专利名称：取代的杂芳基酰胺氧氮杂并嘧啶酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和/或治疗性治 疗由GSK3i3的异常活性引起的神经变性疾病。
背景技术：
GSK3i3 (糖原合成酶激酶3β)是一种脯氨酸定向的丝氨酸/苏氨酸激酶，其在 控制新陈代谢、分化和存活中起重要作用。它一开始被识别为一种能够磷酸化并因此抑制 糖原合成酶的酶。后来，认识到GSK3i3与tau蛋白激酶I(TPKl)是一致的，是一种磷酸 化tau蛋白(tau protein)的酶，其中的表位还发现在阿尔茨海默病和一些tau蛋白病 (taupathy)中被过磷酸化。有趣的是，GSK3i3的蛋白激酶B(AKT)磷酸化导致其激酶活性的损失，已经假设这 种抑制会介导神经营养因子的一些作用。此外，通过联蛋白(一种与细胞存活有关的 蛋白质)的GSK3i3进行磷酸化，导致其通过泛素化依赖蛋白酶体通路而降解。因此，这显示了抑制GSK3i3活性会引起神经营养活性。实际上，有证据表明，锂， GSK3i3的非竞争性抑制剂，通过诱导存活因子如Bcl-2以及抑制前凋亡因子如p53和Bax 的表达，在一些模型中增强了神经突发生(neuritogenesis)，也提高了神经元存活。最近的研究已经表明，β-淀粉样蛋白增加了 GSK3 β的活性和tau蛋白的磷酸化。 此外，这种过磷酸化作用以及β-淀粉样蛋白的神经毒效果被氯化锂和被GSK3 β反义mRNA 所阻断。这些观察现象有力地表明，GSK3 β可能是阿尔茨海默病中两个主要病理过程的连 接异常APP(淀粉样蛋白前体)加工(processing)和tau蛋白的过磷酸化。尽管tau的过磷酸化导致神经元细胞骨架的不稳定，但是异常GSK3 β活性的病理 学结果非常有可能是，不仅仅是因为tau蛋白的病理学磷酸化，还因为如上所述这种激酶 的过度活跃会经由凋亡因子和抗凋亡因子的调节作用而影响存活。此外，已经表明淀 粉样蛋白诱导的GSK3i3活性的增加引起了磷酸化和因此抑制了丙酮酸脱氢酶，一种在能 量产生和乙酰胆碱合成中的关键的酶。这些实验观察一起表明，GSK3i3可以应用于治疗神经病理学结果(consequence) 以及与阿尔茨海默病相关的识别和注意力缺陷，以及其他急性的和慢性的神经变性疾 病和其他GSK30失去控制时的病理(Nature reviewsVol. 3，2004年6月，p. 479-487 ； Trends in Pharmacological Sciences Vol. 25 No.9,2004年 9 月，p. 471-480 ;Journal of neurochemistry 2004,89,1313-1317 ；Medicinal Research Reviews, Vol. 22, No. 4, 373-384,2002)。神经变性疾病，以非限制性的方式包括帕金森病、tau蛋白病(如额颞痴呆 (Fronto temporal dementia)、皮质基底节变性(corticobasal degeneration)、皮克病 (Pick，s disease)、进^ft生核上f生g搏(progressive supranuclear palsy))、 ξ尔逊病 (Wilson's disease)、亨廷顿舞蹈症(Huntington，s disease) (The Journalof biological chemistry Vol. 277，No. 37，Issue of September 13，pp. 33791-33798，2002)、朊病毒病(Prion diesease) (Biochem. J. 372，p. 129-136，2003)，和其他痴呆包括血管性痴呆；急 性中风和其他创伤性损伤；脑血管意外(cerebrovascular accident)(如年龄相关的黄 斑变性(age related maculardegeneration))；脑损伤禾口脊髓损伤(brain and spinal cord trauma) ； Iil ^ II1J1M M "it & (European Journal of Neuroscience， Vol.22， pp. 301-309,2005)；周围神经病；视网膜病变和青光眼。最近的研究还已经表明，抑制 GSK3i3引起了胚胎肝细胞(ESC)的神经元分化，并支持人和小鼠ESC的更新，并维持它们 的多能性。这表明GSK3i3的抑制剂能够应用于再生性药物(regenerativemedicine)中 (Nature Medicine 10，ρ·55—63，2004)。GSK3i3的抑制剂也可应用于治疗其它神经系统疾病，如双相情感障碍(bipolar disorders)(躁狂抑郁症(manic-d印ressive illness))。例如，锂已经用作情绪稳定剂和 用于双相情感障碍的主要治疗超过50年。在剂量(l-2mM)观察锂的治疗作用，此时其为直 接的GSK3i3抑制剂。尽管不清楚锂的作用机制，但是GSK3 β的抑制剂可以用来模拟锂的 情绪稳定作用。Akt-GSK3i3信号传导的改变还已经涉及到精神分裂症的发病机理。此外，抑制GSK3i3可用于治疗癌症，如结肠直肠癌、前列腺癌、乳腺癌、非小细胞 肺癌、甲状腺癌、T细胞或B细胞白血病和一些病毒诱导的肿瘤。例如，GSK3i3的活性形 式已经显示了在结肠直肠癌患者的肿瘤中有所提高，且抑制结肠直肠癌细胞的GSK3 β激 活了 Ρ53-依赖的凋亡和拮抗肿瘤的生长。抑制GSK3i3还增加了在前列腺癌细胞系中的 TRAIL-诱导的凋亡。