专利名称：用于治疗炎性肠病的方法和试剂盒的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗炎性肠病的方法和试剂盒。所述方法包括给需要治疗的哺乳动物施用包含活性剂的组合物以及益生菌和/或任选的抗生素。
背景技术：
人体大肠包含高浓度的多种肠细菌，小肠也包含这些细菌，但要少一些。一般 来讲，如果体内细菌不感染可定殖在肠内并长时间保留在那里的病原菌株，患者将不会 发生疼痛、痉挛、痢疾、或便秘。然而肠菌群的急性感染和一些慢性感染能引起结肠壁 的囊和较深的层的炎性改变。当在肠壁较深层的炎症是可见的并且与过敏性肠症状相关 联时，将该病症称为炎性肠病，它包括疾病如炎性过敏性肠综合征和显微镜性结肠炎。 这些疾病被认为是并且已知是由结肠炎性病症引起的疾病。具体地讲，已知炎性过敏性 肠综合征和显微镜性结肠炎由病原生物或生物导致的促发感染引起。炎性过敏性肠综 合征和显微镜性结肠炎的炎症程度比炎性肠疾病如溃疡性结肠炎和/或克隆氏病要轻得
多ο在包括炎性过敏性肠综合征和/或显微镜性结肠炎在内的炎性肠病中通常无可 见的结肠镜检查异常。相反，炎性肠病的特征在于组织学上的炎症。炎性过敏性肠综 合征和显微镜性结肠炎显示通过结肠镜检查获得的组织学上的炎症证据并且组织学显示 炎性细胞的增加。可将炎性过敏性肠综合征和显微镜性结肠炎称为特异性肠病，因为在 结肠壁中存在特异性的诊断标准如炎症。可收集粪便样本，粪便检测结果为炎症炎性标 记阳性，并且患者报告与结肠有关的症状如紧迫感、痢疾、气胀、痉挛，也能做出炎性 过敏性肠综合征或显微镜性结肠炎的诊断。总体上，介于5%和25%之间的西方不同年 龄段人群可能患这些疾病，已经将这些疾病称为痉挛性结肠、不稳定型结肠神经性官能 症、痉挛性结肠炎、或粘液性结肠炎。在一个经典实例中，有三种症状，包括由排便而 减轻的下腹疼痛、便秘/痢疾交替和排便细小。一些患者可伴随有水性腹泻，有痛感或 无痛感。腹胀、气胀、冻胀以及有时发生的恶心和头痛也可为伴随的系统症状。一些患 者有时也经受痢疾交替便秘。迄今没有疗法解决炎性过敏性肠综合征的炎性发病机制。如大量已被时常推荐 的或研究的疗法所例证，过敏性肠综合征(IBS)的常规治疗不能令人满意。这些疗法已 经包括心理疗法、膳食疗法、抗痉挛剂、抗胆碱药物、抗抑郁药、增量剂、多种受体拮 抗剂、驱风剂、鸦片剂、和镇定剂，所有这些疗法基本上均未取得成功。实际上，尚无 可能治愈的证据。然而IBS是所有胃肠疾病中最常见的一种，虽然不危及生命，但是引 起巨大的痛苦，尤其对那些受其影响严重的人更是如此，并且它可使人终生感觉沮丧和 无助。具体地讲，腹泻型IBS能够引起一些患者失禁，以及例如不能确信一个人可到达 其工作岗位，使得一些人在他们去工作的路上不停地上厕所。一些患者的紧迫感是如此 严重以至于他们仅仅能保持非失禁状态几秒钟。根据当前的专利申请可用以下药物治疗或预防炎性过敏性肠综合征有效量的 氨基水杨酸盐、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸盐、4-氨基水杨酸盐、苄连氮、二盐酸盐、奥沙拉嗪、巴柳氮、次水杨酸铋、以及它们的混合物。此外结肠菌群的治疗操纵可减轻 结肠炎症和症状。发明概述本发明涉及用于治疗炎性肠病的方法和试剂盒。在一个实施方案中，本发明涉 及治疗炎性肠病的方法，所述方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用包含至少一种活 性剂和益生菌的组合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗炎性肠病的方法，所述 方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用活性剂、益生菌、和任选的抗生素。