三嗪酮化合物及t型钙通道阻滞剂的制作方法
【专利摘要】本发明的课题是提供具有T型电压依赖性钙通道阻滞活性，特别是对疼痛的治疗有用的新型三嗪酮化合物。本发明解决上述课题的手段是提供式(I)表示的新型三嗪酮化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂合物，虽然式中的各取代基在说明书中有详细定义，但其中，R1指氢原子或C1-6烷氧基等，L1及L2各自独立地指单键或NR2等，L3指C1-6亚烷基等，A指可以被取代的C6-14芳基或5-10元杂芳基等，B指C3-11亚环烷基等，D指可以被取代的C6-14芳基或5-10元杂芳基等。
【专利说明】三嗪酮化合物及T型钙通道阻滞剂
【技术领域】
[0001] 本发明涉及具有Τ型电压依赖性钙通道阻滞作用的新型三嗪酮化合物。
【背景技术】
[0002] 电压依赖性钙通道是控制钙离子从细胞外向细胞内流入的膜贯穿多亚基蛋白质。 该电压依赖性钙通道在哺乳类细胞中被进一步分成多种类型。作为其主要类型，已知有L 型、Τ型、Ν型、P/Q型及R型，在包括骨格肌、心肌、肺、平滑肌及脑的各种组织中起着各种各 样的作用。在这些类型中，对于"Τ型"（或"低阈值激活型"）钙通道，其与L型钙通道的更 长（L=持久（long-lasting))开放时间相比，具有开放时间更短（Τ =短暂（transient)) 的特性，故此得名[非专利文献1]。
[0003] 已知由于T型钙通道的这种通道特性，其成为L型钙通道的开放、钠通道的活动电 压变动的重要原因。此处，钠通道的活动电压变动异常（异常点火）导致的神经过度兴奋 被认为是神经阻滞性疼痛的发生机理，T型钙通道与该异常点火有关，可被认为通过阻滞T 型钙通道就可抑制异常点火本身而抑制了疼痛[非专利文献2]。
[0004] 如果进行更详细地说明，则源自包括人类的各种哺乳动物的特定τ型钙通道中， 有被称为a lG(Cav3. 1)、a lH(Cav3. 2)、及α II (Cav3. 3)的3种子类型。T型钙通道的3 种子类型中α 1H表现在与疼痛传导有关的背根神经节（DRG)及脊髓后角中[非专利文献 2、非专利文献12]。已报导了对于有α 1Η缺损的基因剔除小鼠在急性疼痛模式（剪尾、甩 尾、热板试验）、炎症性疼痛模式（辣椒素、福尔马林诱发试验）、内脏痛模式（醋酸、硫酸镁 诱发）下的镇痛作用。另外，此时一般观察不到行动异常[非专利文献3]。
[0005] 而且，通过投入α 1Η的反义寡核苷酸而抑制在脊髓中的表现，可确认对神经阻滞 性疼痛模式大鼠（CCD)的镇痛作用[非专利文献4]。另外，还报导了对DRG中的表现进行 抑制时，对神经阻滞性疼痛模式大鼠（CCI)也有镇痛作用[非专利文献5]。
[0006] 作为对于糖尿病性神经障碍所伴有疼痛的作用，有在通过投入链脲霉素而制成的 伴有糖尿病性神经障碍的疼痛模式大鼠的DRG中，α 1Η的基因表现上升的报告[非专利 文献6]及Τ型钙通道电流增强的报导[非专利文献7]，此外将α 1Η的反义寡核苷酸投入 髓腔内时，也确认了疼痛抑制作用[非专利文献8]。另外，还报导了对于进行了 αΙΗ的基 因剔除小鼠投放链脲霉素时完全抑制了疼痛发病，在作为糖尿病性模式小鼠的〇b/ob小鼠 中，DRG中的αΙΗ表现上升，通过T型钙通道阻滞剂可以得到镇痛作用[非专利文献9]。 根据以上事实，可以认为具有Τ型钙通道阻滞作用的化合物，可用作疼痛治疗药。
[0007] 另外，作为Τ型钙通道，除了神经阻滞性疼痛、炎症性疼痛、癌性疼痛等疼痛外，还 被认为与包括癫痫、原发性震颤、精神分裂症、帕金森氏症、抑郁症、焦虑、睡眠障碍（sleep disorder)、睡眠障碍（sleep disturbance)、精神病、精神分裂症、心率不齐、高血压症、疼 痛、癌、糖尿病、膀胱过动症、慢性肾病、不孕及性功能障碍的各种疾病及障碍的有关病理有 关系[非专利文献2、非专利文献3、非专利文献10、非专利文献11、非专利文献13、非专利 文献14]。
[0008] 这种疾病的治疗法存在很多问题，期待着新型医药品的开发。对于具有T型钙通 道阻滞作用的化合物，虽然已经有一些报导（参照例如专利文献1至3)，但仍期待进行一步 的药剂开发。
