专利名称：全氟化碳凝胶的制作方法
全氟化碳凝胶本申请是2009. 10. 19提交的美国专利申请号为12/589，202的部分继续申请，享有1) 2009. 1. 21提交的美国临时申请号为61/205，499，2) 2009. 1. 9提交的美国临时申请号为61/204，785,3)2008. 11. 5提交的美国临时申请号为61/200，254的优先权，每篇专利的
全部内容都被引为参考。本申请引用了各种出版物，出版的专利申请和专利。为了更完整的描述本申请所属技术领域的当前发展状况，这些文件所披露的全部内容被引为参考。
背景技术：
全氟化碳(PFCs)能溶解大量的多种气体，所获浓度比水，盐水和血浆大得多。此外全氟化碳能运输这些气体跨越距离散播，因此全氟化碳能成为为组织和器官系统提供大量的氧气和其他治疗气体的方便、便宜的手段。广泛用于医疗研究的全氟化碳在是无毒、生物性惰性的、在室温下是密度为 1. 5-2. Og/mL的生物稳定的液体，对氧气和二氧化碳溶解性高。那些全氟化碳已被发现为携带气体的有效载体，以用于静脉注射的乳剂和液体通风应用的净液体的方式。
发明内容
本申请提供了一种全氟化碳凝胶组合物，该组合物包含相对于凝胶总重量的重量百分比为10-90%的全氟化碳和含重量百分比为8-70%的水。本申请还提供了一种通过将组织与所述全氟化碳凝胶组合物接触连续M小时以每小时0. 2立方厘米-20. 0立方厘米的速度向组织提供氧气的方法。本申请还提供了一种治疗创伤、烧伤、痤疮、红斑痤疮的方法，其包括局部施用遭受这些疾病的受试者的皮肤所述全氟化碳凝胶组合物有效治疗受试者的创伤、烧伤、痤疮、 红斑痤疮。本申请提供了还一种提高皮肤紧致度、减少皮肤细纹、皱纹、疤痕的出现的方法， 包括局部施用受试者的皮肤所述全氟化碳凝胶组合物，有效提高受试者皮肤紧致度、减少受试者皮肤细纹、皱纹、疤痕的出现。本申请还提供了一种全氟化碳凝胶组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤a)在试管中混合水相组分；b)均质混合物；C)在高速均质过程中向混合物中加入全氟化碳；d)得到所述凝胶。附图的简要描述附
图1显示了在此描述的实验方案一升液体A[全氟叔丁基环己烷 perfluoro (tert-butyl cyclohexane 或 “FtBu” ]和一升液体 b (水)，起始都没有溶解氧气，然后吸入空气中的氧气。附图2显示了全氟叔丁基环己烷和水的吸附等温线的亨利定律(Henry’ s Law sorption isotherms)，气体平衡后液体中溶解氧气的量被测定。气体分压(此外为氧气) 改变了，在空气中氧气分压是0. 21atm。
附图3是一个假想试验方案。实际上，全氟叔丁基环己烷的比重比水大，混合在一起时全氟叔丁基环己烷会沉到下面。这个假想试验的目的是测定当水面上有一层全氟叔丁基环己烷时，在平衡点水中的氧气浓度是否不同。附图4是另一个假想试验，在案例A中，少量搅拌充分的水和空气接触，然而空气被分作两层。附图5显示了随时间推移，附图4中氧气在水中的浓度。发明的详细描述发明的实施例本申请提供了一种全氟化碳凝胶组合物，该组合物包含相对于凝胶总重量的重量百分比为10-90%的全氟化碳和重量百分比为8-70%的水。在一个实施例中，全氟化碳是全氟叔丁基环己烷[perf luoro (tert-butylcyclo hexane) ] 0在另一实施例中，全氟化碳是全氟奈烷(perfluorodecalin)。在另一实施例中，全氟化碳是三甲基全氟奈烷(trimethyl perfluorodecalin)或者全氟异丙基奈烷 (perfluoroisopropyldecalin)。在另一实施例中，所述组合物还包含重量百分比为1-5%的表面活性剂。在另一实施例中，表面活性剂包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(polyoxyethylene-polyoxyprop ylene block copolymers)。在一实施例中所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包括泊洛沙姆(Poloxamer) 105和/或泊洛沙姆188。在一实施例中，所述组合物还包含重量百分比为0.01-10%的维生素E。在另一实施例中，所述组合物包含重量百分比为0. 03%的维生素E。在一实施例中，所述组合物还包含重量百分比为0.02-3. 20%的防腐剂。在另一实施例中，所述防腐剂包括聚二甲基二烯丙基氯化铵(polyWiallyldimethylammonium chloride))、二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物(poly (acrylamide-co-diallyld imethylammonium chloride))禾口 / 或乙二胺四乙酸(ethylene diamine ttetraacetic acid) 0在一实施例中，所述组合物包含重量百分比为90%的全氟化碳、重量百分比为 8%的水和重量百分比为2%的表面活性剂。