专利名称：二氧戊环和二氧戊环酮稠合的吲哚并苯并二氮杂hcv ns5b抑制剂的制作方法
技术领域：
本申请一般性地涉及新式I化合物，包括它们的盐，所述化合物具有抗丙型肝炎 病毒(HCV)的活性，并且可用于治疗感染有HCV的那些患者。本申请还涉及含有这些化合 物的组合物以及使用这些化合物的方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万 人，大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分发 展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化和肝细胞癌(Lauer，G. Μ. ；Walker, B. D. N. Engl. J. Med. 2001，345，41-52)。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广 泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科中独立的属。黄病毒科的所有成员都具有包封的病 毒体，其含有的正链RNA基因组通过翻译单一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属 性蛋白质。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。 已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型 在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽 管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)， 其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白 在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就 HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋 白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第 二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)，并 且介导NS3下游的所有随后的裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余的 NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功能，其 充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有助于NS3及其它病毒复制酶组分的膜定位。NS3蛋白 与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白质水解效率所必需 的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解旋酶活性。NS5B(也称为HCV聚合酶)是依 赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。在“Structural Analysis of the Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides(Bressanelli ； S. et al·, Journal of Virology 2002, 3482—3492)禾口 Defrancesco and Rice, Clinics inLiver Disease 2003，7，211-242 中描述了 HCV NS5B 蛋白。目前，最有效的HCV疗法使用α -干扰素和利巴韦林的组合，其在40%的患者中产 生持续的效果(Poynard，Τ. et al. Lancet 1998，352，1426-1432)。最新的临床结果证明， 作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem，S. et al. N. Engl. J. Med. 2000, 343，1666-1672)。然而，即使就涉及PEG化α -干扰素和利巴韦林组合的实验 性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因此，就开发用于治疗 HCV感染的有效疗法而言，存在明显和迫切的需要。本发明提供了下述技术益处，例如所述化合物是新化合物并且有效抗丙型肝炎。 另外，所述化合物提供了对于药物用途的益处，例如在以下方面的一种或多种益处它们的 作用机理，结合效率、抑制效率、靶标选择性、溶解性、安全性能(safety profiles)或生物 利用度。HCV NS5B抑制剂已经披露于美国专利7，399，758中。
发明内容
本发明包括式I化合物，包括可药用盐，以及组合物和使用这些化合物的治疗方法。本发明的一方面涉及式I化合物或其可药用盐
权利要求
式I化合物或其可药用盐其中R1为CO2R8或CONR9R10；R2为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；R3为氢、烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基；或NR2R3一起为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N (烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基，并且所述基团被0 3个烷基取代基取代；或NR2R3一起为或R4为氢或烷基；R5为氢或烷基；或R4和R5一起为氧代；R6为氢、卤素、烷基、烯基、羟基、苄氧基或烷氧基；R7为环烷基；R8为氢或烷基；R9为氢、烷基、烷基SO2 、环烷基SO2 、卤代烷基SO2 、(R11)(R12)NSO2 或(R13)SO2 ；R10为氢或烷基；R11为氢或烷基；R12为氢或烷基；R13为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N (烷基)哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基或高吗啉基；以及R14为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷基羰基、环烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、烷基SO2 、环烷基SO2 、卤代烷基SO2 、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰基、苄基、苄氧基羰基或吡啶基。FPA00001231641800011.tif,FPA00001231641800012.tif,FPA00001231641800013.tif
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中R1为CONR9Rki ；R2为二烷基氨基烷基； R3为烷基；或NR2R3 —起为吗啉基，所述吗啉基被2个烷基取代基取代；或NR2R3 —起为N_R14 R4为氢或烷基；R5为氢或烷基；或R4和R5 —起为氧代；R6为烷氧基；R7为环
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中R1为CONHSO2We2 ；R2为二甲基氨基乙基； R3为甲基；或NR2R3—起为3，5-二甲基吗啉基；或NR2R3 —起为3-甲基_3，8-二氮杂二环[3. 2. 1]辛-8-基；R4为氢或甲基；R5为氢或甲基；或R4和R5 —起为氧代；R6为甲氧基；以 及R7为环己基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为CONR9Rki；R9为烷基S02-、环烷基S02-、卤代烷基S02-、 (Rn) (R12) NSO2-或(R13) SO2-；以及 R10 为氢。
5.权利要求1的化合物，其中R6为氢。
6.权利要求1的化合物，其中R6为甲氧基。
7.权利要求1的化合物，其中R7为环己基。
8.权利要求1的化合物，其中R9为(Rn)(R12)NSO2-或(R13)S02-。
9.权利要求1的化合物，其具有下述立体化学性质
10.权利要求1的化合物或其可药用盐，所述化合物选自
11.一种组合物，其包含权利要求1所述的化合物或其可药用盐和可药用载体。
12.权利要求11所述的组合物，其还包含至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物，其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨 酸蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入 抑制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和 HCV复制子抑制剂。
13.一种治疗丙型肝炎感染的方法，所述方法包括向患者给药治疗有效量的权利要求 1的化合物。
14.权利要求13的方法，其还包括给药至少一种额外的对HCV具有治疗益处的化合物， 其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋 白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制 剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂和HCV 复制子抑制剂。
全文摘要
本发明披露了式I化合物，包括它们的盐，以及组合物和使用所述化合物的方法。所述化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，并且可用于治疗感染有HCV的那些患者。
文档编号A61K31/407GK101981038SQ200980111008
公开日2011年2月23日 申请日期2009年3月26日 优先权日2008年3月27日
发明者杨忠, 约翰·A·本德, 约翰·F·卡多 申请人:百时美施贵宝公司