专利名称：用于治疗急性疟疾的二噻唑*盐或者其前体和青蒿素或者其衍生物的组合的制作方法
技术领域：
本发明涉及抗疟疾的活性成分的新的组合，即二噻唑4翁盐或者其前体和青蒿素或 者其衍生物的组合，也涉及包含该组合的药物组合物，用于治疗和/或预防疟疾。
背景技术：
疟疾(malaria)是在世界范围内的原发感染性死因之一且每年影响着超过5亿个 体，其中每年死亡150万至300万个体。这种灾祸主要发生在非洲亚撒哈拉(sub-Saharan Africa)、东南亚和拉丁美洲。通过疟蚊(Anopheles mosquitoes)转运的疟原虫(Plasmodium)属的四种类型的 寄生虫(恶性疟原虫P. falciparum)、三日疟原虫(P. malariae)、间日疟原虫(P. vivax)和 卵形疟原虫(P. ovale))传播疟疾。恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)，其在非洲广泛蔓 延，是最致命的寄生虫且是造成大多数致死形式的疾病的原因。在最近几年内观察的疾病的强烈泛滥归咎于几个因素，其中包括许多恶性疟原 虫株对目前所用的药物的抵抗，所述的药物诸如氯喹、甲氟喹、阿莫地喹或者抗叶酸药 (antifolics)和抗叶酸剂(antifolinics)，诸如乙胺嘧啶和磺胺多辛。许多患有疟疾的个体表现为急性感染，除轻微贫血和脾容积增大(脾大)外几 乎没有显现的体征。症状取决于疟疾的种类。然而，一般的临床特征具体为感觉不舒服 (feeling unwell)、体温过高(发热)、头痛、消化问题诸如恶心、呕吐和/或腹痛、腹泻、虚 弱、肌肉痛、关节痛(arthralgia)(关节痛(jointpain))和黄疸。治疗通常通过给予氯喹(或者在如果对氯喹发生抵抗时给予碱式盐酸奎宁)来进 行直到得到改善且血液中寄生虫消失(通常在3和5天之间)。然后患者通常接受由1. 5g 磺胺多辛和75mg乙胺嘧啶构成的单一剂量的药物。也使用其它基于抗叶酸药和抗叶酸剂的治疗或者可替换地基于malarone的治疗。经恶性疟原虫引起的严重疟疾为脑型疟(cerebral malaria)，其伴有实质性体温 升高(40°C)和昏迷(coma)，这种昏迷即使治疗也具有预后不良，且其死亡率有时在成年人 中升至20%且在儿童中升至15%。严重疟疾的表现为逐步的或者突发的。其在一种或多 种肌肉的瞬时和短暂的抽搐后发生，接着发生去收缩(decontractions)。它们位于或者遍 布于全身。这类疟疾伴有眼球震颤(眼睛从一侧到另一侧不停地跳动)，有时伴有颈强直和 反射紊乱。严重疟疾也可伴有视网膜出血、低血糖、肺水肿、肾牵连(kidney involvement), 贫血和/或呕血(始于受损器官的血液逆流，血液被吞咽然后以伴有出血的呕吐物形式重 现)。在恶性疟原虫引起的复杂的疟疾或者脑型疟和其它严重的表现中，当的红血 球(血红细胞)或者更多寄生在还未对此疾病产生免疫的个体中时，其为医疗急症。如果发生严重疟疾，优先的治疗为大量且迅速地(在治疗开始后24至48小时之
4内)减少寄生虫血症(parasitemia)以排除致命的预后。一旦寄生虫血症得到控制且证实 了极端重要的预后，可施用例如更常规的抗疟疾治疗，诸如氯喹或者碱式盐酸奎宁。严重疟疾的治疗难于口服或者直肠给药，这是因为患者经常遭受伴有大量腹泻的 呕吐。青蒿素，其在1972年从植物青蒿素(Artemisia annua (qinghaosu))中分离，且已 在中国使用了几个世纪，其具有有力的抗疟疾活性。具有改善的药理性质的衍生物诸如青 蒿素甲醚(artemether)、蒿乙醚(arteether)和青蒿酯(artesunate)也可商购使用。青蒿素及其衍生物，尤其是青蒿酯，在当今是最有效的抗恶性疟原虫的活性成分 的一部分。