专利名称：用于包括灌注成像在内的应用的造影剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及包含成像部分的化合物和它们在成像和/或诊断对象的某些疾病中 的应用。
背景技术：
线粒体是遍布大多数真核细胞细胞质的膜封闭细胞器。在需要更多能量以发挥 功能的组织中线粒体水平升高。此类组织的例子包括脑、中枢神经系统和癌症组织。复合物1( “MC-1”)是46个不同亚基的膜结合蛋白复合物。该酶复合物是 构成哺乳动物线粒体呼吸链的三种能量转移复合物之一。该NADH-泛醌氧化还原酶 是通过该呼吸链，最终导致氧还原成水的大多数电子进入点(Q.Rev.Biophys.1992，25， 253-324)。MC-I的已知抑制剂包括鱼藤素、杀粉蝶菌素A、ubicidin-3、罗林素 (rolliniastatin)-l、罗林素-2 (布拉他辛(bullatacin))、辣椒碱、哒螨灵(pyridaben)、唑螨 酯(fenpyroximate)、阿密妥、MPP+、喹啉类和喹诺酮类(BBA 1998，1364，222-235)。以前的工作显示可利用18F-氟去氧葡萄糖(FDG)使对象的癌症成像。例如，组 织对能量的需求升高可优先将18F-氟去氧葡萄糖保留在癌细胞中。然而，由于18F-氟去 氧葡萄糖摄取的机制，在使用FDG时不是所有癌症是“PET活性的”发明概述本发明涉及以下认识，即妨碍线粒体的正常功能可有利于在线粒体中以及由此 在富含线粒体的组织中浓缩某些化合物。可用至少一个成像部分标记本文所述的此类化 合物，从而可测定线粒体累积，藉此为脑和癌症成像提供有价值诊断标记。就本说明书 而言，当成像部分与某化合物连接(例如，结合)时，称该化合物为“标记的”。在一些实施方式中，本发明提供使脑(例如，脑组织)、中枢神经系统或癌 症的至少一部分成像的方法，其包括给予对象包含成像部分和与该成像部分结合的化 合物的造影剂，所述化合物选自哒螨灵、喹螨醚(fenazaquin)、哒螨灵类似物、嘧螨醚 (pyridimifen)类似物、吡螨胺(tebufenpyrad)类似物和喹螨醚类似物；并采用诊断成像扫 描该对象以产生脑、中枢神经系统(CNS)或癌症(例如，非-CNS癌症)的至少一部分 的图像。可利用该图像诊断对象，或测定疾病阶段。在一些实施方式中，本发明提供包含成像部分和与该成像部分结合的化合物的 造影剂，所述化合物选自哒螨灵、喹螨醚、哒螨灵类似物、嘧螨醚类似物、吡螨胺类似 物和喹螨醚类似物。在一些实施方式中，本发明提供包含成像部分和与该成像部分的化 合物结合的造影剂，所述化合物选自哒螨灵、喹螨醚、哒螨灵类似物和喹螨醚类似物。 在一些实施方式中，所述成像部分是用于核医学成像的放射性同位素。
在一些实施方式中，用于核医学成像的放射性同位素是"C、13N、18F、123K 1251。在一组实施方式中，所述成像部分是18F。在一些实施方式中，所述造影剂包含成像部分和与该成像部分结合的化合物， 所述化合物选自哒螨灵、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵类似物、嘧螨醚类似物、吡螨 胺类似物和喹螨醚类似物，其中所述造影剂具有如式⑴所示的结构
R25/ L
M 式中
R34
N^N
W/、
R32' 丫 、R3。
或R31；
m是0或1 ；
^1和1^各自独立表示单键或双键；
R27、R3°、R31、R32、R33和R34独立选自氢、任选取代的烷基和成像部分； R28存在时，其选自氢和任选取代的烷基，条件是当丨是双键时，R28不存在； 当R29存在时，其是任选取代的烷基，条件是当4是双键时，R29不存在；
R36 R37
其中R35、R36、R37、R38和R39独立选自氢、任选取代
的烷基和成像部分；当P’存在时，其是氢，条件是当是双键时，P’不存在；或者，P和P’ 一起形成氧代基团；Q是卤素或卤代烷基；J 选自N(R27)、S、O、C( = O) > C( = 0)0、NHCH2CH2O> 键禾口 C( = 0)
N(R27)；当K和L存在时，二者独立选自氢、烷氧基烷基、烷基氧基(alkyloxy)、芳