在另一个实施方案中，本发明涉及试剂盒，其中所述试剂盒包括可为氨基水杨 酸盐、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、4-氨基水杨酸、苄连氮、二盐酸盐、奥沙拉嗪、巴 柳氮、次水杨酸铋、以及它们的混合物的活性剂、以及益生菌，所述益生菌可为双岐杆 菌属，但也可以是其他菌种。试剂盒可任选地包括抗生素。发明详述 本发明包括用于治疗炎性肠病的方法和试剂盒。如本文所用，术语“施用”、“给药”等针对使用者是指使用者施用、涉及施 用所述组合物，或者针对“口服”具体地讲是指咽下或涉及咽下所述组合物。例如给药 可为口服、非肠道给药、局部给药、颊面给药、经直肠给药等、或它们的任何组合。仅 作为一个实例，活性剂可口服给药或经直肠给药，然而益生菌可口服。在一个实施方案 中，所有组分经口服给药。如本文所用，术语“炎性肠病”包括通过至少一个以下标准诊断的疾病1)结 肠壁中的炎症和/或2)粪便样本经检测为炎症炎性标记阳性，同时患者报告至少一种症 状。所述症状包括但不限于排便减轻的下腹疼痛、便秘/痢疾交替、排便细小、痉挛、 痢疾、便秘、紧迫感、气胀、有痛感或无痛感的水性痢疾、腹胀、恶心和/或失禁。炎 性肠病包括炎性过敏性肠综合征、腹泻型过敏性肠综合征、便秘型过敏性肠综合征、混 合型过敏性肠综合征、交替型过敏性肠综合征、消化不良、显微镜性结肠炎、淋巴细胞 性结肠炎、胶原性结肠炎、未定型性结肠炎、乳糜泻、以及它们的组合。除了提出实际测量值的具体实施例之外，本文所参考的数值应被视为受单词 “约”限制。除非另外指明，本文所有重量、量度和浓度均是在25°C下对整个组合物进行测量的。本发明的所述组合物和方法的这些和其它限定条件以及适用于本文的许多任选 成分将在下文中详细描述。除非另外指明，本文所用所有百分比、份数和比率均按总组合物的重量计。除 非另外指明，有关所列成分的所有重量均基于活性物质的含量，因此它们不包括在可商 购获得的材料中可能包含的溶剂或副产物。本发明的组合物和方法可包含/包括、由或基本上由下列因素组成本文所述 的本发明基本要素和限定条件，以及本文所述的或旨在供哺乳动物使用、优选人类使用 的组合物中所用的其它任何附加或任选成分、组分或限定条件。本发明的方法本发明涉及用于治疗炎性肠病的方法和试剂盒。
在一个实施方案中，本发明涉及治疗炎性肠病的方法。所述炎性肠病选自炎性 过敏性肠综合征、腹泻型过敏性肠综合征、便秘型过敏性肠综合征、混合型过敏性肠综 合征、交替型过敏性肠综合征、消化不良、显微镜性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、胶原 性结肠炎、未定型性结肠炎、乳糜泻、以及它们的组合，所述方法包括给需要此类治疗 的哺乳动物施用包含至少一种活性剂的组合物。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗 炎性肠病的方法，所述炎性肠病选自炎性过敏性肠综合征、腹泻型过敏性肠综合征、便 秘型过敏性肠综合征、混合型过敏性肠综合征、交替型过敏性肠综合征、消化不良、显 微镜性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、胶原性结肠炎、未定型性结肠炎、乳糜泻、以及它 们的组合，所述方法包括给需要此类治疗的哺乳动物施用活性剂、益生菌、以及任选的 抗生素。
炎性肠病可与多种症状相关联，包括例如在一个经典实例中，有三种症状，包 括排便减轻的下腹疼痛、便秘/痢疾交替和排便细小。一些患者可伴随有水性腹泻，有 痛感或无痛感。腹胀、气胀、冻胀以及有时发生的恶心和头痛也可为伴随的系统症状。 一些患者有时也经受痢疾交替便秘。本文方法涵盖对任何该类症状的治疗。此外炎性肠病特征在于组织学上的炎症。炎性过敏性肠综合征和显微镜性结 肠炎显示通过结肠镜检查获得的组织学上的炎症证据并且组织学显示炎性细胞的增加。 