[0009] 现有技术文献
[0010] 专利文献
[0011] 专利文献1 :国际公开第2009/146540号
[0012] 专利文献2 :国际公开第2011/115813号
[0013] 专利文献3 :国际公开第2011/035159号
[0014] 非专利文献
[0015] 非专利文献1 :神经原生理学京都大学学术出版会2009
[0016] 非专利文献 2 :British Journal of Pharmacology 第 163 卷，484-495 页（2011 年）
[0017] 非专利文献 3 :Genes, Brain and Behavior 第 6 卷，425-431 页（2007 年）
[0018] 非专利文献 4 :Acta Pharmacologica Sinica 第 27 卷（第 12 期）1547-1552 页 (2〇〇6 年）
[0019] 非专利文献 5 :The ΕΜΒ0 Journal 第 24 卷 315-324 页（2005 年）
[0020] 非专利文献 6 :Journal of Neurochemistry 第 119 卷（第 3 期）594-603 页（2011 年）
[0021] 非专利文献 7 :Journal of Neuroscience 第 28 卷（第 12 期）3305-3316 页（2007 年）
[0022] 非专利文献8 :Pain第145卷（第1-2期）184-195页（2009年）
[0023] 非专利文献 9 :Diabetes 第 58 卷 2656-2665 页（2009 年）
[0024] 非专利文献 10:The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 第335卷第2期409-417页（2010年）
[0025] 非专利文献 11 Journal of Assisted Reproduction and Genetics 第 28 卷第 1 期 23_3〇 页（2〇ll 年）
[0026] 非专利文献 12 :Pharmacological Review 第 83 卷，117-161 页（2003 年）
[0027] 非专利文献 13 :Neurology and Urodynamics 第 26 卷 870-878 页（2007 年）
[0028] 非专利文献 14 :BJU International 第"卷（第 2 期）436_441 页（2〇〇7 年） 发明概要
[0029] 发明所要解决的问题
[0030] 本发明提供作为T型电压依赖性钙通道阻滞剂的新型三嗪酮化合物。而且本发明 还提供含有本发明的化合物的医药组合物。
[0031] 解决课题的手段
[0032] 为了找到T型电压依赖性钙通道的阻滞药，本发明人进行了锐意研究，发现本发 明化合物具有高T型电压依赖性钙通道阻滞作用，从而完成了本发明。
[0033] 即本发明是有以下特征的发明。
[0034] (1)式（I)表示的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它们 的溶剂合物：
[0035]
【权利要求】
1.式（I)表示的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它们的溶剂 合物：
式中， R1是氢!原子、齒素原子、CV6烧基、Ci_6烧氧基、Ci_ 6烧硫基、单Ci_6烧基氣基、_ Ci_6烧基 氣基（该Ci_6烧基、Ci_6烧氧基、Ci_6烧硫基、单Ci_ 6烧基氣基及_ (V6烧基氣基是未取代的， 或被选自取代基组V8的单一或不同的一个以上取代基取代）*c 3_n环烷基（该c3_n环烷 基是未取代的，或被选自取代基组V 6的单一或不同的一个以上取代基取代）， 11及1^2各自独立地是单键41?2、0、5、50、502或(： 1_6亚烷基（该(：1_6亚烷基是未取代的， 或被选自取代基组V6的单一或不同的一个以上取代基取代，并且该(^6亚烷基中的一个亚 甲基可以被〇、s、S0 2、C = 0、C = S或NR3替代）中的任一种， B是C3_n亚环烷基、C3_n亚环烯基、3-11元亚杂环基、C 