专利名称：吡咯并三嗪酮黑色素浓集激素受体-1拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及吡咯并三嗪酮黑色素浓集激素受体-1 (MCHRl)拮抗剂、含有吡咯并三嗪酮MCHRl拮抗剂的药物组合物和使用所述MCHRl拮抗剂来治疗糖尿病、肥胖症和相关疾病的方法。相关申请本申请要求于2009年10月8日提交的美国专利申请61/103，677的优先权，在此将其全部内容引用作为参考。
背景技术：
几个系列的药理学证据和遗传学证据支持黑色素浓集激素受体-1 (Melanin Concentrating Hormone Rec印tor_l)(下文称为“MCHR1 ”)作为食物摄取和体重调节剂的作用。对黑色素浓集激素(MCH)进行中枢给药增加了大鼠和小鼠的食物摄取和体重。对 MCH进行长期ICV输注在小鼠中引起了增加的食物摄取和最终的肥胖症，而对MCH肽拮抗剂进行输注在饮食诱导的肥胖小鼠中阻断了 MCH诱导的食物摄取并导致了体重减轻和进食减少。MCH肽和受体的表达都是由营养状况调节的。MCH mRNA在饮食过多的 (hyperphagic)肥胖小鼠(ob/ob)和禁食的动物中都被上调。对MCH肽的基因进行靶向断裂导致了饮食过少(hypophagia)和贫弱(leanness)。MCHRl基因的断裂导致了贫弱、改变的代谢和轻度饮食过多所伴随的运动过多(hyperlocomotion)。相反地，MCH肽的过表达导致了饮食过多、肥胖症和糖尿病。在啮齿动物体重和进食模型中已显示小分子的MCHRl拮抗剂在口服给药和腹膜内给药后导致了体重减轻；Eur. J. Pharmacol.，438 =129-135(2002)； Nat. Med.，8 :825-830 (2002) ；Eur. J. Pharmacol.，497 :41-47 (2004)。也已经报道了 MCHRl在急性实验性结肠炎和可能的人IBD(炎性肠病)的发病机制中起关键作用。已经显示免疫中和作用为针对TNBS-诱导的结肠炎的有效治疗。 Kokkotou, E.等人，"Melanin-concentrating hormone as amediator of intestinal inflammation”，PNAS，105(30) :10613-10618(July 29,2008)。此外，也已经报道了 MCH和MCHRl在对应激的内分泌和行为反应中起作用。用 MCHR拮抗剂治疗大鼠和小鼠产生了强效的抗抑郁和抗焦虑作用。(JPET DOI :10. 1124/ jpet.108. 143362)已经披露了多种非肽的MCHRl拮抗剂。每种类别的范围都反映了有关识别配体为 MCHRl激动剂所需标准的共同认知。有关MCHRl专利披露的最近综述通过以下描述强调了这些结构的共性“Ubiquitous throughout theMCH patent literature are molecules consisting of a central scaffold to whichlinkers to an aryl or heteroaryl group and a basic amino functionality areattached，，(Kowalski, T. J.等人，Exp. Opin. Invest. Drugs, 13 :1113-1122 Q004))。这些类别的药效团模型一致地提出了拮抗剂配体的碱性胺中心和受体的天冬氨酸123之间假定的必要静电相互作用，认为所述作用大概模拟了 MCH肽激动剂的精氨酸14与MCHRl受体的天冬氨酸123之间的强制性相互作用(Ulven， Τ.等人，J. Med. Chem. ,48 :5684-5697 (2005)) 然而，在MCHRl拮抗剂中引入这种碱性胺基本增加了与非靶标离子通道(off-target ion-channel)和生物胺受体(biogenic amine receptor)结合的可能性。2007年4月沈日公开的美国专利申请公开文本2007/0093509A1披露了一系列的新颖的具有高亲和力选择性式A的MCHRl拮抗剂
权利要求
1.式I的化合物或其药用盐或立体异构体
2.权利要求1的化合物，其中D为环状胺基，其选自吡咯烷基、吗啉基、氮杂环丁烷基、 哌啶基和硫吗啉基，且 R2a、R2b 和 R2e 各自独立为 H、-OH、-N(R5R5a)、-NR5C02R21、-NR5C0R21、-氮杂环丁烷基、氧代、-OC (0) C (NH2) R31，或R2a和R2b —起形成取代有羟基烷基的环烷基环。
