴道内药物递送中使用的形状，其中药学上有效的量的至少一种可阴道施用的药物被同质地分散于整个组合物。不需要并且通常从本发明的装置中排除药物贮器。在一些实施方案中，所述方法还包括通过将至少一种聚醚聚氨酯和至少一种可阴道施用的药物溶解于一种或多种溶剂并且除去溶剂来制备加载药物的聚醚聚氨酯组合物。可使用不同的溶剂或溶剂的组合，包括但不限于二氯甲烷(dichloromethane)、四氢呋喃、二甲乙酰胺和二氯甲烷(methylenechloride)0溶剂可以通过蒸发来去除。在其他的实施方案中，所述方法还包括通过熔化至少一种聚醚聚氨酯以形成聚醚聚氨酯熔化物并且将至少一种可阴道施用的药物混合于聚醚聚氨酯熔化物中来制备加载药物的聚醚聚氨酯组合物。这些步骤中的每一步可在不同的条件下进行，包括但不限于实施例1中所描述的那些。在其中装置是阴道环的一些实施方案中，将加载药物的聚醚聚氨酯组合物成型为装置的形状的步骤包括将加载药物的聚醚聚氨酯组合物挤压为棒并且连接所挤压的棒的末端以形成环。环的末端可通过多种生物相容的粘合剂连接在一起，所述粘合剂包括但不限于熔化的无药物的或加载药物的聚醚聚氨酯。这些步骤中的每一步可在不同的条件下进行，包括但不限于实施例1中所描述的那些。本发明公开的方法可按照需要调整以形成图11和12中所示的IVR。例如，如图11中所示，可将两种或更多种加载药物的聚醚聚氨酯组合物挤压为两个或更多个棒。一个棒的药物和聚醚聚氨酯可以与另一个棒的药物和聚醚聚氨酯相同或者不同。棒的末端可被连接在一起形成单一的环。可选择地，棒可被分为节，节的末端可被连接在一起形成单一的环。大体上无药物的棒或棒节也可包括在环中。在图12所示的另一个实例中，大体上无药物的聚醚聚氨酯组合物形成内环。一种或多种加载药物的聚醚聚氨酯组合物可被制备并用于形成环绕内环设置的层。内环的聚醚聚氨酯可与用来形成外层的聚醚聚氨酯相同或不同。然而，对本领域技术人员来说清楚的是本文公开的阴道内装置，例如所公开的IVR，不需要第二层的聚合物提供来自第一层的药物的零级释放。本发明还提供了使用本文所公开的阴道内装置的方法。所述方法包括从本文所公开的阴道内装置中的任一个释放药物而装置保留在受治疗者的阴道中。装置可被用于治疗或预防多种生物病况，包括但不限于性传播的疾病、妊娠和绝经后的病况。装置可被用于预防或治疗其他的生物病况例如美国专利第6，591，654号所公开的细菌的、真菌的、病毒的和/或原生动物的感染。在一些实施方案中，生物病况是性传播的疾病，包括但不限于HIV。在一些实施方案中，所述方法还包括可保留地将阴道内装置放置在受治疗者的阴道中。在另外的实施方案中，所述方法包括将阴道内装置在适当的位置保留一段时间，包括但不限于约一天、约几天、约一个月或不止一个月。实施例本发明进一步通过下列实施例来说明，其不应当被认为是以任何方式限制的。材料和方法医学级聚醚聚氨酯，TecoflexEG-80A，由NoveonInc.,ThermedicsPolymer(K)Products(Wilmington，ΜΑ)提供。TecoflexEG-80在下文被称为PU。达匹维林由杀微生物剂国际合作组织(theInternationalPartnershipforMicrobicides)提供。卵磷脂酰胆碱(卵PC)从Acros(MorrisPlains,NJ)购买。环氧树脂石蜡膜可涂模具释放剂(Epoxyparafilmpaintablemoldreleasingagent)^Price-DriscollCorporate(ffaterford,CT)购买。所有其他的化学品是分析级或HPLC级的，从Acros(MorrisPlains,NJ或Aldrich(Milwaukee,WI)购买。达匹维林的HPLC定量如下进行。HPLC系统(Agilent1050)由溶剂单元、四元泵单元和可变波长的UV检测器组成。对于释放和溶解度分析研究样品，以lmL/min流速4分钟内5050的乙腈和水至100%的乙腈(都含有0.1%ν/ν的三氟乙酸，TFA)的梯度使用烧基酰胺柱(SupelcosilABZ士Plus3μm,3.3cmχ4.6mmID,Supelco,Bellefonte,PA)。达匹维林的停留时间是1.1分钟。于286nm的检测波长在I-IOOng/注射(r2>0.99)的范围内获得达匹维林的线性校准曲线。HPLC对达匹维林的定量限量是0.65ng/注射(相应于2μ1的1μM溶液)，具有大于10的信噪比。