GSK3i3在有丝分裂纺锤体的动力学中也起作用，且GSK3 β的抑制剂 防止染色体运动，并导致微管的稳定化和前中期样的阻止(arrest)，这与使用低剂量的紫 杉醇所观察到的现象类似。GSK3 β抑制剂的其他可能的应用包括治疗非胰岛素依赖性糖尿 病(如II型糖尿病)、肥胖症和脱发。人GSK3 0的抑制剂也可抑制pfGSK3，在恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)中 发现了这种酶的同源物，因此，它们可以用来治疗疟疾(Biochimica et Biophysica Acta 1697，181-196,2004)。近来，人类遗传学和动物研究都已经指出Wnt/LPR5通路作为骨质增加(bone mass accrual)的主要调节剂的作用。抑制GSK3 β引起了接下来常规Wnt信号传导的激活。由 于Wnt信号传导不足已经涉及骨质减少的疾病，GSK3 β抑制剂也可用来治疗骨质减少的疾 病、骨相关的病理、骨质疏松。根据最近的数据，GSK3i3抑制剂可以用于治疗或预防寻常性天疱疮。最近的研究表明，GSK3i3抑制剂的治疗改善了中性白细胞和巨核细胞的恢复。因 此，GSK3i3抑制剂将会用于治疗由癌症化疗诱导的中性白细胞减少症。之前的研究已经表明，GSK3活性降低了 LTP，一种与记忆巩固相关的电生理学，这 表明这种酶的抑制剂可以具有前识别(procognitive)活性。该化合物的前识别作用可以 应用于治疗记忆缺失为特点的阿尔茨海默病、帕金森病、年龄相关的记忆损伤、轻度(mild) 认知损伤、脑损伤、精神分裂症和其他观察到这些缺陷的病症。GSK3 3的抑制剂也可应用于治疗实质性肾疾病(parenchymal renaldiseases) (Nelson PJ, Kidney International Advance online publication 19 dec2007)以及予页 防或治疗肌萎缩(J. Biol. Chem(283) 2008，358-366)。
发明内容
本发明的一个目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物用于预防性和 /或治疗性治疗由异常GSK3i3活性引起的疾病，更特别为神经变性疾病。更具体地，本发明 的目的是提供用作药物活性成分的化合物，其中该药物能够预防和/或治疗神经变性疾病 如阿尔茨海默病。因此，本发明的发明人已经鉴别出了具有对GSK33的抑制活性的化合物。结果， 他们发现由下式(I)表示的化合物具有所需的活性，并且用作预防性和/或治疗性治疗上 述疾病的药物的活性成分。因此，作为本发明的一个目的，本发明提供了式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐 或其溶剂合物或水合物
R1
(I)其中Y表示，两个氢原子、硫原子、氧原子，或表示C"烷基与氢原子；Z表示化学键，氧原子，被氢原子或CV3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下 列的1或2个基团取代的亚甲基烷基、羟基、CV6烷氧基、全卤代的CV2烷基或氨基；Rl表示2、3或4-吡啶环或2、4或5_嘧啶环，所述环任选被C^6烷基、C^6烷氧基 或卤素原子所取代；R2表示氢原子、CV6烷基或卤素原子；R3表示4-15元杂环基，该基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代烷 基、卤素原子、全卤代的Ci_2烷基、卤代的Cp6烷基、羟基、Cp6烷氧基、卤代的Ch6烷氧基、硝 基、氰基、氨基、CV6单烷基氨基、C2_12 二烷基氨基、S- (C1^6-烷基)基团、C (0) 0 (C1^6-烷基) 或C (0) 0 (芳基)基团、4-15元杂环基、芳基、0-芳基或S-芳基，上述基团任选被1至4个 选自下列的取代基所取代=CV6烷基、卤素原子、(C1^6)烷氧基、c(0)0((V6-烷基)或C(O) 0(芳基)基团；R4表示氢原子或CV6烷基；和η 表示 0 至 3。根据本发明的另一个方面，提供了包含选自式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其生理 可接受盐及其溶剂合物及其水合物作为活性成分的药物。作为该药物的优选实施方式，提 供上述药物，其用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK3 β活性引起的疾病，并提供上述 药物，其用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病以及还有其他疾病，如非胰岛素依赖 性糖尿病(如II型糖尿病)和肥胖症；疟疾，双相情感障碍(躁狂抑郁症)；精神分裂症；
8脱发或癌症如结肠直肠癌，前列腺癌，乳腺癌，非小细胞肺癌，甲状腺癌，T细胞或B细胞白 血病，一些病毒诱导的肿瘤和骨相关的病理；治疗实质性肾疾病和预防或治疗肌萎缩；治 疗认知缺陷和记忆缺失。该药物也可应用于再生性药物。作为本发明的另一个实施方式，提供了上述药物，其中疾病为神经变性疾病并选 自阿尔茨海默病、帕金森病、tau蛋白病(如额颞痴呆、皮质基底节变性、皮克病、进行性核 上性麻痹)、威尔逊病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病和其他痴呆，包括血管性痴呆；急性中风和 其他创伤性损伤；脑血管意外(如年龄相关的黄斑变性)；脑损伤和脊髓损伤；肌萎缩性侧 索硬化症；周围神经病；视网膜病变和青光眼，以及提供了药物组合物形式的上述药物，其 中药物组合物含有上述物质作为活性成分和一种或多种药用添加剂。