专利名称：7-哌啶子基烷基-3,4-二氢喹诺酮衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有黑色素浓集激素受体拮抗作用的化合物、其药学上可接受的盐或水合物。
背景技术：
抑郁症和焦虑症构成主要的精神病学疾病。近年来在寿命期间抑郁症和焦虑症的患病率不断增加。迄今为止，开发了基于单胺假说的三环抗抑郁药(TCA)、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(SSRI)、5_羟色胺和去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)等作为抗抑郁药。 使用基于Y -氨基丁酸机理(GABA)的苯并二氮杂草类作为抗焦虑药。近年来，已证明SSRI 和SNRI对诸如惊恐障碍和强迫症的苯并二氮罩类药物无效的焦虑症也有效，从而也为焦虑症的一线治疗。然而，SSRI和SNRI对患有难治性抑郁症的患者没有效，而且需要施用例如数周才出现抗抑郁和抗焦虑作用，这是不利的。因此，期望开发作用机制与已有药物作用机制不同的抗抑郁和抗焦虑药。黑色素浓集激素(melanin-concentratinghormone,MCH)，一种由 19 个氨基酸组成的神经肽，经生物合成且广泛分布在脑中边缘系等处。目前已知黑色素浓集激素-1型受体(MCHlR)和黑色素浓集激素-2型受体(MCH2R)为两种MCH受体亚型。MCH2R未表达在啮齿类动物中，其生理功能尚未明确；但明确MCHlR与摄食行为和能量代谢密切相关。更具体地讲，有报道通过对大鼠注射MCH增加了食物摄取。另有报道在MCH-基因缺失的改良小鼠 (MCH-defective gene-modified mice)中观察到体重减轻和代谢增加(见非专利文献1)。 因此，MCHlR拮抗剂可能被用作肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症等的预防性或治疗性药物。在另一方面，有报道称MCHlR还与应激响应和情绪调节也密切相关。MCH引起的下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal =HPA)轴的活化被MCHlR拮抗剂和促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的中和抗体拮抗。推测MCH通过促进自下丘脑释放 CRF而使HPA系统活化。MCHlR主要分布在与动机与奖赏(motivation and reward)相关的伏核。当往该部位注入MCH时，则在强迫游泳试验中发现抑郁样症状，而MCH敲除小鼠具有抗抑郁样症状。采用MCHlR敲除小鼠的研究表明，MCHlR负面地调节伏核中与奖赏相关的多巴胺能神经元的活性。此外，ATC0175(—种非肽类MCHlR拮抗剂)在实验动物模型中表现出抗抑郁样和抗焦虑样作用(非专利文献幻。由以上的事实可知，MCHlR不仅涉及摄食行为的控制和能量代谢，而且与抑郁和焦虑的发作有关，因此可预测MCH受体拮抗剂(特别是MCHlR拮抗剂)可成为具有与常规作用机制不同的机制的抗抑郁药和抗焦虑药。最近，在专利文献1和非专利文献3、4、5和6公开了具有萘骨架和1，3_苯并二氧杂环戊烯结构的MCH受体拮抗剂。但是，这些文献中既没有公开也没有教导本发明化合物的结构。专利文献1 美国专利申请公开第2005/209274号非专利文献1 =Trends Endocrinol Metab 第 11 卷，第 299-303 页(2000)
非专利文献2 :Drug Development Research 第 65 卷，第 278-290 页 O005)非专利文献3 :224th The American Chemical Society MEDI-343 (2002)(第 224 次美国化学会MEDI-343 (2002))非专禾Ij 文献 4 =Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 第 16 卷，第 5445-5450 页 O006)非专禾Ij 文献 5 =Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 第 15 卷，第 3412-3416 页 O005)非专利文献6=Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters第 17卷，第874-878 页 O007)发明公开本发明待解决的问题本发明的一个目标为提供基于MCH受体拮抗作用的对以下疾病的预防或治疗有 用的新化合物、其药学上可接受的盐或水合物，所述疾病为抑郁症、焦虑症(如广泛性焦 虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、強迫症或社交焦虑症)、注意力缺陷障碍、狂躁、狂躁性抑 郁症、精神分裂症、情緒障碍、应激、睡眠障碍、攻击、记忆损伤、认知损伤、痴呆、健忘、谵妄、 肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、 血脂异常、心肌梗塞、运动障碍(如帕金森病、癫痫、疫挛或震颤)、药物滥用、药物成瘾或性 功能障碍。解决问题的方法本发明人进行了深入研究，结果发现由下述式⑴代表的7-哌唳子基烧基-3， 4- 二氧喹诺酮化合物具有优异的MCH受体拮抗作用。基于该发现完成了本发明。更具体地讲，本发明提供了，1)由式⑴代表的化合物、其药学上可接受的盐或水合物
权利要求
1.由式(I)代表的化合物、其药学上可接受的盐或水合物
2.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或水合物，其中，在式(I)中， R为氢原子；A\ A2和A3各自为氢原子； X为Cp6亚烷基； Y为键；Z为键或Cp6亚烷基，其中所述Cp6亚烷基可被芳基取代； W为键或氧原子；和Cy为苯基或吡啶基，其中所述苯基或吡啶基可具有1-3个可相同或不同的取代基，所述取代基选自卤原子、氰基、CV6烷基、Cp6烷氧基以及C2_6烷酰基，其中所述CV6烷基或CV6 烷氧基可被1-3个商原子取代。
3.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或水合物，其中，在式(I)中， R为氢原子；A\ A2和A3各自为氢原子； X为亚甲基，其中所述亚甲基可被甲基取代； Y为键；Z为键或亚甲基； W为键或氧原子；和Cy为苯基，其中所述苯基可具有1-3个可相同或不同的取代基，所述取代基选自卤原子、C1^6烷基、CV6烷氧基和c2_6烷酰基。