在另一实施例中，所述组合物包含重量百分比为30-50%的全氟化碳，重量百分比为48-70%的水和重量百分比为2%的表面活性剂。在另一实施例中，所述组合物包含重量百分比为86. 86%的全氟化碳、重量百分比为10. 42% 的水、重量百分比为2. 69%的表面活性剂和重量百分比为0. 03的维生素E。在另一实施例中，所述组合物包含重量百分比为86. 86 %的全氟叔丁基环己烷、重量百分比为10. 42 %的水、重量百分比为2. 43%的泊洛沙姆105、重量百分比为0.的泊洛沙姆188和重量百分比为0. 03%的维生素E。在一实施例中，所述防腐剂包括重量百分比为0-0. 04%的聚二甲基二烯丙基氯化铵、重量百分比为0.01-0. 80%的二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和重量百分比为0. 01-2. 00%的乙二胺四乙酸。在另一实施例中，所述组合物包含84-88%的全氟叔丁基环己烷、重量百分比为9-11%的水、重量百分比为2-3%的泊洛沙姆105、重量百分比为0.01-1%的泊洛沙姆188和重量百分比为0-0. 4%的聚二甲基二烯丙基氯化铵、 重量百分比为0. 01-0. 08%的二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和重量百分比为0. 01-2. 00%的乙二胺四乙酸。在一实施例中，所述组合物包含重量百分比为85. 98%的全氟叔丁基环己烷、重量百分比为10.的水、重量百分比为2. 45%的泊洛沙姆105、重量百分比为0. 31%的泊洛沙姆188、重量百分比为0. 74%的二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和重量百分比为0. 25%的乙二胺四乙酸。在一实施例中，所述组合物包含重量百分比为86. 73%的全氟叔丁基环己烷、重量百分比为10. 37%的水、重量百分比为2. 47%的泊洛沙姆105、重量百分比为0.31%的泊洛沙姆188、重量百分比为0. 10%的二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和重量百分比为0. 03%的乙二胺四乙酸。在一实施例中，所述组合物包含重量百分比为85. 98%的全氟叔丁基环己烷、重量百分比为10.的水、重量百分比为2. 45%的泊洛沙姆105、重量百分比为0. 31%的泊洛沙姆188、重量百分比为0. 25%的聚二甲基二烯丙基氯化铵、重量百分比为0. 50%的二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和重量百分比为0. 25%的乙二胺四乙酸。在一实施例中，所述组合物包含重量百分比为86. 73%的全氟叔丁基环己烷、重量百分比为10. 37%的水、重量百分比为2. 47%的泊洛沙姆105、重量百分比为0.31%的泊洛沙姆188、重量百分比为0. 03%的聚二甲基二烯丙基氯化铵、重量百分比为0. 07%的二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和重量百分比为0. 03%的乙二胺四乙酸。在一实施例中，所述组合物还包含重量百分比为0. 10-2%的铜。在另一实施方式中，所述铜是氧化铜(copperdDoxide)。在一实施方式中，所述全氟化碳凝胶组合物，其特征是，该组合物连续M小时以每小时0. 2立方厘米-20. 0立方厘米的速度向组织供氧。在另一实施例中，所述全氟化碳凝胶组合物连续M小时以每小时2. 0立方厘米的速度向组织供氧，在另一实施方式中，所述全氟化碳凝胶组合物还包含尿素过氧化氢。本申请提供了一种通过将组织与所述全氟化碳凝胶组合物接触，连续M小时以每小时0. 2立方厘米-20. 0立方厘米的速度向组织供氧的方法。本申请还提供了一种治疗创伤、烧伤、痤疮、红斑痤疮的方法，其包括局部施用遭受这些疾病的受试者皮肤所述全氟化碳凝胶组合物以有效治疗受试者的创伤、烧伤、痤疮、 红斑痤疮。本申请还提供了一种提高皮肤紧致度、减少皮肤细纹、皱纹、疤痕出现的方法，其包括局部施用受试者皮肤所述全氟化碳凝胶组合物以有效提高受试者皮肤紧致度、减少受试者皮肤细纹、皱纹、疤痕的出现。本申请还提供了一种全氟化碳凝胶组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤a)在试管中混合水相组分；b)均质混合物；C)在高速均质过程中向混合物中加入全氟化碳；d)得到所述凝胶。在一实施例中，步骤a)所述水相组分包括蒸馏水、表面活性剂和/或防腐剂。在另一实施例中，步骤a)所述试管是玻璃、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯(PET)或者不锈钢试管。在一实施例中，步骤b)所述均质器是转子定子均质器。在另一实施例中，步骤b) 中混合物被均质4-6分钟。在另一实施例中，步骤b)中混合物被均质5分钟。在另一实施方式中，步骤b)中混合物以每分钟10，000-35, 000转的速度被均质。