作为本发明的另一个实施方式，提供了上述药物，其中骨相关的病状为骨质疏松。本发明还提供了 GSK33活性的抑制剂，其含有作为活性成分的选自式⑴的嘧啶 酮衍生物或其盐及其溶剂合物和水合物的物质。根据本发明的另一个方面，提供了用于预防性和/或治疗性治疗由异常GSK3 β活 性引起的神经变性疾病的方法，该方法包括以下步骤向患者给药预防有效量和/或治疗 有效量的物质，该物质选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的盐以及其溶剂合物和 其水合物；还提供了选自式(I)的嘧啶酮衍生物及其生理可接受的盐以及其溶剂合物和其 水合物的物质在制备上述药物中的用途。如在本发明所使用的，CV6烷基表示具有1-6个碳原子的直链或支链或环状的烷 基，其任选被直链、支链或环状的Cp6烷基所取代，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、1，1-二甲基丙基、正己基、异己基、环丙基甲
基等O4-15元杂环基表示不饱和的、完全饱和的或部分饱和的单环基或多环基(例 如4-10元)，其含有选自N、0和S的1至7个杂原子。杂环基的实例包括吡啶、4-氮茚 (pyrindine)、嘧啶、批嗪、哒嗪、三嗪、批咯、呋喃、噻吩、批唑、咪唑、三唑、四唑、噹唑、异喝 唑、喝二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、批咯并吡咯、批咯并咪唑、批咯并吡唑、批咯并三唑、咪 唑并咪唑、咪唑并吡唑、咪唑并三唑、喹啉、异喹啉、噌啉、2，3-二氮杂萘(phthalazine)、喹 喔啉、喹唑啉、二氮杂萘、苯并三嗪、吡啶并嘧啶、吡啶并吡嗪、吡啶并哒嗪、吡啶并三嗪、嘧 啶并嘧啶、嘧啶并吡嗪、嘧啶并哒嗪、嘧啶并三嗪、吡嗪并吡嗪、吡嗪并哒嗪、吡嗪并三嗪、哒 嗪并哒嗪、哒嗪并三嗪、吲哚、异吲哚、苯并咪唑、吲唑、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻 吩、苯并[c]噻吩、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶、三唑并吡啶、四唑并吡啶、吡咯并 嘧啶、咪唑并嘧啶、吡唑并嘧啶、三唑并嘧啶、四唑并嘧啶、吡咯并吡嗪、咪唑并吡嗪、吡唑并 吡嗪、三唑并吡嗪、四唑并吡嗪、吡咯并哒嗪、咪唑并哒嗪、吡唑并哒嗪、三唑并哒嗪、四唑并 哒嗪、吡咯并三嗪、咪唑并三嗪、吡唑并三嗪、三唑并三嗪、四唑并三嗪、呋喃并吡啶、呋喃并 嘧啶、呋喃并吡嗪、呋喃并哒嗪、呋喃并三嗪、喝唑并吡啶、-恶唑并嘧啶、〃恶唑并吡嗪、ρ恶唑 并哒嗪、p恶唑并三嗪、异〃恶唑并吡啶、异〃恶唑并嘧啶、异”恶唑并吡嗪、异〃恶唑并哒嗪、异11恶唑 并三嗪、〃恶二唑并吡啶、ρ恶二唑并嘧啶、v恶二唑并吡嗪、喝二唑并哒嗪、恶二唑并三嗪、苯并 11恶唑、苯并异11恶唑、苯并51恶二唑、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶、噻吩并吡嗪、噻吩并哒嗪、噻吩 并三嗪、噻唑并吡啶、噻唑并嘧啶、噻唑并吡嗪、噻唑并哒嗪、噻唑并三嗪、异噻唑并吡啶、异 噻唑并嘧啶、异噻唑并吡嗪、异噻唑并哒嗪、异噻唑并三嗪、噻二唑并吡啶、噻二唑并嘧啶、噻二唑并吡嗪、噻二唑并哒嗪、噻二唑并三嗪、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噻二唑、苯并三 唑、苯并二氧杂革(benzodiox印ine)、苯并二〃恶烷(benzodioxane)、苯并二氧杂环己烯 (benzodioxine)、二氮杂环庚烷。这些杂环还能够以部分或完全饱和的形式存在，例如作为 示例，二氢苯并呋喃、四氢喹啉等。CV6烷氧基表示具有1-6个碳原子的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧 基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等；卤素原子表示氟、氯、溴或碘原子；全商代的C"烷基表示这样的烷基，其中所有的氢原子已经被商素原子所取代，例 如 CF3 或 C2F5 ；卤代的Cu烷基表示这样的烷基，其中至少一个氢未被卤素原子取代；CV6单烷基氨基表示被一个Cp6烷基取代的氨基，例如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨 基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基、异戊基氨基等；(2_12二烷基氨基表示被两个Cp6烷基取代的氨基，例如，二甲基氨基、乙基甲基氨 基、二乙基氨基、甲基丙基氨基和二异丙基氨基等；离去基团L表示能容易地被离去和取代的基团；这种基团可以例如为甲苯磺酰 基、甲磺酰基、溴取代基等。上述式(I)表示的化合物可以形成盐。当存在酸性基团时，盐的实例包括碱金属 和碱土金属的盐例如锂、钠、钾、镁和钙的盐；氨和胺的盐如甲胺、二甲胺、三甲胺、二环己 胺、三(羟甲基)氨基甲烷、N，N-二(羟甲基)哌嗪、2-氨基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、 N-甲基葡糖胺和L-葡糖胺的盐；或者与碱性氨基酸如赖氨酸或δ -羟基赖氨酸和精氨酸 形成的盐。酸性化合物的碱加成盐通过本领域熟知的标准方法制备。当存在碱性基团时，实例包括与无机酸如盐酸、氢溴酸形成的盐；与有机酸如乙 酸、丙酸、酒石酸、富马酸、马来酸、苹果酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸等形成的盐。