18基、烷基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代；M选自氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、烷基、杂芳基和成像部分，它们各 自被任选取代，或者L和M与和它们相连的原子一起形成任选取代的环；η 是 0、1、2 或 3 ；R21、R22、R23、R24、R25和R26独立选自氢、任选取代的烷基和成像部分，它 们各自被任选取代；和Y选自键、碳和氧；条件是当Y是键时，K和L不存在并且M选自各自任选 被取代的芳基和杂芳基；以及条件是当Y是氧时，K和L不存在并且M选自氢、烷氧 基烷基、芳基、烷基和杂芳基，它们各自被任选取代，其中至少一个成像部分存在于式⑴中。在一组实施方式中，当K和L存在时，二者独立选自氢、烷氧基烷基、烷基 氧基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自任选被取代。在一组实施方式中，M选自 氢、烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自任选被取代。在一组 实施方式中，L和M与和它们相连的原子一起形成任选取代的3-或4-元碳环。在一组实施方式中，J选自 N(R27)、S、O、C( = O) > C( = 0)0、 NHCH2CH2O>键、和C( = 0)N(R27)，条件是当J是C( = O)O时，J的碳原子与G连 接并且J的氧原子与R21和R22取代的碳连接；当J是NHCH2CH2O时，J的氮原子与G连 接并且J的氧原子与R21和R22取代的碳连接；以及，当J是C( = 0)N(R27)时，J的碳 原子与G连接并且J的氮原子与R21和R22取代的碳连接。在一组实施方式中，R29是C1-C6烷基。例如，C1-C6烷基可以是叔丁基。在一组实施方式中，R28是C1-C6烷基。例如，C1-C6烷基可以是甲基。在任何前述实施方式中，任何基团可被成像部分任选取代。在一些实施方式 中，K、L或M独立为被成像部分任选取代的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基或杂芳基。 在一组实施方式中，K、L或M独立为被成像部分任选取代的烷氧基烷基。在一组实施方式中，M是被成像部分任选取代的烷氧基烷基。在一些实施方式中，所述造影剂包含成像部分和与该成像部分结合的化合物， 所述化合物选自鱼藤素、哒螨灵、嘧螨醚、吡螨胺、喹螨醚、鱼藤素类似物、哒螨灵 类似物、嘧螨醚类似物、吡螨胺类似物和喹螨醚类似物，其中所述造影剂具有式(II)所 示结构，
权利要求
1.使对象的中枢神经系统(CNS)的至少一部分成像的方法，包括 给予该对象具有以下结构的造影剂， \ O采用诊断成像扫描该患者以产生CNS的至少一部分的图像。
2.在对象的脑中成像灌注的方法，包括给予该对象具有以下结构的造影剂， y O
3.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述图像用于诊断对象。
4.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述诊断是CNS疾病或病症 诊断。
5.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述图像用于测定疾病的阶段。
6.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述疾病是CNS疾病或病症。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括至少部分根据该对象的CNS的至 少一部分的图像选择该对象的中枢神经系统(CNS)疾病或病症的治疗。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括至少部分根据该对象的CNS的至 少一部分的图像评估该对象的中枢神经系统(CNS)疾病或病症的治疗。
9.如权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括至少部分根据脑的至少一部分的图 像选择该对象的中枢神经系统(CNS)疾病或病症的治疗。
10.如权利要求2所述的方法，其特征在于，还包括至少部分根据脑的至少一部分的 图像评估该对象的中枢神经系统(CNS)疾病或病症的治疗。
11.用于医学成像的药物组合物，其包含具有以下结构的造影剂，或其药学上可接受的盐
12.成像中静脉内应用的药物组合物，其包含具有以下结构的造影剂，或其药学上可接受的盐 \ ο
13.用于将显像剂递送至脑的药物组合物，其包含 具有以下结构的造影剂，或其药学上可接受的盐
14.具有以下结构的造影剂在制备医学成像的药物中的应用
15.具有以下结构的造影剂在制备成像中静脉内应用的药物中的应用
16.具有以下结构的造影剂在制备将显像剂递送至脑的药物中的应用\ ο义0C:
17.使对象中癌症成像的方法，包括给予该对象包含成像部分和结合该成像部分的化合物的造影剂，该化合物选自哒 螨灵、喹螨醚、哒螨灵类似物、嘧螨醚类似物、吡螨胺类似物和喹螨醚类似物；和 采用诊断成像扫描该患者以产生癌症的至少一部分的图像。
18.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述图像用于诊断对象。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述诊断是癌症诊断。