在一实施例中，步骤C)中全氟化碳分批的或者连续的用10-30分钟加入。在一实施例中，所述全氟化碳是全氟叔丁基环己烷。在此描述的各种元素的所有组合都在本发明的范围之内。在Chin等人著作的“Biochemistry of Wound Healing in Wound Care Practice” 《Wound Care Practice》(2007)第二版，最好的版本，AZ，中描述了伤口愈合的生物化学和创伤治疗策略，其被引入参考。在《TheMerck Manual》第 17版本(1999)，默克研究实验室，Whitehouse Station, 新泽西，美国；的第116章第10节，第811-813页中记载了痤疮的治疗；其被引入参考。术语在此使用的，除特别注明外，以下术语的定义如下。在此提到的“加速治愈”是指和没有经过治疗的患者相比，烧伤/创伤修复和治愈的速度加快。“施用给受试者”是指给对受试者施用、施用或应用药品、药物或救助方法来缓解和治愈病理状态。局部施用是一种施用给受试者即溶(instant)化合物或组合物的方法。“缓解”状态、情形在此是指减少那样状态或情形的症状。“缓解”有关皮肤黑头粉刺，脓包或者丘疹是指减少由于黑头粉刺，脓包或者丘疹引起的不适和减少它们的出现和/ 或外形尺寸。“抗菌剂”是指杀菌化合物例如硝酸银溶液、磺胺米隆(mafenide)醋酸盐、磺胺嘧啶银(silver sulfadiazine)或者抗生素。依据本发明，抗菌剂能用于“Curpon ”产品中。“Curpon ”产品利用了铜性质，将铜结合到纺织纤维上，允许机织物的生产，含有浸渍过铜的纤维(copper-impregnated fibers)和抗微生物试剂的编织的无纺布(non-woven fabrics)具有抗微生物例如细菌和真菌的功能。“生物活性试剂”是指对活生物体具有有益或者有害影响的物质。“烧伤”是指由热量的热、辐射、电子或化学的热所致的一级、二级或三级的灼烧伤害；例子见《The Merck Manual》，第17版本(1999)，默克研究实验室，Whitehouse Station,新泽西，美国；的第276章，第22节，2434页所描述。“有效”在有效获得终点的量中是指不引起过度有害副反应(例如毒性，刺激性或过敏反应)的条件下达到预期治疗效果的有效剂量，在本发明使用中具有合理的效益/风险比。例如，一种能有效治促进创伤治愈而没有导致过度有害副反应的剂量。具体的有效量随因素而变化，如治疗的特定状况、患者的身体状况、接受治疗的哺乳动物种类、治疗的持续时间、并发疗法的性质(如果有)、特殊剂型的应用和化合物及其衍生物的结构。“凝胶”是指固体/半固体和液体的半固体或固体胶体(取决于其浓度和/或温度)，其中，液体分散相分散在固体/半固体连续介质中。有些凝胶在搅动的时候变成液体， 静止后恢复凝胶结构。普通的医学凝胶是固体，其在使用以及移动时允许产品暂时变为液相，以方便使用，然后变得发粘，进而干燥。其他的凝胶是半固体，其为半液体、半固体混合物，使用时变得发粘进而变干。“水凝胶(Hydrogel) ”是指任何一种微粒物在外部分散相， 水在内部分散相的胶体。“感染”用于痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)是指痤疮丙酸杆菌对(宿主)患者的有害入侵所引起的患者的炎症反应。
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“氧气张力(Oxygen tension)，，或“组织氧气张力”是直接测量的氧气在特定组织的分压力。“携氧全氟化碳”是指一种在饱和度或亚饱和度水平下载氧的全氟化碳。“药学可接受的载体”是指适合于人和/或动物、而没有过度的有害副反应(例如毒性，刺激性和过敏反应)，具体合理的效益/风险比的载体或赋形剂。它可以是药学上可接受即溶溶剂，悬浮剂或其他媒介，用于将即溶化合物输送入人体。载体可以是液体或固体，依据计划的给药方式进行选择。“药学活性化合物”是指药物剂型中活性成分中的一种或几种化合物。“促进疼痛的缓解”是指减少由创伤或伤口，例如烧伤给患者带来的疼痛经历。“性器官，，或“生殖器官，，是指任何涉及有性繁殖和构成复杂有机体的生殖系统的身体解剖学部分。在本发明的优选实施例中，性器官是受试者的生殖器。在此的“生殖器” 是指外部可看得见的性器官，男性的阴茎、女性的阴蒂和外阴。“表面活性剂”是指降低液体表面张力，允许容易扩散，减小两种液体间的界面张力的湿润剂。依据本发明的一个实施例，表面活性剂可以是泊洛沙姆105(购自 BASF Corporation of Mt. Olive, NJ as Pluronic L35)或者泊洛沙姆 188 (购自 BASF Corporation of Mt. Olive, NJ as Pluronic F68)或泊洛沙姆 407、或相关的混合物。在此所述的组合物的“局部给药”应指将组合物应用到受试者的皮肤。在一个实施例中，组合物的局部给药是将组合物应用到受试者的表皮。“重量百分比(wt% ) ”，当提到凝胶中组分的百分含量时，是指一种组分相对于凝胶总重的重量百分比。全氟叔丁基环己烧全氟化碳(PFCs)包括全氟叔丁基环己烷[perfluoro(tert-butylcyclohexane)， C10F20, CAS No. 84808-64-0]是可获得的，例如，来自 Oxygen Biotherapeutics Inc. ,Costa Mesa, California的Oxycyte 。在一实施例中，全氟叔丁基环己烷有下列结构