碱化合物的酸加成盐根据本领域中熟知的标准方法制备，这些方法包括但不限 于将游离碱溶解在含合适酸的醇的水溶液中，并通过蒸发溶液分离所得盐，或者通过使游 离碱与酸在有机溶剂中反应，此时所得盐直接分离或用第二有机溶剂析出或可以通过浓缩 溶液得到。可以用来制备酸加成盐的酸优选包括那些与游离碱混合时生成可药用盐的酸， 也就是说，这些盐的阴离子在药用剂量的盐时对动物有机体是相对无毒的，从而游离碱固 有的有利属性不会因阴离子导致的副作用而受损(compromise)。尽管优选的是碱化合物的 药用可接受盐，但是所有的酸加成盐都在本发明的范围内。除了上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物及其盐，它们的溶剂合物或水合物也在本发 明的范围内。上述式(I)表示的嘧啶酮衍生物可以具有一个或多个不对称性碳原子。关于这些 不对称性碳原子的立体化学，它们可以独立地为(R)或(S)构型，衍生物可以作为立体异构 体如光学异构体或非对映异构体而存在。任何纯形式的立体异构体、立体异构体的混合物、 外消旋化合物等都在本发明的范围内。在本发明的第一实施方式中，提供了如下的游离碱形式或与酸形成加成盐的形式 的化合物，其中Z表示化学键，
10
Rl表示未经取代的4-吡啶环或未经取代的4-嘧啶环，R2 为氢，R3表示吡啶基、嘧啶基、苯并二氧杂环己烯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氮杂 萘基(naphthyridin group)、苯并呋喃基、哒嗪基，并且这些基团任选被1至4个选自下列 的取代基所取代卤素原子、Cp6烷氧基、氨基、S-Kn-烷基)基团、4-15元杂环基、芳基、 0-芳基或S-芳基、C (0) 0 ((V6-烷基)基团；R4表示氢，Y表示0或两个氢原子，且η 表示 0。本发明化合物的实例示于下文的表1中。但是本发明的范围并不受到这些化合物 的限制。名称是根据IUPAC规则命名的。本发明的另一个方面包括如下文限定的表1化学式化合物1. (+/") -2-甲氧基-N-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢 _4Η_7_ 氧杂 _1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺2. (+/-)_7-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4!1-7-氧杂-1，4&-二氮 杂_苯并环庚烯-9-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-羧酸叔丁酯3. (+/-)_6-(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4!1-7-氧杂-1，4&-二氮 杂_苯并环庚烯-9-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-羧酸叔丁酯4. (+/-)_[1，5] 二 氮杂萘-2-羧酸(4-氧代 _2_ 嘧啶 _4_ 基 _5，6，8，9_ 四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺5. (+/") -6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代_2_嘧啶_4_基-5，6，8，9_四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺6. (+/") -4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代_2_嘧啶_4_基-5，6，8，9_四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺7. (+/-)_1，2，3，4-四氢-异喹啉-7-羧酸(4_ 氧代 _2_ 嘧啶 _4_ 基 _5，6，8，9_ 四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺8. (+/") -5-溴-2，3- 二氢-苯并呋喃 _7_ 羧酸(4_ 氧代 _2_ 嘧啶-4-基 _5，6，8， 9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺9. (+/-)_1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸(4_ 氧代 _2_ 嘧啶 _4_ 基 _5，6，8，9_ 四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺10. (+/-)_8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己二烯_5_羧酸(4-氧 代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a_ 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰 胺11 · (+/") _2，6- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧 杂-1，4a_ 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺12. (+/") -6-氟-4H-苯并[1，3] 二氧杂环己烯_8_羧酸(4-氧代_2_嘧 啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a_ 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺13. (+/") _2，2- 二甲基_2，3- 二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代_2_嘧 啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a_ 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺
