专利名称：多巴胺神经传递的调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及新1- (2，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)-甲胺衍生物，所 述衍生物用作多巴胺神经传递的调节剂，且更特定地作为多巴胺能稳定剂。
在其它方面本发明涉及这些化合物在用于治疗的方法中的用途并且涉及本发明 化合物的药物组合物。
背景技术：
多巴胺在脑中是神经递质。由于20世纪50年代此项发现，多巴胺在脑中的功能已 经被热烈地探索。至今，已完全证实多巴胺在脑功能的若干方面中是必需的，所述脑功能包 括运动、认知、感觉、情感和自发功能(例如食欲、体温、睡眠的调节)。因此，多巴胺能功能 的调节可以有益于广大范围的影响脑功能的障碍的治疗。实际上，直接或间接作用于中枢 多巴胺受体的药物普遍用于例如帕金森病和精神分裂症的神经和精神障碍的治疗。但是， 目前可获得的多巴胺能药物可能具有严重副作用。一类通过脑的多巴胺系统起作用的化合 物是多巴胺能稳定剂，其已显示适用于神经和精神障碍的治疗。
具有多巴胺能稳定剂特征的典型药理学效果可以概括为1)增加多巴胺在哺乳 动物脑的上行多巴胺能投射的末端区域中的周转；幻不或仅削弱在其它非治疗大鼠中的 行为效果；和幻抑制在大鼠中由精神兴奋剂或拟精神病的化合物诱导的行为效果。在本发 明中这被称为多巴胺能稳定剂性质。
现有技术的描述
WO 2005/105776公开了用作5-HT6和5-HT2A受体调节剂的芳基磺酰基苯并二氧 六环。
WO 2006/116158公开了用作5-HT2C受体的部分激动剂或激动剂的苯并二氧六环和苯并二氧戊环衍生物。
Avner 等在 Tournal of Medicinal Chemistry 197417 (2) 197-200 中公开了用作 肾上腺素能受体的可逆和不可逆拮抗剂的取代的1，4_苯并二氧六环。
已公开了作为α 和α 2受体的配体的多种氯化1，4_苯并二氧六环，参见例 如 Pharmacology 1983 26(5)258-69 :Molecular Pharmacologyl981 20(2)295-301; Croatica Chemica Acta 1957 29 363-367 ；禾口 Gazzetta Chimica Italiana 1957 87 1303-1305。
Funke 等人在 Synthesis of 7-substituted-2-aminomethyl_l, 4-benazodioxanes :Gazzetta Chimica Italiana 1961 91 1268-1281 中公开了作为合成 中间体的化合物3-吗啉-4-基甲基-2，3-二氢-苯并[1，4] 二氧杂环己二烯-6-腈。
最后US 5，1 ，366描述了某些苯并二氧杂环己二烯的氨基苯氧基烷基衍生 物；US 5，166，367和US 5，189，171描述了某些抗精神病的苯并二氧六环衍生物；US 5，235，055描述了某些抗精神病的苯并二氧六环甲胺的喹啉衍生物；US 5，245, 051描述 了某些抗精神病的苯并二氧六环甲胺的色满衍生物；US 5，318，988描述了某些2-氨基甲基-色满。
但是，本发明的1- ，3- 二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)甲胺衍生物和 它们作为多巴胺能稳定剂的用途从未被报道过。
发明概述
本发明的目的是提供新药理活性化合物，特别适用于治疗中枢神经系统障碍。另 一个目的是提供在包括人脑的哺乳动物脑中调节多巴胺能系统的化合物。依然另一个目的 是提供具有多巴胺能稳定剂性质的新化合物。另一个目的是提供在口服给药之后具有治疗 效果的化合物。依然另一个目的是提供具有更佳药效学性质的化合物，所述性质例如动力 学行为、生物利用度、溶解度和有效性。另一个目的是提供在有效性或副作用方面优于目前 已知的在治疗涉及CNS功能障碍的若干障碍中的多巴胺能化合物的化合物。
本发明涉及式1的化合物对脑中多巴胺能系统的药理学效果的未预见的发现。通 过在大鼠体内的药理学测试证明本发明的化合物对脑中生化指标具有多巴胺拮抗剂特征 的效果。
在其第一方面中，本发明提供了式1的化合物
任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的 盐；其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如下文所定义。
在其第二方面中，本发明提供了包含治疗有效量的本发明的化合物、任何其立体 异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，并且包含至少一 种药用可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。
在其它方面，本发明提供了本发明的化合物、任何其立体异构体、其立体异构体的 任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐用于制备用于治疗、预防或减轻包括人的哺 乳动物的疾病、障碍或病况的药物组合物的用途，所述疾病、障碍或病况对在中枢神经系统 中多巴胺能功能的调节有响应。
依然在另一方面中，本发明涉及用于治疗、预防或减轻包括人的活动物体的疾病、 障碍或病况的方法，所述障碍、疾病或病况对在中枢神经系统中多巴胺能功能的调节有响 应，所述方法包括如下步骤给予需要其的这类活动物体治疗有效量的本发明的化合物、任 何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐。
根据下列详细的说明书和实施例，本发明的其它方面对于本领域的技术人员将是 明显的。
发明详述
1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)甲胺衍生物
在其第一方面中本发明提供式1的化合物
权利要求
1.式1的化合物
2.根据权利要求1的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧 化物或其药用可接受的盐，其中X是0、S、NH或CH2。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何混 合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R1 选自 SOR8、SO2R8, SO2NH2, SO2NHCH3 和 SO2N(CH3)；且 R8 选自 C1-C3 烷基、CF3、CHF2、CH2F 和 CN。
