专利名称：唑并吡咯酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及唑并吡咯酮(azolopyrrolone)黑色素浓集激素受体_1 (MCHRl)拮抗剂、含有唑并吡咯酮MCHRl拮抗剂的药物组合物和使用该MCHRl拮抗剂治疗糖尿病、肥胖症和相关疾病的方法。相关申请本申请要求2008年10月8日提交的美国序列号61/103，660的优先权，在此将其公开内容作为整体通过引用的方式并入本文。
背景技术：
几个系列的药理学证据和遗传学证据支持黑色素浓集激素受体-1 (Melanin Concentrating Hormone Rec印tor_l)(下文称为“MCHR1 ”)作为食物摄取和体重调节剂的作用。对MCH进行中枢给药增加了大鼠和小鼠的食物摄取和体重。对MCH进行长期ICV输注在小鼠中引起了增加的食物摄取和最终的肥胖症，而对MCH肽拮抗剂进行输注在饮食诱导的肥胖小鼠中阻断了 MCH诱导的食物摄取并导致了体重减轻和进食减少。MCH肽和受体的表达都是由营养状况调节的。MCH mRNA在饮食过多的 (hyperphagic)肥胖小鼠(ob/ob)和禁食的动物中都被上调。对MCH肽的基因进行靶向断裂导致了饮食过少(hypophagia)和贫弱(leanness)。MCHRl基因的断裂导致了贫弱、改变的代谢和轻度饮食过多所伴随的运动过多(hyperlocomotion)。相反地，MCH肽的过表达导致了饮食过多、肥胖症和糖尿病。在啮齿动物体重和进食模型中已显示小分子的MCHRl拮抗剂在口服给药和腹膜内给药后导致了体重减轻(Eur. J. Pharmacol.，438 =129-135(2002)、 Nat. Med.，8 :825-830 (2002)和 Eur. J. Pharmacol.，497 :41-47(2004))。也已报导MCHRl在急性实验性结肠炎和可能的人类IBD (炎性肠病)的发病机制中具有关键作用。已显示免疫中和是针对TNBS诱导结肠炎的有效治疗。K0kk0t0U，E.等 Α "Melanin-concentrating hormone as a mediator of intestinal inflammation", Proc. Natl. Acad. Sci.，105(30) 10613-10618(2008 年 7 月 29 日)。此外，也已报导MCH和MCHRl在对应激的内分泌和行为反应中发挥作用。用 MCHR拮抗剂治疗大鼠和小鼠产生较强抗抑郁和抗焦虑效应。(JPET DOI 10. 1124/ jpet.108.143362)。已经披露了多种非肽的MCHRl拮抗剂。每种类别的范围都反映了有关识别配体为 MCHRl激动剂所需标准的共同认知。有关MCHRl专利披露的最近综述通过以下描述强调了这些结构的共性“Ubiquitous throughout the MCH patent literature are molecules consisting of a central scaffold to which linkers to an aryl or heteroaryl group and a basic amino functionality are attached，，(Kowalski, T. J. et al.，Exp. Opin. Invest. Drugs, 13 :1113-1122 Q004))。这些类别的药效团模型一致地提出了拮抗剂配体的碱性胺中心和受体的天冬氨酸123之间假定的必要静电相互作用，认为所述作用大概模拟了 MCH肽激动剂的精氨酸14与MCHRl受体的天冬氨酸123之间的强制性相互作用(Ulven，T. et al.，J.Med. Chem. ,48 :5684-5697 (2005))。然而，在 MCHRl 拮抗剂中引入这种碱性胺基本增加了与非靶标离子通道(off-target ion-channel)和生物胺受体(biogenic amine receptor)结合的可能性。 2007年4月沈日公开的美国公开2007/0093509A1披露一系列式A的新颖高亲和力选择性MCHR 1拮抗剂其中，A是苯基或单环杂芳基；D是CH2或直接键；R1独立地选自氢、卤素、低级烷基、低级环烷基、CF3、OR6或SR6 ；R2是氢或低级烷基；R4 是羟基或 G-D2jn;η是1至3的整数；R5是氢、卤素、低级烷基、低级环烷基、CF3> SR6、低级烷氧基、低级环烷氧基、CN、 CONR7R7、SOR6、SO2R6, NR7COR7、NR7(X)2R7、(X)2R6、杂芳基、NR7SO2R6 或 COR6 ；G 是 0、S 或 CR7R7;D2是直接键、低级烷基、低级环烷基或4至6元非碱性杂环基团；Z是氢、羟基、低级烷氧基、低级环烷氧基、OCONR7R7, CN、CONR7R7, SOR6, SO2R6, NR7COR7、NR7(X)2R7、(X)2R6、杂芳基、NR6SO2R6 或 COR6 ；R6独立地选自低级烷基或低级环烷基；且R7独立地选自氢、低级烷基或低级环烷基，其中两个R7及其所连接的原子可任选形成4至7个原子的环。目前在本领域中需要另外的MCHRl小分子拮抗剂。
发明内容
本发明涉及可用作MCHRl拮抗剂的化合物，其具有下式I :
权利要求
1.式I化合物，
2.权利要求1的化合物，其中 W为直接键；D为选自吡咯烷基、哌啶基和氮杂环丁烷基的环状胺基团；以及 R2a、R2b 和 R2e 各自独立为 H、-0H、卤素、-N(R5R5a)、-NR5CO2R21、-NR5COR21、卤素、吡咯烷基、 氮杂环丁烷基或-OC (0) CH (NH2) R31,或者R2a和R2b —起形成任选取代有F、羟基烷基、-C (0) 烷基或苄基的环状胺；以及R5和R5a独立选自H、C1-C4烷基、羟基烷基和环烷氧基烷基。
3.权利要求1的化合物，其中W为0以及D为甲基、乙基或丙基以及R2a、R2b和铲独立为 H、-OH、-OC(O) CH(NH2) R31、羟基烷基、环丙基、吡咯烷基、-OSO2R34、-CO2H 或-OP (0) (OH) (OH)，或者R2a和R2b —起形成取代有卤素或羟基的环烷基；或者D为直接键以及R2a、R2b和 Rk各自为H、烷基或环烷基。
4.权利要求1的化合物，其中
5.权利要求1的化合物，其中
6.权利要求1的化合物，其选自下列化合物，包括其所有立体异构体和可药用盐
7.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物和可药用载体。
8.权利要求7的药物组合物，其包含至少一种另外的抗肥胖症药。
9.权利要求7的药物组合物，其包含至少一种另外的抗糖尿病药。
10.治疗肥胖症的方法，其包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
11.治疗糖尿病的方法，其包括向需要该治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物。
12.权利要求1的化合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
13.权利要求1的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
全文摘要
本发明提供了式(I)化合物(包括其所有可药用盐和立体异构体)，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和可药用形式其中A为单环芳基或单环杂芳基；W为直接键、-O-或-N(R6)-，条件是如果W为直接键，D必须为环状胺基团，其通过所述环状胺基团的氮原子与A相连；D为直接键、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、环烷基烷基或4-6元环状胺基团；B和E独立为N或CH，条件是二者不同时为CH。
文档编号A61P3/00GK102272135SQ200980148971
公开日2011年12月7日 申请日期2009年10月8日 优先权日2008年10月8日
发明者威廉.N.沃什伯恩, 安德烈斯.赫尔南德斯, 普拉蒂克.德瓦斯塔尔, 王维, 赛利姆.阿迈德, 赵国华 申请人:百时美施贵宝公司