权利要求
1.一种全氟化碳凝胶组合物，包含相对于凝胶总重量的重量百分比为10-90%的全氟化碳和重量百分比为8-70%的水。
2.权利要求1所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述全氟化碳是全氟叔丁基环己烷。
3.权利要求1或2所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物还包含重量百分比为1-5%的表面活性剂。
4.权利要求3所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述表面活性剂包括聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物。
5.权利要求4所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物包括泊洛沙姆1 和/或泊洛沙姆188。
6.权利要求1至5中任意一项所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物还包含重量百分比为0. 01-10%的维生素E。
7.权利要求6所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物包含重量百分比为0. 03%维生素E。
8.权利要求1至7中任意一项所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物还包含重量百分比为0. 02-3. 20%的防腐剂。
9.权利要求8所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述防腐剂包括聚二甲基二烯丙基氯化铵、二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和/或乙二胺四乙酸。
10.权利要求3至5中任意一项所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物包含重量百分比为90%的全氟化碳、重量百分比为8%的水和重量百分比为2%的表面活性剂。
11.权利要求3至5中任意一项所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物包含重量百分比为30-50%的全氟化碳、重量百分比为48-70%的水和重量百分比为2%的表面活性剂。
12.权利要求3至7中任意一项所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物包含重量百分比为86. 86%的全氟化碳、重量百分比为10. 42%的水、重量百分比为2. 69% 的表面活性剂和重量百分比为0. 03%的维生素E。
13.权利要求12所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物包含重量百分比为86. 86%的全氟叔丁基环己烷、重量百分比为10. 42%的水、重量百分比为2. 43%的泊洛沙姆105、重量百分比为0.的泊洛沙姆188和重量百分比为0. 03%的维生素E。
14.权利要求8或9所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述防腐剂包括重量百分比为0-0. 04%的聚二甲基二烯丙基氯化铵、重量百分比为0. 01-0. 80%的二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和重量百分比为0. 01-2. 00%的乙二胺四乙酸。
15.权利要求14所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物包含重量百分比为84-88%的全氟叔丁基环己烷、重量百分比为9-11%的水、重量百分比为2-3%的泊洛沙姆105、重量百分比为0.01-1%的泊洛沙姆188和重量百分比为0-0. 4%的聚二甲基二烯丙基氯化铵、重量百分比为0. 01-0. 80%的二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和重量百分比为0. 01-2. 00%的乙二胺四乙酸。
16.权利要求15所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物包含重量百分比为85. 98%的全氟叔丁基环己烷、重量百分比为10.的水、重量百分比为2. 45%的泊洛沙姆105、重量百分比为0.31%的泊洛沙姆188、重量百分比为0. 74%的二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和重量百分比为0. 25%的乙二胺四乙酸。
