专利名称：用于治疗丙型肝炎的7H-吲哚并[2，1-a][2]苯并氮杂*-10-羧酸衍生物的制作方法
技术领域：
本公开一般地涉及新颖式I化合物(包括它们的盐)，其具有抗丙型肝炎病毒 (HCV)的活性，且可用于治疗被HCV感染的患者。本公开也涉及使用这些化合物的组合物和方法。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是主要的人类病原体，其在世界范围内感染估计一亿七千万 人-大致是1型人类免疫缺陷病毒感染数量的5倍。这些HCV感染个体中相当大的部分 发展成严重的进行性肝脏疾病，包括肝硬化(cirrhosis)和肝细胞癌(h印atocellular carcinoma) (Lauer, G. Μ.等人，N. Engl. J. Med.，345 :41-52 (2001))。HCV是正链RNA病毒。基于对所推断氨基酸序列进行的比较和5’-非翻译区的广 泛相似性，已经把HCV归类为黄病毒科(Flaviviridae family)中独立的属。黄病毒科的 所有成员都具有包封的病毒体(enveloped virion)，其含有的正链RNA基因组通过翻译单 一的连续的可读框而编码所有已知的病毒专属性蛋白。在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列中发现了相当程度的异质性。 已经表征了至少6种主要的基因型，并且已经描述了多于50种的亚型。HCV的主要基因型 在世界范围内的分布是不同的，并且HCV遗传异质性的临床重要性仍然是难以确定的，尽 管对基因型对发病和治疗的可能影响行了大量的研究。单链HCV RNA基因组的长度大约是9500个核苷酸，并且具有单一的可读框(ORF)， 其编码由大约3000个氨基酸组成的单一的大的多蛋白。在被感染的细胞中，这种多蛋白 在多个位点被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶裂解，从而产生结构蛋白和非结构(NS)蛋白。就 HCV来说，成熟的非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的产生受到两种病毒蛋 白酶的影响。认为第一种病毒蛋白酶是金属蛋白酶，并且在NS2-NS3接合处进行裂解；第 二种病毒蛋白酶是包含在NS3的N-末端区域内的丝氨酸蛋白酶(也称为NS3蛋白酶)， 并且介导NS3下游的所有随后裂解，既在NS3-NS4A裂解位点以顺式进行裂解，又在其余 的NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NS5B位点以反式进行裂解。NS4A蛋白似乎具有多种功 能，其充当NS3蛋白酶的辅因子，并且可能有助于NS3和其它病毒复制酶组分的膜定位。 NS3蛋白与NS4A形成复合物，这似乎是在所有位点进行加工活动由此提高蛋白水解效率 所必需的。NS3蛋白还显示出三磷酸核苷酶和RNA解螺旋酶活性。NS5B(也称为HCV聚 合酶)是依赖于RNA的RNA聚合酶，在HCV的复制中涉及所述酶。HCV NS5B蛋白描述于 "Structural Analysis ofthe Hepatitis C Virus RNA Polymerase in Complex with Ribonucleotides，，(Bressanelli, S.等人，J. Virology, 3482—3492 (2002)；禾口 Defrancesco等人，Clinics in Liver Disease，7 :211-242 Q003)。目前，最有效的HCV疗法使用α-干扰素和利巴韦林(ribavirin)的组合，其在 40%的患者中产生持续的效果(Poynard，Τ.等人，Lancet, 352 1426-1432 (1998)) 最新 的临床结果证明，作为单一疗法，PEG化的α-干扰素优于未修饰的α-干扰素(Zeuzem， S.等人，N.Engl· J.Med·，343 :1666-1672 (2000))。然而，即使就涉及 PEG 化 α -干扰素和 利巴韦林组合的实验性治疗方案而言，相当多的患者也没有出现病毒载量的持续减少。因 此，就开发用于治疗HCV感染的有效疗法而言，存在明显和重要的需要。本发明提供技术优点，例如，所述化合物是新的且有效对抗丙型肝炎。另外，对于 医药用途，所述化合物例如在以下方面提供了优点其作用机制、结合、抑制效力、靶标选择 性、溶解度、安全性分布或生物利用度中的一种或多种。
发明内容
本发明涵盖式I化合物(包括可药用盐)，和使用这些化合物的组合物和治疗方法。本发明的一方面为式I化合物或其可药用盐
权利要求
1.式I化合物或其可药用盐其中
2.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 R1 为 CO2R5 或 CONR6R7 ；R2为吡唑基、异。恶唑基或咪唑基，且被1个选自以下的取代基取代环烷基、四氢吡喃 基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基、苯并咪唑基、被1个烷基取代基取代的哌啶基及被0-1个烷基取代基取代的吡啶基；以及R2被1个选自以下的取代基取代co2R5、CON(R12)2及 COR13 ；以及R2被0-1个烷基取代基取代； R3为烷氧基； R4为环烷基； R5为氢或烷基；R6 为烷基 SO2、环烷基 SO2 或(R9) (R10)NSO2 ； R7为氢;Rs为氢、烷基或(环烷基)烷基； R12为烷基或烷氧基烷基；R13为氮杂环丁烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、高哌嗪基或高吗啉基，且被0-3个选自以 下的取代基取代卤素、烷基、环烷基或烷氧基烷基；或R13为R16为氢； R17为烷基·，以及 X为键。