然而，这些化合物难以使病情完全恢复，且注意到病情的泛滥。因此，在单一疗 法中的青蒿素或者其衍生物的使用可以是选择抗寄生株的因果因素。科学性组织目前推荐使用活性成分的组合，且尤其是青蒿素或者其衍生物与其它 抗疟疾活性成分的组合。这些名为ACT (基于青蒿素的组合疗法)的多药疗法，从2002年 起已被世界卫生组织(WHO)认可。它们提供多重优势对于耐药株的改善的治疗效果、两种 活性成分对耐药性表现的相互保护、疾病传播的降低以及耐药性传播的降低。已知有几种这种类型的组合。例如已经提出以Coartem 的名称销售的青蒿素甲醚和本芴醇(lumefantrine) 之间的组合，就如同青蒿酯和阿莫地喹(Arsucam )的组合那样。二茂铁喹(Ferroquine)与青蒿素衍生物的组合在文件WO 2006/111647中有述。然而，ACT多药疗法的有益效果既不是明显的也不是可预知的。例如，C. Snyder等 人的出版物 Experimental Parasitology, 115 (2007)，296-300 披露了哌喹与化合物 0Z277 的组合显示相比于哌喹与青蒿素衍生物诸如青蒿素甲醚的组合更有前景。类似地，氯喹和青蒿酯的组合不能实现满意的效能水平(Am. J. Trop. Med. Hyg.， 2003,69 (1),19-25 禾口 Transactions of the Royal Society of TropicalMedicine and Hygiene, 2003，97，429-433)且可导致对耐药株的选择，尤其是抵抗氯喹的株。因此，即使ACT策略被WHO认可，对于抗疟疾活性成分的新的组合的探索依然不易 且应该继续。
发明内容
本发明涉及二噻唑I翁盐(bisthiazolium salt)和青蒿素或者其衍生物的组合，所 述的二噻唑4翁盐为如下定义的式(Vi)的化合物或者其前体。在本发明中使用的青蒿素衍 生物中，可提及例如青蒿酯、青蒿素甲醚、蒿乙醚、氢化青蒿素(hydroartemisinin)或者二
氢青蒿素。该组合显示了优势和意料不到的协同作用，因此用于在预防和/或治疗疟疾尤其 是严重疟疾中使用。用于本发明目的的式(VI)的化合物以及其前体，在公开的编号为EP 1196371的 专利中有述。用于本发明目的的式(VI)的二噻唑盐的前体对应于EP 1196371的式(I)、 (II)、(III)、(IV)和(V)。实际上本专利描述了具有抗疟疾作用的药物前体，其特征在于它 们是能够产生二季胺盐的产物且它们对应于通式(I)
权利要求
用于治疗和/或预防严重疟疾的组合，其包含作为活性成分的二噻唑盐，以及青蒿素或者其衍生物，所述的二噻唑盐为游离碱、盐、水合物或者溶剂化物形式的式(VI)的化合物或者其前体，所述的式(VI)的化合物如下所示其中·Rb表示 基团R1，其自身表示氢原子、任选取代有芳基(特别是苯基)的C1至C5烷基、羟基、烷基中含有1至5个碳原子的烷氧基，或者芳基氧基(特别是苯氧基)， 或者基团T，T表示下式的基团其中 R2表示氢原子、C1至C5烷基或者 CH2 COO (C1至C5)烷基； R3表示氢原子、适当时取代有 OH的C1至C5烷基或者C1至C5烯基、磷酸酯基团、烷基为C1至C3烷基的烷氧基，或者芳基氧基；或者烷基羰基氧基或者芳基羰基氧基；或者R2和R3一起形成含有5或者6个碳原子的环；R2和R3可连接以形成含有5至7个原子的环或者含有5至7个原子的杂环，所述杂环任选包含一个或者多个杂原子O和/或S； Z表示C6至C21，特别的是C12至C21或者C13至C21烷基，Z适当时插入有一个或者多个重键，和/或一个或者多个杂原子O和/或S，和/或一个或者多个芳环，以及这些化合物的药用盐，条件是当Rc、Rd、R2和R3表示甲基时，或者一方面当Rc和Rd一起形成含有6个碳原子的芳环以及另一方面当R2和R3一起形成含有6个碳原子的芳环时，Z不表示C6至C8烷基；·Rd表示P或者如上所定义的R2，P表示下式的基团·Rc表示U或者如上所定义的R3，U表示下式的基团可理解的是如果Rc＝R3且Rd＝R2，则Rb＝T；如果Rc＝R3且Rb＝R1，则Rd＝P；以及如果Rb＝R1且Rd＝R2，则Rc＝U。