3 权利要求1的化合物，其中D为直接键、甲基、乙基或丙基，且R2a、R2b和R2e中的每个独立为H、-OH、-OC(O)C(NH2)R31、羟基烷基、环丙基、吡咯烷基、-SO2R34或-CO2H,或R2a和R2b 连接在一起形成取代有卤素或羟基的环烷基。
4.权利要求1的化合物，其中R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中任意一个基团可取代有卤素且
5.权利要求2的化合物，其中R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中任意一个基团可取代有卤素且
6.权利要求3的化合物，其中R1为苯基、吡啶基或嘧啶基，其中任意一个基团可取代有卤素且
7.具有下述结构的化合物或其药用盐，包括其所有立体异构体
8.权利要求1的化合物，包括其所有立体异构体和盐，所述化合物选自下述中的-
9.一种药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物以及药用载体。
10.权利要求9的药物组合物，其包含至少一种额外的抗肥胖症药。
11.权利要求9的药物组合物，其包含至少一种额外的抗糖尿病药。
12.治疗肥胖症的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1 的化合物。
13.治疗糖尿病的方法，其包括向需要所述治疗的患者给药治疗有效量的权利要求1 的化合物。
14.权利要求1的化合物在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。
15.权利要求1的化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
全文摘要
本申请提供了式I的化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药用形式，其用作MCHR1拮抗剂，特别是用于治疗肥胖症，其中R1选自单环芳基或单环杂芳基；W选自直接键、-O-和-N(R6)-；条件是如果W为直接键，则D为环状胺基，其经环状胺基的氮原子与A连接；D选自直接键、取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、环烷基烷基和4-至6-元环状胺基，条件是如果D为直接键，则R2a、R2b和R2c必须选自H、烷基或环烷基；E和G独立为N或CH，条件是两者不同时为N；R1为取代或未取代的苯基或取代或未取代的单环杂芳基；R2a、R2b和R2c独立选自氢、卤素、氰基、羟基、-NR5R5a、-SO2R34、-CO2R35-NR5CO2R21、-NR5COR21、取代或未取代的C1至C4烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、取代或未取代的4-至6-元环状胺基，其中所述环状胺基任选取代有-OH、羰基氨基、烷氧基羰基氨基，或R2a、R2b和R2c中的至少一个为前药部分，其选自氨基酸酯基或磷酸酯基，其中所述氨基酸酯基具有式-OC(O)CH(NH2)R31，其中R31为H或C1至C4烷基；或R2a、R2b或R2c中的任意两个可连接在一起形成环；R3和R3a各自独立选自氢、羟基、低级烷氧基、卤素、CN、取代或未取代的C1至C4烷基、全氟烷基、取代或未取代的C3至C7环烷基、环烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和氨基烷基，其中R3和D或R3a和D可任选与它们所连接的原子一起形成5-至7-元环；R5和R5a为相同的或不同的且独立选自氢、取代或未取代的低级烷基、羟基烷基、羟基烷基环烷基、取代或未取代的杂环烷基、酰基、烷氧基羰基、羧基烷基、取代或未取代的环烷基和取代或未取代的环烷基烷基，其中R5和R5a基团以及它们所连接的N原子可形成环；R21和R31各自为H或C1至C4烷基；R34为烷基；R35为H或烷基；且R6选自H、C1至C4烷基和C3至C7环烷基。
文档编号A61P3/04GK102245608SQ200980148972
公开日2011年11月16日 申请日期2009年10月8日 优先权日2008年10月8日
发明者基肖尔.V.伦达钦塔拉, 威廉.N.沃什伯恩, 拉德哈克里什南.斯里达, 普拉蒂克.德瓦斯萨尔 申请人:百时美施贵宝公司