3.权利要求2的化合物或其可药用盐，其中 R1 为 CO2R5 或 CONR6R7 ；R2为吡唑基、异^恶唑基或咪唑基，且被1个选自以下的取代基取代环丙基、环丁基、四 氢吡喃基、苯基、嘧啶基、吡嗪基、吡啶酮基、苯并咪唑基、N-甲基哌啶基、批啶基或甲基吡啶 基；以及R2被1个选自以下的取代基取代0)2R5、CON(R12)2及COR13 ；以及R2被0-1个甲基 取代基取代； R3为甲氧基；R4为环己基； R5为氢或烷基；R6为异丙基SO2、异丁基SO2、环丙基SA或Me2NSA ； R7为氢;R8为氢、甲基、乙基或(环丙基)甲基； R12为异丙基或甲氧基乙基；R13为二氟氮杂环丁烷基、二氟哌啶基、甲基哌嗪基、环戊基哌嗪基、三甲基哌嗪基、吗啉 基、二甲基吗啉基、(甲氧基甲基)吗啉基、N-甲基高哌嗪基或高吗啉基；或Rl3为夕以及χ为键。
4.权利要求1的化合物或其可药用盐，其中 R1 为 CO2R5 或 CONR6R7 ；R2为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、异哦唑基、异噻唑基、咪唑基、喊唑基、噻唑基、喊. 二唑基、三唑基或四唑基；以及R2被1个选自以下的取代基取代环烷基、四氢呋喃基、四氢 吡喃基、被0-1个烷基取代基取代的哌啶基及被0-1个烷基取代基取代的吡啶基；以及R2 被1个选自以下的取代基取代0)2R5、CON(R12)2及COR13 ；以及R2被0-1个选自以下的取代 基取代氧代、氨基、烷基及商代烷基；R3为氢、商素、烷基、烯基、羟基、苄氧基或烷氧基； R4为环烷基； R5为氢或烷基；R6为氢、烷基、烷基SO2、环烷基SO2、卤代烷基SO2, (R9) (R10)NSO2或(R11)SO2 ； R7为氢或烷基；R8为氢、烷基、环烷基、(环烷基)烷基、烷基羰基、环烷基羰基、商代烷基羰基、烷氧基 羰基、烷基SO2、环烷基SO2、商代烷基SO2、氨基羰基、(烷基氨基)羰基、(二烷基氨基)羰 基、苄基、苄氧羰基或吡啶基； R9为氢或烷基； R10为氢或烷基；R11为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基 或高吗啉基，且被0-1个烷基取代基取代；R12为氢、烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基或(R11) 烧基；R13为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、高哌啶基、高哌嗪基 或高吗啉基，且被0-3个选自以下的取代基取代烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷 基氨基、R11、氨基烷基、(烷基氨基)烷基、(二烷基氨基)烷基、(Rn)烷基或CO2R5 ；
5.权利要求1的化合物，其中R1为CONR6R7；R6为烷基SO2、环烷基S02、卤代烷基S02、 (R9)2NSO2 或(Rltl)SO2;以及 R7 为氢。
6.权利要求1的化合物，其中R2为吡唑基，该吡唑基取代有1个选自环丙基、环丁基、 N-烷基哌啶-4-基、3-烷基吡啶-4-基及四氢吡喃-4-基的取代基，1个选自CON(R12)2与 COR13的取代基，及0-1个烷基取代基。
7.权利要求1的化合物，其中R3为氢。
8.权利要求1的化合物，其中R3为甲氧基。
9.权利要求1的化合物，其中R4为环己基。
10.权利要求1的化合物，其中X为键。
11.选自以下的权利要求1的化合物或其可药用盐6-[1-环丁基-4-[ [ (2R, 6S) -2,6- 二甲基吗啉 _4_基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-13-环 己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l-a] [2]苯并氮杂萆_10_羧 酰胺；6-[1-环丁基-4-[ [ (2R, 6S) -2,6- 二甲基吗啉 _4_基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-13-环 己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l-a] [2]苯并氮杂蕈_10_羧 酰胺；6-[1-环丁基-4-[ [ (2R, 6S) -2,6- 二甲基吗啉 _4_基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-13-环 己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l-a] [2]苯并氮杂蕈_10_羧 酰胺；6-[1-环丁基-4-[[(2S)-2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]羰基]-1Η-吡 唑-5-基]-13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂蕈- ο-羧酰胺；6-[1-环丁基-4-(8-氧杂-3-氮杂双环[3. 2. 