为稳定性研究开发了较长的方法；以ImL/min流速以都含有0.1%v/vTFA的乙腈㈧和水⑶作为洗脱液使用C-18柱(HypersilBDS-C18,IOcmχ4.OmmID,3μΜ,ThermoElectronCorporation，Waltham，ΜΑ)。在7分钟内应用3070AB至7030AB的梯度，达匹维林的停留时间是5.7分钟。调整HPLC方法用于LC/MS分析流速被减少至0.5mL/min;14分钟内的3070AB至7030AB的梯度；洗脱液中的TFA浓度是0.05%ν/ν并且达匹维林的停留时间是10.5分钟。实施例1混入药物的PU棒和环的成型。PU基质中达匹维林的混入通过两种不同的方法获得达匹维林在PU基质中的同质分布。在第一种方法中，PU和达匹维林(达匹维林/PU=20mg/g、10mg/g、5mg/g、2.5mg/g)被溶于二氯甲烷和四氢呋喃的7525的混合物中。约75%的溶剂在减压下被除去并且PU和达匹维林的黏性溶液被倒入硅烷化的结晶瓶中，其在流速为4L/分的空气中被进一10步干燥2-3天。将由此获得的混入达匹维林的PU薄膜切成小片并且在高真空下进一步干燥直到获得恒定的重量。为了使药物混入工艺对于大规模生产来说简单并且经济上可行，第二种方法是用将达匹维林晶体混合至熔化的PU中。这一方法主要涉及可能被用于由PU热塑料的制造的环的大规模生产的在线螺杆配混(in-linescrewcompounding)的物理过程。在加热至150°C的容器内将PU球熔化，加入达匹维林晶体(达匹维林/PU=20mg/g和2.5mg/g)并使用架空的搅拌器以20-30rpm的速度混合10分钟，之后冷却至室温并且通过手工切成小片来加工成球。通过溶液浇铸和熔化混合获得的掺入药物的PU在下文分别称为SC和MM。掺入达匹维林的聚合物球(SC和MM两种)光学上是透明的，表明达匹维林溶解在聚合物基质中。加载汰M维林的实心横截面的PU棒的挤压和PU环的成型使用实验室规模的挤压器(CSIMax混合挤压器CS-194A，CustomScientificInstrumentInc.，Easton，PA)在165-175°C进行SC和MMPU的挤压，成为实心横截面的管。从挤压器输出的挤压并且熔化的聚合物被立即填料至维持在120°C的铝制模具(4.3mm直径，25cm长，事先用模具释放剂喷雾涂层)。将模具冷却至低于80°C并且小心地打开模具而不拉伸PU棒。将挤压成的PU棒进一步冷却并用DI水清洗。SC和MM球的挤压产生带有随达匹维林浓度而增加的微黄色颜色的光学上透明的棒，而来自不含有达匹维林的PU的挤压的棒是透明并且无色的。整个挤压的棒具有4.4士0.2mm(η=12)的一致的直径并且重162士5mg/cm(n=24)。通过使用熔化的PU将17cm长的挤压的棒的末端连接来制作环，由此提供ID54mm并且重2.8士0.Ig(η=12)的环。实施例2挤压条件下达匹维林的稳定性。进行了一系列的实验来证实在挤压工艺中达匹维林在PU基质中是稳定的。首先为达匹维林的非降解性如下检验并分析了挤压温度下达匹维林的热稳定性将达匹维林在空气气氛下等温地加热至185°C并且记录加热的和未加热的达匹维林的1H和13CNMR谱(Mercury400MHzspectrometer,Varian)此外，在加热的样品上进行LC/MS分析并与未加热的对照比较。MS仪器由MicromassQuattroII三重四级质谱仪，Waters，Milford，MA组成。当与未加热的样品比较时，在加热的样品的LC/MS和NMR谱中没有观察到变化，表明没有可检测的达匹维林的降解。其次，在具有40mL/min流速的空气气氛下以10°C/min的加热速度获得对达匹维林的从25°C至230°C的差示扫描量热(DSC)扫描(ModelDSC821e，MettlerToledo,Columbus,OH)。为了进一步证实在挤压条件下PU存在时达匹维林的稳定性，对PU、达匹维林和用达匹维林以200mg/g的浓度加载的PU薄膜进行DSC分析。选择高浓度的达匹维林以使可能的放热降解的峰能够被检测。以10°C/min的加热速度的从25°C至230°C以及在等温条件(175°C10分钟)收集DSC谱。DSC实验的结果显示于图1中。25°C至230°C的达匹维林的DSC温谱图显示没有可检测的降解。通过220°C的吸热观察达匹维林的熔化温度(100°C的吸热峰相应于湿度减少)。