6_14亚芳基、5-10元亚杂芳基 (该C3_n亚环烷基、C3_n亚环烯基、3-11元亚杂环基、C 6_14亚芳基及5-10元亚杂芳基是未 取代的，或被选自取代基组V6的单一或不同的一个以上取代基取代，进而该C 3_n亚环烷基 及C3_n亚环烯基中的一个亚甲基可以被1，1-C 3_7亚环烷基替代）、（^6亚烷基、C2_6亚烯基 或C 2_6亚炔基（该(^6亚烷基、C2_6亚烯基及C 2_6亚炔基是未取代的，或被选自取代基组V8 的单一或不同的一个以上取代基取代，进而该Cl_6亚烷基、c2_ 6亚烯基及c2_6亚炔基中的一 个亚甲基可以被1，l-c3_ 7亚环烷基替代）， 但是，L1为单键、0或(^6亚烷基，L2为单键或(^6亚烷基时，B不是(V 6亚烷基、C2_6亚 烯基、C2_6亚炔基或C6_14亚芳基，L 1为单键、0或(V6亚烷基，L2为NR2、0、S、SO、S0 2时，B不 是(^_6亚烷基、C2_6亚烯基或C 2_6亚炔基， A是(^6烷基、C2_6烯基（该(^6烷基及C 2_6烯基是未取代的，或被选自取代基组V8的 单一或不同的一个以上取代基取代）、C3_n环烷基、C3_n环烯基、3-11元杂环基、C 6_14芳基或 5-10元杂芳基（该C3_n环烷基、C3_n环烯基、3-11元杂环基、C 6_14芳基及5-10元杂芳基是 未取代的，或被选自取代基组V6的单一或不同的一个以上取代基取代）， L3是(V6亚烷基（该(V6亚烷基是未取代的，或被选自取代基组V 8的单一或不同的一 个以上取代基取代，并且该(^6亚烷基中的一个亚甲基可以被C = 0或C = S替代）， D是C3_n环烷基、C3_n环烯基、3-11元杂环基、C 6_14芳基或5-10元杂芳基（该C3_n环 烷基、仏^环烯基、3-11元杂环基、C6_14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被选自取代基 组V 6的单一或不同的一个以上取代基取代）， R2及R3各自独立地是氢原子、(V6烷基、C2_ 6烯基（该(^6烷基及C2_6烯基是未取代的， 或被选自取代基组V8的单一或不同的一个以上取代基取代）、C3_n环烷基、3-11元杂环基、 C6_14芳基或5-10元杂芳基（该C3_n环烷基、3-11元杂环基、C 6_14芳基及5-10元杂芳基是 未取代的，或被选自取代基组V6的单一或不同的一个以上取代基取代）， 取代基组V6是由构成取代基组V8的各取代基、(V6烷基、C2_ 6烯基及C2_6炔基（该(V6 烷基、c2_6烯基及C2_6炔基是未取代的，或被选自取代基组V 1的单一或不同的一个以上取代 基取代）构成的取代基组 取代基组V8是由构成取代基组va的各取代基、c^_6焼氧基、c^_ 6焼硫基、c^_6焼基撰基、 Ch焼基横酸基、(^_6焼氧基撰基、单(^_6焼基氣基、_ (^_6焼基氣基、单(^_6焼基氣基撰基、_ Cg烷基氨基羰基、单Cg烷基氨基磺酰基、二(^6烷基氨基磺酰基、(^6烷基羰基氨基、Cg 焼基撰氧基、Ch焼基横酸基氣基、(^_6焼基横酸氧基（该(^_6焼氧基、(^_6焼硫基、(^_ 6焼基 撰基、(^_6焼基横酸基、(^_6焼氧基撰基、单(^_ 6焼基氣基、_ (^_6焼基氣基、单(^_6焼基氣基 撰基、_ (^_6焼基氣基撰基、单(^_6焼基氣基横酸基、_ (^_6焼基氣基横酸基、(^_6焼基撰基氣 基、(^_6焼基撰氧基、(^_ 6焼基横酸基氣基及(^_6焼基横酸氧基是未取代的，或被选自取代基 组V1的单一或不同的一个以上取代基取代）、c 3_6环烷氧基、单c3_6环烷基氨基、二c3_ 6环烷 基氣基、C3_6环焼基撰基、C3_ 6环焼基横酸基、C3_6环焼基横酸基氣基、C3_ 6环焼基横酸氧基、 C3_6环焼硫基、C3_n环焼基、3-11兀杂环基、C 6_14芳基及5-10兀杂芳基（该C3_6环焼氧基、 单C 3_6环焼基氣基、_ C3_6环焼基氣基、C3_6环焼基撰基、C 3_6环焼基横酸基、C3_6环焼基横酉先 基氣基、C 3_6环焼基横酸氧基、C3_6环焼硫基、C3_ n环焼基、3-11兀杂环基、C6_14芳基及5-10 