也可收集粪便样本，粪便检测结果为炎症炎性标记阳性，并且患者报告与结肠有关的症 状如紧迫感、痢疾、气胀、痉挛，也能做出炎性过敏性肠综合征或显微镜性结肠炎的诊 断。其中使用者涉及施用组合物或组分，此类指导可指示和/或通知使用者使用组 合物或组分(依适用)可和/或将提供一种或多种与保健产品相关联的一般健康和/或 一般生理有益效果。例如，此类指导可以是口头指示(例如通过来自如下方面的口头说 明例如医师、保健专家、销售人员或组织、和/或无线电或电视媒体(例如广告)，或 书面指导(例如通过来自如下方面的书面指导例如医师或其他保健专家(例如手稿)、 专业销售人员或组织(例如通过例如营销手册、小册子或其它传播信息的附件)、书面媒 体(例如因特网、电子邮件或其他计算机相关媒体)、和/或与组合物相关联的包含装置 (例如包含组合物的包含装置上的标签)。参见例如本文所述的试剂盒。活性剂本发明的方法包括给药至少一种活性剂。活性剂的非限制性实例可包括那些选 自氨基水杨酸盐、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、4-氨基水杨酸、苄连氮、二盐酸盐、奥 沙拉嗪、巴柳氮、次水杨酸铋、以及它们的混合物的活性剂。在本文的一个实施方案中，活性剂可为氨基水杨酸盐。如本文所用，“氨基水 杨酸盐”指能够释放5-氨基-2-羟基苯甲酸盐或5-氨基-2-羟基苯甲酸作为体内活性部 分的一类化合物。非限制性实例包括5-氨基水杨酸(5-氨基-2-羟基苯甲酸)、奥沙拉 嗪(3，3，- 二羧基-4，4，_ 二羟基偶氮苯)、巴柳氮((E)-5-[[4-[[(2-羧乙基)氨基] 羰基]苯基]偶氮]-2-羟基苯甲酸)、和柳氮磺吡啶(2-羟基-5-[[4-[(2-吡啶氨基)磺酰 基]苯基]偶氮]-苯甲酸)。包含氨基水杨酸盐的组合物除其他可能的组分之外，可具有一个或大于一个氨 基水杨酸盐。下文说明该活性部分
权利要求
1.一种治疗炎性肠病的方法，其特征在于包括给需要此类治疗的哺乳动物施用包含 至少一种活性剂和一种益生菌的组合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中所述活性剂选自由下列组成的组氨基水杨酸 盐、柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、4-氨基水杨酸、苄连氮、二盐酸盐、奥沙拉嗪、巴柳 氮、次水杨酸铋、以及它们的混合物。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述组合物包含Img至SOOOmg的所述活性 剂，优选约200mg至约4800mg的所述活性剂。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述益生菌是双岐杆菌属 (Bifidobacterium spp)其中所述双岐杆菌属包含选自由下列组成的组的细菌长双歧杆 菌(Bifidobacteriumlongum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)、双歧双歧杆菌 (Bifidobacterium bifidum)、以及它们的混合物，优选地其中所述双岐杆菌属是婴儿双歧 杆菌。
5.如权利要求4所述的方法，其中单剂量的所述益生菌包含至少IO5Cfu的双岐杆菌 属，优选地其中单剂量的所述益生菌包含IO8Cfu至IO12Cfu的双岐杆菌属。