20.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述图像用于测定癌症的阶段。
21.如权利要求17所述的方法，其特征在于，还包括至少部分根据所述癌症的至少一 部分的图像选择该对象的癌症治疗。
22.如权利要求17所述的方法，其特征在于，还包括至少部分根据所述癌症的至少一 部分的图像评估该对象的癌症治疗。
23.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述癌症是原发性肿瘤或瘤形成。
24.如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述癌症是转移性生长。
25.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述成像部分是核医学成像 的放射性同位素。
26.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，用于核医学成像的所述放射 性同位素是"C、13N、18F、123I 或 1251。
27.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述成像部分是18F。
28.如权利要求17-27中任一项所述的方法，其特征在于，所述造影剂具有如式⑴所 示的结构中 式
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，当K和L存在时，二者独立选自氢、 烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代。
30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，M选自氢、烷氧基烷基、烷基氧 基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代。
31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，L和M与和它们相连的原子一起形成 任选取代的3-或4-元碳环。
32.如权利要求28所述的方法，其特征在于，J选自N(R27)、S、O、C( = O)、C(= 0)0、NHCH2CH2CK键和C( = O)N(R27)，条件是当J是C ( = O)O时，J的碳原子与 G连接并且J的氧原子与R21和R22取代的碳连接；当J是NHCH2CH2O时，J的氮原子与 G连接并且J的氧原子与R21和R22取代的碳连接；和当J是C( = 0)N(R27)时，J的碳 原子与G连接并且J的氮原子与R21和R22取代的碳连接。
33.如权利要求28所述的方法，其特征在于，R29是C1-C6烷基。
34.如权利要求28所述的方法，其特征在于，R29是叔丁基。
35.如权利要求28所述的方法，其特征在于，R28是C1-C6烷基。
36.如权利要求28所述的方法，其特征在于，R28是甲基。
37.如权利要求28所述的方法，其特征在于，K、L或M独立为被成像部分任选取代 的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基或杂芳基。
38.如权利要求28所述的方法，其特征在于，K、L或M独立为被成像部分任选取代的烷氧基烷基。
39.如权利要求28所述的方法，其特征在于，M是被成像部分任选取代的烷氧基烷基。
40.如权利要求17-27中任一项所述的方法，其中所述造影剂具有式(II)所示结构，
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，当K和L存在时，二者独立选自氢、 烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代。
42.如权利要求40所述的方法，其特征在于，M选自氢、烷氧基烷基、烷基氧 基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代。
43.如权利要求40所述的方法，其特征在于，L和M与和它们相连的原子一起形成 任选取代的3-或4-元碳环。
44.如权利要求40所述的方法，其特征在于，J选自N(R27)、S、O、C(= 0)、 C( = 0)0、NHCH2CH2O> 键和 C( = 0)N(R27)，条件是当 J 是 C( = O)O 时，J 的碳 原子与G连接并且J的氧原子与R21和R22取代的碳连接；当J是NHCH2CH2O时，J的 氮原子与G连接并且J的氧原子与R21和R22取代的碳连接；并且当J是C( = 0)N(R27) 时，J的碳原子与G连接并且J的氮原子与R21和R22取代的碳连接。