11
14. (+/-)-3，6_ 二 甲氧基-哒嗪-4-羧酸(4_ 氧代 _2_ 嘧啶 _4_ 基 _5，6，8，9-四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺15. (+/") -5-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(4_氧代_2_嘧啶-4-基_5，6，8， 9-四氢-4H-7-氧杂-l，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺16. (+/") -2，3- 二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4_ 氧代 _2_ 嘧啶 _4_ 基 _5，6，8，9_ 四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺17. (+/-)_ 吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基 _5，6，8，9-四氢-4!1-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺18. (+/") -5-溴-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(4_氧代_2_嘧啶-4-基_5，6，8， 9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺19. (+/") "9-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基 _5，6，8，9-四氢 _7_ 氧 杂-1，4a_ 二氮杂-苯并环庚烯-4-酮20. (+/-)_ 吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-卩比啶-4-基 _5，6，8，9-四氢-4!1-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺21. (+/") -4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代_2_吡啶_4_基_5，6，8，9-四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺22. (+/") -2,6- 二 甲氧基-N- (4_ 氧代 _2_ 吡啶-4-基 _5，6，8，9-四氢-4H-7-氧 杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺23. (+/") -9- [ (2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]_2_ 嘧啶 _4_ 基 _5，6，8，9_ 四 氢-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-4-酮24. (+/-)_9-[(苯并[1，3] 二氧杂环戊烯_4_基甲基)-氨基]_2_嘧啶_4_基_5， 6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_4_酮25. (+/-)-9-[(2，3_二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己二烯_5_基甲基)-氨基]_2_嘧 啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_4_酮。作为另一个方面，本发明还涉及制备上述式(I)表示的嘧啶酮化合物的方法。这些化合物可以根据下文所述的方法制备。制备方法上述式(I)表示的嘧啶酮化合物，可以根据方案1中描述的方法制备。
权利要求