元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V 2的单一或不同的一个以上取代基取代）构成的 取代基组， 取代基组，是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、 磺基、四唑基、甲酸酯基及甲酰基构成的取代基组， 取代基组V1是由构成取代基组Va的各取代基、Cg烷氧基、Cm齒烷氧基、单Cm烷基氨 基、一 Ck焼基氣基、单(^_6焼基氣基撰基、一 (^_6焼基氣基撰基、(^_6焼基撰基氣基、(^_6焼 硫基、(^_ 6焼基横酸基、C3_6环焼氧基、单C3_6环焼基氣基、_ C3_6环焼基氣基、C3_6环焼基撰 基、C 3_6环焼基横酸基、C3_6环焼硫基、3-11兀杂环基、C 6_14芳基或5-10兀杂芳基（该C3_6环 焼氧基、单C 3_6环焼基氣基、_ C3_6环焼基氣基、C3_6环焼基撰基、C 3_6环焼基横酸基、C3_6环 烷硫基、3-11元杂环基、C 6_14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被羟基、卤素原子、氰基、 硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磷酰基（才、$ 7 〃 7 〇基）、磺基、亚磺酰 基、四唑基、甲酰基、Cg烷基、Ch卤烷基、Cg烷氧基、Ch卤烷氧基、单(^_6烷基氨基、二Cg 焼基氣基、单Ck焼基氣基撰基、_ (^_6焼基氣基撰基、(^_6焼基撰基氣基、(^_6焼硫基或(^_ 6 烷基磺酰基取代）构成的取代基组， 取代基组V2是由构成取代基组V1的各取代基、Cg烷基及(^_3齒烷基构成的取代基组。
2. 根据权利要求1所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它 们的溶剂合物，其中L3为Cm亚烷基。
3. 根据权利要求1或2所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐 或它们的溶剂合物，其中R1为氢原子或(^_ 6烷氧基（该Cg烷氧基是未取代的，或被选自取 代基组V7的单一或不同的一个以上取代基取代）， 取代基组V7是由轻基、齒素原子、氛基、硝基、(^_6焼氧基、(^_6焼硫基、(^_ 6焼氧基撰基 (该(^_6焼氧基、（^_6焼硫基及(^_6焼氧基撰基是未取代的，或被选自取代基组V 1的单一或 不同的一个以上取代基取代）、C3_6环焼氧基、单C 3_6环焼基氣基、_ C3_6环焼基氣基、C3_6环 烷基羰基、C 3_6环烷基磺酰基、C3_6环烷硫基、C3_ 6环烷基、4-7元杂环基、苯基及5-6元杂芳 基（该C3_6环焼氧基、单C 3_6环焼基氣基、一 C3_6环焼基氣基、C3_6环焼基撰基、C 3_6环焼基横 酰基、C3_6环烷硫基、C 3_6环烷基、4-7元杂环基、苯基及5-6元杂芳基是未取代的，或被选自 取代基组V 2的单一或不同的一个以上取代基取代）构成的取代基组， 取代基组V1是由构成取代基组Va的各取代基、(V6烷氧基、Ci_ 3齒烷氧基、单Cm烷基氨 基、- Ci_6烧基氣基、单Ci_6烧基氣基撰基、_ Ci_6烧基氣基撰基、Ci_6烧基撰基氣基、Ci_6烧 硫基、Ci_ 6烧基横醜基、C3_6环烧氧基、单C3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基撰 基、C 3_6环烧基横醜基、C3_6环烧硫基、3-11兀杂环基、C 6_14芳基或5-10兀杂芳基（该C3_6环 烧氧基、单C 3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基撰基、C 3_6环烧基横醜基、C3_6环烧 硫基、3-11元杂环基、C 6_14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被羟基、卤素原子、氰基、硝 基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磷酰基、磺基、亚磺酰基、四唑基、甲酰基、（V 6 烷基、(V3卤烷基、Cm烷氧基、(V3卤烷氧基、单(^_6烷基氨基、二(^_ 6烷基氨基、单(^_6烷基 氣基撰基、- Ci_6烧基氣基撰基、Ci_6烧基撰基氣基、Ci_6烧硫基或Ci_ 6烧基横醜基取代）构 成的取代基组， 取代基组v2是由构成取代基组v1的各取代基、(V6烷基及Ci_ 3齒烷基构成的取代基组， 取代基组^是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、 磺基、四唑基、甲酸酯基及甲酰基构成的取代基组。