6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述炎性肠病选自由下列组成的组 炎性过敏性肠综合征、腹泻型过敏性肠综合征、便秘型过敏性肠综合征、混合型过敏性 肠综合征、交替型过敏性肠综合征、消化不良、显微镜性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎、 胶原性结肠炎、未定型性结肠炎、乳糜泻、以及它们的组合，优选地其中所述炎性肠病 选自由下列组成的组炎性过敏性肠综合征、腹泻型过敏性肠综合征、便秘型过敏性肠 综合征、混合型过敏性肠综合征、交替型过敏性肠综合征、以及它们的组合。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述组合物的给药方式选自由下列组 成的组口服、直肠给药、肌内注射、皮下注射、静脉注射、透皮给药、以及它们的组 合，优选地其中所述组合物的给药方式选自由下列组成的组口服、直肠给药、以及它 们的组合，更优选地所述组合物的给药是口服。
8.如权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述组合物每天至少给药一次。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中双岐杆菌属和所述活性剂的给药是同 时进行的。
10.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中包含所述活性剂的所述组合物也包 含双岐杆菌属。
11.如权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述活性剂的给药在所述双岐杆菌 属的给药之前。
12.如权利要求1至11中任一项所述的方法，所述双岐杆菌属的给药在所述活性剂的 给药之前。
13.如权利要求1至12中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述哺乳动物给药抗 生素。
14.如权利要求13所述的方法，其中所述抗生素选自由下列组成的组甲硝唑、头 孢氨苄、环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、巴洛沙星、加替沙星、格帕沙 星、帕珠沙星、司帕沙星、替马沙星、依诺沙星、氟罗沙星、洛美沙星、那氟沙星、诺 氟沙星、氧氟沙星、培氟沙星、芦氟沙星、曲伐沙星(trovofloxacin)、托氟沙星、克林霉素、四环素、氯霉素、头孢西丁、头孢美唑、头孢替坦、强力霉素、红霉素、亚胺培 南、美罗培南、替卡西林、哌拉西林、美洛西林、三唑巴坦、氨苄青霉素、以及它们的 组合。
15.如权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述抗生素的给药在所述双岐杆菌 属的给药之前，并且在所述活性剂的给药之前。
16.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含选自由下列组成 的组的附加组分附加的细菌益生菌菌株；益生元；纤维；维生素；矿物质；金属； 元素；植物来源的组分；真菌来源的组分；类胡萝卜素；抗氧化剂以及它们的组合。
17.如权利要求1至16中任一项所述的方法，其中所述抗生素的给药在所述益生菌的 给药之前，并且在所述活性剂的给药之前。
18.如权利要求1至17中任一项所述的方法，所述方法包括施用一种组合物，其中所 述组合物包含所述益生菌和所述活性剂。
19.一种试剂盒，所述试剂盒包括a)益生菌；和b)活性剂。
20.如权利要求19所述的试剂盒，所述试剂盒还包括抗生素。
21.如权利要求19或20所述的试剂盒，所述试剂盒还包括选自由下列组成的组的附 加组分附加的细菌益生菌菌株；益生元；纤维；维生素；矿物质；金属；元素；植 物来源的组分；真菌来源的组分；类胡萝卜素；抗氧化剂以及它们的组合。
全文摘要
本发明包括用于治疗炎性肠病的方法和试剂盒。所述方法包括给需要治疗的哺乳动物给药包含活性剂的组合物以及益生菌和/或任选的抗生素。
文档编号A61K33/24GK102014926SQ200980115615
公开日2011年4月13日 申请日期2009年4月30日 优先权日2008年5月1日
发明者布鲁斯·鲁道尔夫·雅希辛, 西蒙·亨利·马高恩 申请人:宝洁公司