1]辛-3-基羰基)_1Η_吡 唑-5-基]-13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7Η-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂萆- ο-羧酰胺；6-[1-环丁基-4-[ [ (2R, 6S) -2,6- 二甲基吗啉 _4_基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-13-环 己基-N-[( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a] [2]苯并氮杂蕈_10_羧 酰胺；6-[1_环丁基-4-[[(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉_4_基]羰基]_3_甲基-IH-吡 唑-5-基]-13-环己基-N-[( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，l-a] [2] 苯并氮杂蕈- ο-羧酰胺；6-[1_环丁基-3-甲基-4-(吗啉-4-基羰基)-IH-吡唑-5-基]-13-环己基-3-甲氧 基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l-a] [2]苯并氮杂蕈_10_羧酰胺；13-环己基-6-[l-环丙基-3-(1-甲基乙基)-4-[[(3R，5S)-3，4，5-三甲基哌 嗪-1-基]羰基]-IH-吡唑-5-基]-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂蕈-10-羧酰胺；6-[1-环丁基-4-[K2R)-2-(甲氧基甲基)吗啉-4-基]羰基]-1Η-吡 唑-5-基]-13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2，l_a] [2] 苯并氮杂萆- ο-羧酰胺；6-[1-环丁基-4-[[(lS，4Q-5-乙基-2，5- 二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]羰 基]-IH-吡唑-5-基]-13-环己基-N-[( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂萆-10-羧酰胺；6-[1_ 环丁基-4-[[(lS，4Q-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]羰基]_3_ 甲 基-IH-吡唑-5-基]-13-环己基-N-[( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂蕈-10-羧酰胺；6-[1_ 环丁基-4-[[(lS，4Q-5-乙基-2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基]羰基]_3_ 甲 基-IH-吡唑-5-基]-13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并[2， 1-a] [2]苯并氮杂萆-10-羧酰胺；6-[1_环丁基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂双环[3. 2.1]辛_8_基)羰基]-IH-吡 唑-5-基]-13-环己基-N-[( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-7H-吲哚并[2，1-a] [2] 苯并氮杂 - ο-羧酰胺；6-[1_环丁基-3-甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛_8_基)羰 基]-IH-吡唑-5-基]-13-环己基-Ν-[( 二甲基氨基)磺酰基]-3-甲氧基-7Η-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂萆-10-羧酰胺；6-[1_环丁基-3-甲基-4-[(3-甲基-3，8-二氮杂双环[3.2.1]辛_8_基)羰 基]-IH-吡唑-5-基]-13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂萆-10-羧酰胺；以及6-[1_ 环丁基-3-甲基-4-[[(lS，4Q-5-甲基 _2，5-二氮杂双环[2. 2. 1]庚 _2_ 基] 羰基]-IH-吡唑-5-基]-13-环己基-3-甲氧基-N-[(l-甲基乙基)磺酰基]-7H-吲哚并 [2，1-a] [2]苯并氮杂蕈-10-羧酰胺。
12.—种组合物，其包含权利要求1的化合物或其可药用盐，及可药用载体。
13.权利要求12的组合物，其还包含至少一种对HCV具有治疗益处的其它化合物，其 中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸蛋 白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑制 剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂及HCV 复制子抑制剂。
14.治疗丙型肝炎感染的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1的化合物给予患者。
15.权利要求14的方法，其还包括给药至少一种对HCV具有治疗益处的其它化合物， 其中所述化合物选自干扰素、环孢菌素、白细胞介素、HCV金属蛋白酶抑制剂、HCV丝氨酸 蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解螺旋酶抑制剂、HCV NS4B蛋白抑制剂、HCV进入抑 制剂、HCV组装抑制剂、HCV释出抑制剂、HCV NS5A蛋白抑制剂、HCV NS5B蛋白抑制剂及HCV 复制子抑制剂。
全文摘要
本发明涵盖式I化合物，以及使用这些化合物的组合物和方法。该化合物具有抗丙型肝炎病毒(HCV)的活性，且可用于治疗被HCV感染的患者。
文档编号A61P31/14GK102083834SQ200980126326
公开日2011年6月1日 申请日期2009年5月5日 优先权日2008年5月6日
发明者丁敏, 卡尔·P·伯格斯特罗姆, 斯科特·W·马丁, 罗伯特·G·金特尔斯, 郑晓帆 申请人:百时美施贵宝公司