4. 根据权利要求3所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它 们的溶剂合物，其中R1为氢原子。
5. 根据权利要求1或2所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐 或它们的溶剂合物，其中R1为(V 6烷基（该(V6烷基是未取代的，或被选自取代基组V9的 单一或不同的一个以上取代基取代）， 取代基组V9是由轻基、齒素原子、氛基、硝基、Ci_6烧氧基、Ci_6烧硫基、Ci_ 6烧基撰氧基、 (V6烧氧基撰基（该Ci_6烧氧基、Ci_6烧硫基、Ci_6烧基撰氧基及Ci_ 6烧氧基撰基是未取代的， 或被选自取代基组V1的单一或不同的一个以上取代基取代）、c 3_6环烷氧基、单c3_6环烷基 氣基、- C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基撰基、C 3_6环烧基横醜基、C3_6环烧硫基、C3_ 6环烧基、4_7 元杂环基、苯基及5-6元杂芳基（该C3_6环烷氧基、单C 3_6环烷基氨基、二C3_6环烷基氨基、 C3_6环烷基羰基、C3_6环烷基磺酰基、C 3_6环烷硫基、C3_6环烷基、4-7元杂环基、苯基及5-6元 杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V 2的单一或不同的一个以上取代基取代）构成的取 代基组， 取代基组V1是由构成取代基组Va的各取代基、(V6烷氧基、Q_ 3齒烷氧基、单&_6烷基氨 基、- Ci_6烧基氣基、单Ci_6烧基氣基撰基、_ Ci_6烧基氣基撰基、Ci_6烧基撰基氣基、Ci_6烧 硫基、Ci_ 6烧基横醜基、C3_6环烧氧基、单C3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基撰 基、C 3_6环烧基横醜基、C3_6环烧硫基、3-11兀杂环基、C 6_14芳基或5-10兀杂芳基（该C3_6环 烧氧基、单C 3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基撰基、C 3_6环烧基横醜基、C3_6环烧 硫基、3-11元杂环基、C 6_14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被羟基、卤素原子、氰基、硝 基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磷酰基、磺基、亚磺酰基、四唑基、甲酰基、（V 6 烷基、(V3卤烷基、Cm烷氧基、(V3卤烷氧基、单(^_6烷基氨基、二(^_ 6烷基氨基、单(^_6烷基 氣基撰基、- Ci_6烧基氣基撰基、Ci_6烧基撰基氣基、Ci_6烧硫基或Ci_ 6烧基横醜基取代）构 成的取代基组， 取代基组v2是由构成取代基组v1的各取代基、(V6烷基及Ci_ 3齒烷基构成的取代基组， 取代基组^是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、 磺基、四唑基、甲酸酯基及甲酰基构成的取代基组。
6. 根据权利要求5所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它 们的溶剂合物，其中R1为&_ 6烷基（该(V6烷基是未取代的，或被卤素原子取代）。