式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物其中Y表示，两个氢原子、硫原子、氧原子，或表示C1 2烷基与氢原子；Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1 3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的1或2个基团取代的亚甲基C1 6烷基、羟基、C1 6烷氧基、全卤代的C1 2烷基或氨基；R1表示2、3或4 吡啶环或2、4或5 嘧啶环，所述环任选被C1 6烷基、C1 6烷氧基或卤素原子所取代；R2表示氢原子、C1 6烷基或卤素原子；R3表示4 15元杂环基，该基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代C1 6烷基、卤素原子、全卤代的C1 2烷基、卤代的C1 6烷基、羟基、C1 6烷氧基、卤代的C1 6烷氧基、硝基、氰基、氨基、C1 6单烷基氨基、C2 12二烷基氨基、S (C1 6 烷基)基团、C(O)O(C1 6 烷基)或C(O)O(芳基)基团、4 15元杂环基、芳基、O 芳基或S 芳基，上述基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代C1 6烷基、卤素原子、(C1 6)烷氧基、C(O)O(C1 6 烷基)或C(O)O(芳基)基团；R4表示氢原子或C1 6烷基；和n表示0至3。FPA00001231398700011.tif
2.根据权利要求1的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物，其中 Z表示化学键，Rl表示未经取代的4-吡啶环或未经取代的4-嘧啶环， R2为氢，R3表示吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、苯并二氧杂环己烯基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二 氮杂萘基、苯并呋喃基，并且这些基团任选被1至4个选自下列的取代基所取代卤素原 子、Cp6烷氧基、氨基、S-Kn-烷基)基团、4-15元杂环基、芳基、0-芳基或S-芳基、C(O) ο((ν6-烷基)基团； R4表示氢，Y表示0或两个氢原子，且 η表示0。
3.根据权利要求1和2的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物，所述嘧啶酮 衍生物选自 (+/") -2-甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4Η-7-氧杂-1,4a- 二 氮杂_苯并环庚烯-9-基)_烟酰胺 (+/") -7- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1,4a- 二氮杂-苯 并环庚烯-9-基氨基甲酰基)-3，4_ 二氢-IH-异喹啉-2-羧酸叔丁酯 (+/") -6- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂 _l，4a_ 二氮杂-苯 并环庚烯-9-基氨基甲酰基)_3，4- 二氢-IH-异喹啉-2-羧酸叔丁酯·(+/-) "[1,5] 二氮杂萘-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4!1-7-氧 杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺 (+/") -6-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧 杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺 (+/") -4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧 杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺 (+/-)-1，2，3，4_四氢-异喹啉-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺 (+/") -5-溴-2，3- 二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺 (+/") -1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺 (+/-)_8-氨基-7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己二烯-5-羧酸(4-氧 代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a_ 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰 胺 (+/") _2，6- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺 (+/-)-6-氟_4!1-苯并[1，3] 二氧杂环己烯-8-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6， 8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺 (+/_) _2，2-二甲基-2，3-二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6， 8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺 (+/-)-3，6_ 二甲氧基-哒嗪-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺 (+/-)-5-氯-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺 (+/") _2，3- 二氢-苯并呋喃-7-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺 (+/")-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二 氮杂_苯并环庚烯-9-基)_酰胺 (+/")-5-溴-2-甲基硫基-嘧啶-4-羧酸(4-氧代-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_9_基)-酰胺 (+/") -9-[(吡啶-2-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-4-酮 (+/")-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1，4a- 二 氮杂_苯并环庚烯-9-基)_酰胺