17.权利要求15所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物包含重量百分比为86. 73%的全氟叔丁基环己烷、重量百分比为10. 37%的水、重量百分比为2. 47%的泊洛沙姆105、重量百分比为0.31%的泊洛沙姆188、重量百分比为0. 10%的二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和重量百分比为0. 03%的乙二胺四乙酸。
18.权利要求15所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物包含重量百分比为85. 98%的全氟叔丁基环己烷、重量百分比为10.的水、重量百分比为2. 45%的泊洛沙姆105、重量百分比为0. 31%的泊洛沙姆188、重量百分比为0. 25%的聚二甲基二烯丙基氯化铵、重量百分比为0. 50%的二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和重量百分比为0. 25%的乙二胺四乙酸。
19.权利要求15所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物包含重量百分比为86. 73%的全氟叔丁基环己烷、重量百分比为10. 37%的水、重量百分比为2. 47%的泊洛沙姆105、重量百分比为0. 31%的泊洛沙姆188、重量百分比为0. 03%的聚二甲基二烯丙基氯化铵、重量百分比为0. 07%的二甲基二烯丙基氯化铵-丙烯酰胺共聚物和重量百分比为0. 03%的乙二胺四乙酸。
20.权利要求1至9中任意一项所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物还包含重量百分比为0. 1-2%的铜。
21.权利要求20所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述铜是氧化铜。
22.权利要求1至21中任意一项所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述全氟化碳凝胶组合物能连续M小时以每小时0. 2立方厘米-20. 0立方厘米的速度向组织供氧。
23.权利要求22所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述组合物能连续M小时以每小时2. 0立方厘米的速度向组织供氧。
24.权利要求1至23中任意一项所述的全氟化碳凝胶组合物，其特征在于，所述全氟化碳凝胶组合物还包含尿素过氧化氢。
25.—种连续M小时以每小时0. 2立方厘米-20. 0立方厘米的速度向组织供氧的方法，其特征在于，通过将组织与权利要求1至M中任意一项所述的全氟化碳凝胶组合物接触。
26.一种治疗创伤、烧伤、痤疮、红斑痤疮的方法，其包括对需要这些治疗的受试者皮肤局部施用治疗有效量的权利要求1至M中任意一项所述的全氟化碳凝胶组合物。
27.一种提高皮肤紧致度、或减少皮肤细纹、皱纹、疤痕出现的方法，其包括对需要这些治疗的受试者皮肤局部施用治疗有效量的权利要求1至M中任意一项所述的全氟化碳凝胶组合物。
28.一种全氟化碳凝胶组合物的制备方法，其特征在于包括以下步骤a)在试管中混合水相组分；b)均质混合物；c)在高速均勻化下向该混合物中加入全氟化碳；d)得到该凝胶
29.权利要求观所述制备方法，其特征在于，步骤a)所述水相组分包括蒸馏水、表面活性剂和/或防腐剂。
30.权利要求观或四所述制备方法，其特征在于，步骤a)所述试管是玻璃、聚乙烯、聚对苯二甲酸乙二酯或者不锈钢试管。
31.权利要求观-30中任意一项所述制备方法，其特征在于，步骤b)所述均质器是转子定子均质器。
32.权利要求观-31中任意一项所述制备方法，其特征在于，步骤b)中混合物被均质 4-6分钟。
33.权利要求32所述制备方法，其特征在于，步骤b)中混合物被均质5分钟。
34.权利要求观-33中任意一项所述制备方法，其特征在于，步骤b)中混合物以每分钟 10，000-35, 000转的速度被均质。
35.权利要求观-34中任意一项所述制备方法，其特征在于，步骤c)全氟化碳分批的或者连续的用10-30分钟加入。
36.权利要求观-35中任意一项所述制备方法，其特征在于，所述全氟化碳是全氟叔丁基环己烷。
全文摘要
本发明公开了一种全氟化碳凝胶组合物以及其多种用途，包括局部医用和化妆品用途。
文档编号A61K9/12GK102223877SQ200980147692
公开日2011年10月19日 申请日期2009年11月17日 优先权日2008年11月25日
发明者古哈特·桑杜, 吉拉德·克莱, 德宝·P·汤姆森, 格瑞·克劳森, 格瑞·赫瓦尔, 理查德·凯瑞, 阿隆·格里斯曼, 马克辛·吉塔尔 申请人:奥斯金生医公司