相似地，PU和加载达匹维林的PU薄膜的DSC温谱图显示没有可检测的降解。特别地，在25°C至230°C的温度攀升(ramp)和175°C的等温步骤中没有观察到放热峰(数据未显示)，表明在挤压条件(165°C至175°C)下没有达匹维林的可检测的降解。而且，加载达匹维林的PU样品的DSC谱中缺少相应于达匹维林的熔点的220°C下的放热峰表明了达匹维11林在PU基质中的高溶解度(>200mg/g)。最后，从挤压的棒和挤压前的PU球(SC和匪两者)中提取并定量达匹维林。一式三份在50mL离心管中将测试样品(IOOmg的环的节或球)溶解在2mL的氯仿中，之后通过使用容量瓶加入25mL的甲醇沉淀PU。通过离心(1600RCF，5min)分离聚合物并且通过HPLC定量上清液的达匹维林含量。在过程中将离心管的帽紧密闭合并且用Teflon带包裹以将蒸发最小化。通过定量从已知所加入的达匹维林的量的空白PU球(IOOmg)的对照提取的达匹维林来确定使用这一方法从PU基质提取达匹维林的效率。一式三份使用的三个对照是1)含有2mg达匹维林的IOOmg的PU球2)含有Img达匹维林的IOOmg的PU球3)含有0.25mg达匹维林的IOOmg的PU球。之后将PU球和达匹维林的混合物经历如上文的相同的沉淀过程和达匹维林定量。从溶于异丙醇(i-prOH)的达匹维林标准物获得的线性校准曲线被用于来自所提取的样品的达匹维林含量的定量。提取的结果显示于图2。如通过加入已知量的达匹维林的空白PU球的对照测定的，提取方法的效力是100.1士4.6%(3个单独的实验，每个如方法章节中规定的η=3)。从挤压的棒回收的达匹维林含量与从挤压前的SC或MM球提取的那些没有显著差异(使用非成对的学生t检验ρ值>0.05)。实施例3达匹维林的溶解度研究。进行达匹维林的溶解度研究以确定用于体外释放研究的适合的漏槽条件。达匹维林是疏水性分子，因此需要可在达匹维林释放研究中提供漏槽条件的共溶剂系统(溶解度大于在释放介质中获得的最大浓度的3倍)。由于由5050v/v的i-prOH水组成的共溶剂系统之前已经被用于来自硅酮环的达匹维林的长期释放研究"’18，在5050和2575v/v的i-prOH水的溶液中测定达匹维林的溶解度。此外，评估在脂质体分散物中的达匹维林的溶解度以图利用它们作为生物相关的漏槽条件14’21。使用溶于25mMpH4.2的醋酸盐缓冲液(用NaCl将渗透浓度调节至310m0sm/kg)和25mMpH7.6的磷酸盐缓冲液(用NaCl将渗透浓度调节至310m0sm/kg)的10mg/mL的脂质体分散物(参见实施例4中体外释放研究的脂质体分散物的制备)。将达匹维林(IOmg)分散在测试溶液(2mL)中并且在37°C于200rpm振荡。在24h、48h和72h取出200μL的等份。在每个时间点，立即于16000g离心等份2分钟，将100μL的上清液用100%的异丙醇110稀释并通过HPLC定量。通过由溶于i-pr0H的已知浓度的达匹维林获得的标准曲线确定溶解度。溶解度数据显示于表1中。根据溶解度数据，具有93μM/L的达匹维林溶解度的2575ν/ν的i-prOH水的溶液被用作药物释放研究中的漏槽条件。尽管由5050v/v的i-prOH水的溶液构成的共溶剂系统之前已经被用于来自硅酮环的达匹维林的长期释放研究"’18，但此系统展现一周内PU基质高达60%的膨胀。这种膨胀将大大影响达匹维林从PU基质的释放动力学。因此，共溶剂系统中的i-prOH比例被降至25%ν/ν。在37°C于2575v/v的i-prOH水共溶剂系统中测量的达匹维林溶解度高于在最大加载(20mg/g)时观察到的最大达匹维林浓度3倍，由此满足释放研究中的漏槽条件。表1达匹维林的溶解度1权利要求一种阴道内装置，其包括聚醚聚氨酯组合物和同质分散于整个所述聚醚聚氨酯组合物的药学上有效的量的至少一种可阴道施用的药物。2.如权利要求1所述的装置，其中所述聚醚聚氨酯组合物包含Tecoflex聚氨酯。3.如权利要求2所述的装置，其中所述Tecoflex聚氨酯选自TecoflexEG-80A、TecoflexEG-85A或TecoflexEG-93A聚氨酯。4.如权利要求1所述的装置，其中所述聚醚聚氨酯组合物包含Tecophilic聚氨酯。5.如权利要求4所述的装置，其中所述Tecophilic聚氨酯是TecophilicHP-60D-20聚氨酯。6.