4.Rl和R2的定义按照权利要求1的式(I)化合物的定义。
5.药物，其含有以下物质作为活性成分，所述物质选自根据权利要求1-3的式(I)表示 的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物。
6.GSK3i3抑制剂，其选自根据权利要求1的式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶 剂合物或其水合物。
7.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗异常GSK3β活性引起 的疾病。
8.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗神经变性疾病。
9.根据权利要求8的化合物，其中所述神经变性疾病选自阿尔茨海默病，帕金森病， tau蛋白病，血管性痴呆；急性中风，创伤性损伤；脑血管意外，脑损伤，脊髓损伤；周围神经 病；视网膜病变或青光眼。
10.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗非胰岛素依赖性糖尿 病；肥胖症；躁狂抑郁症；精神分裂症；脱发；癌症；实质性肾疾病或肌萎缩。
11.根据权利要求10的化合物，其中癌症为乳腺癌、非小细胞肺癌、甲状腺癌、T细胞或 B细胞白血病或病毒诱导的肿瘤。
12.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗疟疾。
13.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗骨病。
14.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗寻常性天疱疮。
15.根据权利要求1-3的化合物，其用于预防性和/或治疗性治疗由癌症化疗诱导的中 (+/") -4-甲氧基-吡啶-2-羧酸(4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧 杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-酰胺 (+/") -2,6- 二 甲氧基-N- (4-氧代-2-吡啶-4-基-5，6，8，9-四氢-4H-7-氧杂-1， 4a- 二氮杂-苯并环庚烯-9-基)-烟酰胺 (+/-)-9-[(2-甲氧基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基-5，6，8，9-四 氧-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-4-酮 (+/-)_9-[(苯并[1，3] 二氧杂环戊烯-4-基甲基)-氨基]-2-嘧啶-4-基_5，6，8， 9-四氢-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯-4-酮 (+/-)-9_[(2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己二烯-5-基甲基)-氨基]-2-啼 唳-4-基-5，6，8，9-四氢-7-氧杂-1，4a- 二氮杂-苯并环庚烯_4_酮。`4.式(III)、(VI)和(VII)表示的嘧啶酮衍生物，其中性白细胞减少症。
16.根据权利要求1-3的化合物，其用于治疗性治疗以认知缺陷和记忆缺失为特征的疾病。
17.合成权利要求1-3中定义的通式(I)化合物的方法，该方法使用权利要求4中限定 的中间体。
全文摘要
本发明提供了式(I)表示的嘧啶酮衍生物或其盐或其溶剂合物或其水合物式(I)中Y表示，两个氢原子、硫原子、氧原子，或表示C1-2烷基与氢原子；Z表示化学键，氧原子，被氢原子或C1-3烷基取代的氮原子，硫原子，任选被选自下列的1或2个基团取代的亚甲基C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、全卤代的C1-2烷基或氨基；R1表示2、3或4-吡啶环或2、4或5-嘧啶环，所述环任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤素原子所取代；R2表示氢原子、C1-6烷基或卤素原子；R3表示4-15元杂环基，该基团任选被取代；R4表示氢原子或C1-6烷基；和n表示0至3，以及它们的用途。
文档编号A61P25/00GK101981039SQ200980110981
公开日2011年2月23日 申请日期2009年1月27日 优先权日2008年1月29日
发明者奥德·法约尔, 朱利恩·韦切, 莫拉德·萨迪, 菲利普·亚切, 阿利斯泰尔·洛克黑德 申请人:赛诺菲-安万特;田边三菱制药株式会社