4.根据权利要求1-3中任一项的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何混 合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R2选自H、CN、F、Cl、Br、I和CH3。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何 混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R3选自C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3^ CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F,3, 3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH,CH2CH(OH) CH3、CH2CH2COCH3、C3-C6 环烷基
6.根据权利要求1-5中任一项的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何混 合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R4选自H、C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3^ CH2CH2CH2F, CH2CH2CHF2, CH2CH2F,3, 3，3-三氟丙基、4，4，4-三氟丁基、CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH,CH2CH (OH) CH3、CH2CH2COCH3、⑶^^^和⑶2^^)
7.根据权利要求1-5中任一项的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何混 合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R3和R4与它们连接的氮原子一同形成4至6 元杂环，该杂环可以任选地包含一个氧原子和/或一个附加的氮原子作为环成员；且该杂 环可以任选地用C1-C5烷基取代。
8.根据权利要求1-7中任一项的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何混 合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其中R5、R6和R7选自H和CH3。
9.根据权利要求1的化合物，任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧 化物或其药用可接受的盐，其中X表示0或CH2 ； R1 表示 SO2R8 ； R2表示H、F或Cl ；R3表示C1-C5烷基、烯丙基、CH2CH2OCH3^3, 3，3-三氟丙基或CH2CH2OH ；且 R4表示H或C1-C5烷基；或R3和R4与它们连接的氮原子一同形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、C1-C5烷基-哌啶或 吗啉基团；R5、R6和R7均表示H ；且 R8表示C1-C3烷基或CF3。
10.根据权利要求1的化合物，其是
11.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-10中任一项的化合物、任何其立体 异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，并且包含至少一 种药用可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
12.根据权利要求1-10中任一项的化合物、任何其立体异构体、其立体异构体的任何 混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，其用作药物。
13.根据权利要求1-10中任一项的化合物、任何其立体异构体、其立体异构体的任何 混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐，用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾 病、障碍或病况，所述疾病、障碍或病况对在中枢神经系统中多巴胺能功能的调节有响应。
14.权利要求1-10中任一项的化合物、任何其立体异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐在制备药物中的用途。
15.根据权利要求14的用途，用于制备用于治疗、预防或减轻包括人的哺乳动物的疾 病、障碍或病况的药物组合物，所述疾病、障碍或病况对在中枢神经系统中多巴胺能功能的 调节有响应。
16.根据权利要求15的用途，其中所述疾病、障碍或病况是运动紊乱、帕金森病、帕金 森综合征、运动障碍、L-DOPA导致的运动障碍、张力障碍、抽搐、震颤、亨廷顿舞蹈病、医源 性精神病和幻觉症、非医源性精神病和幻觉症、精神分裂症、精神分裂症样的障碍、双相性 精神障碍、情绪障碍、焦虑症、抑郁、强迫观念与行为疾病、神经发展性障碍，自闭性谱障碍、 ADHD、脑瘫、Gilles de la tourette综合征、神经变性障碍、痴呆、年龄-相关的认知障碍、 睡眠障碍，性功能障碍、进食障碍、肥胖、头痛、在由增加的肌肉紧张表征的病况中的疼痛、 物质滥用、阿尔茨海默病或与阿尔茨海默病相关的痴呆障碍。
17.用于治疗、预防或减轻包括人的活动物体的疾病、障碍或病况的方法，所述障碍、疾 病或病况对在中枢神经系统中多巴胺能功能的调节有响应，所述方法包括如下步骤给予 需要其的这类活动物体治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项的化合物、任何其立体 异构体、其立体异构体的任何混合物、其N-氧化物或其药用可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及新1-(2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己二烯-2-基)-甲胺衍生物，所述衍生物用作多巴胺神经传递的调节剂，且更特定地用作多巴胺能稳定剂。在其它方面本发明涉及这些化合物在用于治疗的方法中的用途和包含本发明的化合物的药物组合物。
文档编号A61K31/357GK102036976SQ200980115417
公开日2011年4月27日 申请日期2009年4月28日 优先权日2008年4月29日
发明者C·索尼森, J·卡尔森, P·斯文森 申请人:Nsab神经研究瑞典公司分公司