45.如权利要求40所述的方法，其特征在于，J是O并且R29是C1-C6烷基。
46.如权利要求40所述的方法，其特征在于，R29烷基是叔丁基。
47.如权利要求40所述的方法，其特征在于，K、L或M独立为被成像部分任选取代 的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基或杂芳基。
48.如权利要求40所述的方法，其特征在于，K、L或M独立为被成像部分任选取代的烷氧基烷基。
49.如权利要求40所述的方法，其特征在于，M是被成像部分任选取代的烷氧基烷基。
50.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述造影剂选自下组
51.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述造影剂是
52.如权利要求17-27中任一项所述的方法，其特征在于，其中所述造影剂具有式 (III)所示结构，
53.如权利要求52所述的方法，其特征在于，当K和L存在时，二者独立选自氢、 烷氧基烷基、烷基氧基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代。
54.如权利要求52所述的方法，其特征在于，M选自氢、烷氧基烷基、烷基氧 基、芳基、杂芳基和成像部分，它们各自被任选取代。
55.如权利要求52所述的方法，其特征在于，L和M与和它们相连的原子一起形成 任选取代的3-或4-元碳环。
56.如权利要求52所述的方法，其特征在于，J选自N(R27)、S、O、C(= 0)、 C( = 0)0、NHCH2CH2O> 键和 C( = 0)N(R27)，条件是当 J 是 C( = O)O 时，J 的碳 原子与G连接并且J的氧原子与R21和R22取代的碳连接；当J是NHCH2CH2O时，J的 氮原子与G连接并且J的氧原子与R21和R22取代的碳连接；并且当J是C( = 0)N(R27) 时，J的碳原子与G连接并且J的氮原子与R21和R22取代的碳连接。
57.如权利要求52所述的方法，其特征在于，J是O。
58.如权利要求52所述的方法，其特征在于，K、L或M独立为被成像部分任选取代 的烷氧基烷基、烷基氧基、芳基或杂芳基。
59.如权利要求52所述的方法，其特征在于，K、L或M独立为被成像部分任选取代的烷氧基烷基。
60.如权利要求52所述的方法，其特征在于，M是被成像部分任选取代的烷氧基烷基。
61.如权利要求52所述的方法，其特征在于，所述造影剂选自下组
62.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述烷基是任选取代的CV6焼基。
63.如以上权利要求中任一项所述的方法，其特征在于，所述对象没有心肌灌注图像 的适应症。
64.用于癌症医学成像的药物组合物，其包含具有式⑴所示结构的造影剂或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的 载体、添加剂和/或稀释剂
65.在癌症成像中静脉内应用的药物组合物，其包含具有式⑴所示结构的造影剂或其药学上可接受的盐；和一种或多种药学上可接受的 载体、添加剂和/或稀释剂
66.用于将显像剂递送至脑的药物组合物，其包含具有式⑴所示结构的造影剂和一种或多种药学上可接受的载体、添加剂和/或稀释
67.具有式⑴所示结构的造影剂在制备医学成像的药物中的应用中 式m是0或1 ；』和丄各自独立表示单键或双键；R27、R30、R31、R32、R33和R34独立选自氢，任选取代的烷基和成像部分； R28存在时，其选自氢和任选取代的烷基，条件是▲是双键时，R28不存在； R29存在时，其是任选取代的烷基，条件是4是双键时，R29不存在；
68.具有式⑴所示结构的造影剂在制备成像中静脉内应用的药物中的应用中 式m是O或1 ；^和丄各自独立表示单键或双键；R27、R30、R31、R32、R33和R34独立选自氢，任选取代的烷基和成像部分； R28存在时，其选自氢和任选取代的烷基，条件是是双键时，R28不存在；R29存在时，其是任选取代的烷基，条件是是双键时，R29不存在；
69.具有式⑴所示结构的造影剂在制备将显像剂递送至肿瘤的药物中的应用中 式
全文摘要
本发明部分涉及使中枢神经系统或癌症成像的化合物和方法，其包括将包含结合MC-1的化合物和成像部分的造影剂给予对象并采用诊断成像扫描该对象。
文档编号A61P35/00GK102014969SQ200980115704
公开日2011年4月13日 申请日期2009年2月27日 优先权日2008年2月29日
发明者D·S·凯斯比尔, J·拉泽瓦特斯基, M·于, M·卡根, S·P·罗宾逊 申请人:兰休斯医疗成像公司