FPA00001231478500011.tif,FPA00001231478500012.tif,FPA00001231478500013.tif,FPA00001231478500014.tif,FPA00001231478500021.tif,FPA00001231478500022.tif
2.根据权利要求I的组合，其特征在于所述青蒿素衍生物选自青蒿酯、青蒿素甲醚、蒿乙醚、氢化青蒿素或者二氢青蒿素。
3.根据权利要求1或者2的组合，其特征在于所述二噻唑每t盐即式(VI)的化合物选自-1，12-十二亚甲基二 [4-甲基-5-(2-羟基乙基)噻唑锚]二溴化物； -1，12-十二亚甲基二 [4-甲基-5-(2-甲氧基乙基)噻唑4翁]二碘化物； -1，12-十二亚甲基二(4-甲基噻唑4翁)二碘化物； -1，16-十六亚甲基二 [4-甲基-5-(2-甲氧基乙基)噻唑4翁]二碘化物； -3，10-二氧杂十二亚甲基二 [5-(1，4_ 二甲基)噻唑锚]二碘化物； -3，10- 二氧杂十二亚甲基二 [5-(1_苄基-4-甲基)噻唑锚]二溴化物； -十二亚甲基二 [5-(1_甲基-4-乙氧基羰基乙基)噻唑铕]二碘化物； -十二亚甲基二 [5-(1_甲基-4-乙氧基羰基乙基)噻唑铕]二溴化物； -十二亚甲基二 [4-(1_甲基)噻唑锚]二碘化物； -十二亚甲基二 [4-(1_苄基)噻唑锚]二溴化物。
4.根据权利要求1至3中任一项的组合，其特征在于每种活性成分同时或者先后给药。
5.用于治疗和/或预防严重疟疾的药物组合物，其包含治疗有效剂量的青蒿素或者其 衍生物以及至少一种二噻唑4翁盐，所述的二噻唑镇盐为式(Vi)的化合物或者其前体，以及 至少一种药用赋形剂。
6.根据权利要求5的药物组合物，其特征在于所述二噻唑4翁盐即式(VI)的化合物为 1，12-十二亚甲基二 [4-甲基-5-(2-羟基乙基)噻唑4翁]二溴化物。
7.根据权利要求5或者权利要求6的药物组合物，其特征在于所述青蒿素衍生物为青 蒿酯。
8.根据权利要求5至8中任一项的药物组合物，其特征在于其适于口服给药、直肠给药 或者注射给药，且优选适于静脉内注射，特别是以滴注的形式静脉内注射。
9.根据权利要求1至4中任一项的组合在制备用于治疗或者预防严重疟疾的药物中的 用途。
10.用于治疗或者预防严重疟疾的试剂盒，一方面该试剂盒包含至少一种二噻唑4翁盐， 其为式(VI)的化合物或者其前体，且另一方面该试剂盒包含至少一种青蒿素或者其衍生 物，所述的式(VI)的化合物或者其前体以及青蒿素或者其衍生物在不同的隔室中且同时 或者先后给药。
11.根据权利要求11的试剂盒，其特征在于一方面其包含至少一种1，12-十二亚甲基 二 [4-甲基-5-(2-羟基乙基)噻唑4翁]二溴化物，且另一方面其包含至少一种青蒿酯。
全文摘要
本发明涉及包含二噻唑盐(式(VI)的化合物或者其前体)以及青蒿素或者其衍生物的组合。本发明还涉及包含至少一种二噻唑(式(VI)的化合物或者其前体)盐以及青蒿素或者其衍生物的药物组合物。本发明还涉及本组合在制备用于治疗或者预防急性疟疾的药物中的用途。本发明最后涉及用于治疗或者预防急性疟疾的试剂盒。
文档编号A61K31/426GK101980706SQ200980110970
公开日2011年2月23日 申请日期2009年2月5日 优先权日2008年2月6日
发明者亨里·维奥尔, 劳伦特·弗雷斯, 沙伦·A·韦恩 申请人:赛诺菲-安万特;国家科学研究中心;蒙彼利埃第二大学