4.权利要求1的化合物、其药学上可接受的盐或水合物，其中由式(I)代表的化合物为 1.3-甲氧基-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}苯甲·2.3-氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·3.3，5-二氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·4.3，4-二氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·5.4-氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·6.3-氯-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺· 7.3-甲基-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·8.3，5-二氯-N-U-[ 氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·9.3，4-二氯-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·10.4-氟-3-甲基-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基} 苯甲酰胺·11.4-氟-N- {1-[ (2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)甲基]哌啶-4-基} _3_ (三氟甲基)苯甲酰胺·12.3-氟-N- {1-[ (2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基} _5_ (三氟甲基)苯甲酰胺·13.3，5-二甲氧基-N-U-[ 氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基} 苯甲酰胺·14.Ν-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·15.Ν-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}-2，2-二苯基乙酰胺·16.4-氯-3-氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·17.3-溴-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·18.3-氟-5-甲氧基-N- {1- [ (2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基} 苯甲酰胺·19.3-氯-4-氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·20.3-乙酰基-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·21.3，4，5-三氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·22.4-氟-3-甲氧基-N-U-[ (2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基} 苯甲酰胺·23.3-氯-5-氟-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·24.3-氰基-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}苯甲酰胺·25.5-氯-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶_4_基}吡啶_3_甲酰胺·26.3-氯-5-甲氧基-N- {1- [ (2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基} 苯甲酰胺·27.4-氯-3-甲基-N-U-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基} 苯甲酰胺·28.2-(3-氯-4-氟苯氧基)-Ν-{1-[(2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)甲基]哌啶-4-基}乙酰胺·29.2- (3-氯苯氧基)-N- {1- [ (2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-7-基)甲基]哌啶-4-基} 乙酰胺·30.3-氯-4-氟-N- {1-[1_ (2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)乙基]哌啶_4_基} 苯甲酰胺，或·31.N-U-[(6-氟-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉_7_基)甲基]哌啶_4_基}_3_甲氧基苯甲酰胺。
5.一种药物组合物，其含权利要求1-4中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分。
6.权利要求5的药物组合物，所述药物组合物为黑色素浓集激素受体拮抗剂。
7. 用于以下疾病的含权利要求1-4中任一项的化合物、其药学上可接受的盐或水合物作为活性成分的预防性或治疗性药物抑郁症、焦虑症(广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、 惊恐障碍、强迫症或社交焦虑症)、注意力缺陷障碍、狂躁、狂躁性抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、应激、睡眠障碍、攻击、记忆损伤、认知损伤、痴呆、健忘、谵妄、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常、心肌梗塞、运动障碍(帕金森病、癫痫、痉挛或震颤)、药物滥用、药物成瘾或性功能障碍。
全文摘要
为了提供基于黑色素浓集激素受体(MCH受体)拮抗作用用于预防或治疗抑郁症、焦虑症(如广泛性焦虑症、创伤后应激障碍、惊恐障碍、强迫症或社交焦虑症)、注意力缺陷障碍、狂躁、狂躁性抑郁症、精神分裂症、情绪障碍、应激、睡眠障碍、攻击、记忆损伤、认知损伤、痴呆、健忘、谵妄、肥胖症、摄食障碍、食欲障碍、摄食过量、贪食症、摄食恐怖症、糖尿病、心血管疾病、高血压、血脂异常、心肌梗塞、运动障碍(如帕金森病、癫痫、痉挛或震颤)、药物滥用、药物成瘾或性功能障碍的新化合物、其药学上可接受的盐或水合物，解决方案是式(I)表示的化合物、其药学上可接受的盐或水合物。
文档编号A61P25/00GK102239159SQ20098014909
公开日2011年11月9日 申请日期2009年9月30日 优先权日2008年10月2日
发明者宫腰直树, 川村円, 柴田刚, 鹿沼幸祐 申请人:大正制药株式会社