如权利要求1所述的装置，其中所述聚醚聚氨酯组合物包含由二异氰酸酯、聚合的二醇和短链二醇的反应所形成的聚氨酯。7.如权利要求1所述的装置，其中所述聚醚聚氨酯组合物包含由二环己基甲烷二异氰酸酯、具有约500和约10，000之间的分子量的聚四亚甲基醚聚醇和1，4丁二醇的反应形成的聚氨酯。8.如权利要求1所述的装置，其中所述药物选自由杀微生物剂、避孕药、激素、雌激素受体调节剂、绝经后的激素、抗病毒剂、抗癌剂以及治疗性肽所组成的组。9.如权利要求8所述的装置，其中所述药物是杀微生物剂并且所述杀微生物剂是抗HIV或抗HPV剂。10.如权利要求8所述的装置，其中所述药物是选自由非核苷逆转录酶抑制剂、核苷逆转录酶抑制剂和HIV侵入抑制剂所组成的组的抗HIV剂。11.如权利要求10所述的装置，其中所述非核苷逆转录酶抑制剂是达匹维林并且所述核苷逆转录酶抑制剂是替诺福韦。12.如权利要求8所述的装置，其中所述药物选自1_(环戊-3-烯基甲基)-6-(3，5_二甲基苯甲酰基)-5-乙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、1-(环戊烯基甲基)_6_(3，5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮、1-(环戊-3-烯基甲基)_6_(3，5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶_2，4(1H，3H)-二酮、1-(环丙基甲基)-6-(3，5-二甲基苯甲酰基)-5-异丙基嘧啶_2，4(1H，3H)-二酮、1-(4-苯甲酰基_2，2-二甲基哌嗪-1-基)_2_(3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二酮或19-炔诺酮。13.如权利要求1所述的装置，其中所述药物以每克聚醚聚氨酯约2mg至约60mg药物的量存在。14.如权利要求1所述的装置，其中所述药物以约0.1%w/w至约10%w/w的量存在。15.如权利要求1所述的装置，其还包括混入所述聚醚聚氨酯基质中的聚乙二醇。16.如权利要求15所述的装置，其中所述聚乙二醇以约5%w/w至约15%w/w的量存在。17.如权利要求1所述的装置，其中所述装置在至少一天的时间段内表现出所述药物的大体上零级的释放概况。18.如权利要求1所述的装置，其中所述装置表现出每天约55yg药物至每天约550μg药物的药物释放速度。19.如权利要求1所述的装置，其中所述阴道内装置是阴道环。20.一种制造阴道内装置的方法，其包括将加载药物的聚醚聚氨酯组合物成型为适合在阴道内药物递送中使用的形状，其中药学上有效的量的至少一种可阴道施用的药物被同质分散于整个所述组合物。21.如权利要求20所述的方法，其还包括通过将至少一种聚醚聚氨酯和药学上有效的量的至少一种可阴道施用的药物溶解于溶剂并且除去所述溶剂来制备所述加载药物的聚醚聚氨酯组合物。22.如权利要求20所述的方法，其还包括通过熔化至少一种聚醚聚氨酯以形成聚醚聚氨酯熔化物并且将药学上有效的量的至少一种可阴道施用的药物混合于所述聚醚聚氨酯熔化物中来制备所述加载药物的聚醚聚氨酯组合物。23.如权利要求20所述的方法，其中所述阴道内装置是阴道环并且将所述组合物成型为所述设备的形状包括将所述加载药物的聚醚聚氨酯组合物挤压成棒并且连接所述棒的末端以形成环。24.一种方法，其包括从如权利要求1所述的阴道内装置释放药物而同时所述装置留在受治疗者的阴道中。25.如权利要求24所述的方法，其中所述药物选自由杀微生物剂、避孕药、激素、雌激素受体调节剂、绝经后的激素、抗病毒剂、抗癌剂以及治疗性肽所组成的组。26.如权利要求25所述的方法，其中所述药物是杀微生物剂并且所述杀微生物剂是抗HIV或抗HPV剂。全文摘要本文提供了阴道内药物递送装置，包括阴道环。所述装置包括聚醚聚氨酯组合物和同质分散于整个聚醚聚氨酯组合物的药学上有效的量的至少一种可阴道施用的药物。装置能够表现出延长的时间段内的药物的大体上零级的释放概况。还公开了制造所述装置的方法和使用所述装置预防或治疗生物病况的方法。文档编号A61M31/00GK101977651SQ200980110024公开日2011年2月16日申请日期2009年1月23日优先权日2008年1月25日发明者卡维塔·古普塔,帕特里克·F·基泽申请人:犹他大学研究基金会