7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中L1为单键、NR 2a、0、S、SO、S02或(^6亚烷基（该(^6亚烷 基中的一个亚甲基可以被〇、S、S0 2、C = 0、C = S或NR3a替代）， L2和B如下， L2为单键，并且B为3-11元亚杂环基或5-10元亚杂芳基（该3-11元亚杂环基及5-10 元亚杂芳基是未取代的，或可以被选自取代基组V5的单一或不同的一个以上取代基取代）， 或者，L2为NR2b、0、S、SO、S02或(V6亚烷基（该k亚烷基中的一个亚甲基可以被0、 S、S02、C = 0、C = S或NR3b替代），并且B为C3_n亚环烷基、C3_ n亚环烯基、3-11元亚杂环 基或5-10元亚杂芳基（该C3_n亚环烷基、C3_n亚环烯基、3-11元亚杂环基及5-10元亚杂 芳基是未取代的，或可以被选自取代基组V 5的单一或不同的一个以上取代基取代，进而该 C3_n亚环烷基及C3_n亚环烯基中的一个亚甲基可以被1，1-C 3_7亚环烷基替代）， 取代基组V5是由轻基、齒素原子、氛基、硝基、Ci_6烧基、Ci_6烧氧基、Ci_ 6烧硫基、Ci_6烧 氧基撰基（该Ci_6烧基、Ci_6烧氧基、Ci_6烧硫基及Ci_ 6烧氧基撰基是未取代的，或被选自取 代基组V1的单一或不同的一个以上取代基取代）、c 3_6环烷氧基、单c3_6环烷基氨基、二c3_ 6 环烧基氣基、C3_6环烧基撰基、C3_6环烧基横醜基、C 3_6环烧硫基、C3_6环烧基、4-7兀杂环基、 苯基及5_6兀杂芳基（该C 3_6环烧氧基、单C3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基 羰基、C 3_6环烷基磺酰基、C3_6环烷硫基、C3_ 6环烷基、4-7元杂环基、苯基及5-6元杂芳基是 未取代的，或被选自取代基组V2的单一或不同的一个以上取代基取代）构成的取代基组， 取代基组V1是由构成取代基组Va的各取代基、(V6烷氧基、Q_ 3齒烷氧基、单&_6烷基氨 基、- Ci_6烧基氣基、单Ci_6烧基氣基撰基、_ Ci_6烧基氣基撰基、Ci_6烧基撰基氣基、Ci_6烧 硫基、Ci_ 6烧基横醜基、C3_6环烧氧基、单C3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基撰 基、C 3_6环烧基横醜基、C3_6环烧硫基、3-11兀杂环基、C 6_14芳基或5-10兀杂芳基（该C3_6环 烧氧基、单C 3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基撰基、C 3_6环烧基横醜基、C3_6环烧 硫基、3-11元杂环基、C 6_14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被羟基、卤素原子、氰基、硝 基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磷酰基、磺基、亚磺酰基、四唑基、甲酰基、（V 6 烷基、(V3卤烷基、Cm烷氧基、(V3卤烷氧基、单(^_6烷基氨基、二(^_ 6烷基氨基、单(^_6烷基 氣基撰基、- Ci_6烧基氣基撰基、Ci_6烧基撰基氣基、Ci_6烧硫基或Ci_ 6烧基横醜基取代）构 成的取代基组， 取代基组v2是由构成取代基组v1的各取代基、(V6烷基及Ci_ 3齒烷基构成的取代基组， 取代基组^是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、 磺基、四唑基、甲酸酯基及甲酰基构成的取代基组， R2a、R2b、R3a及R3b各自独立地为氢原子、Ci_ 3烷基或Ci_3卤烷基。
8. 根据权利要求7所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐或它 们的溶剂合物，其中L1为单键， L2和B如下， L2为单键，并且B为4-7元亚杂环基（该4-7元亚杂环基是未取代的，或可以被选自取 代基组V3的单一或不同的一个以上取代基取代，进而该4-7元亚杂环基中的一个亚甲基可 以被1，l-c3_7亚环烷基替代）， 或者，L2为NR'O或Cm亚烷基（该Cm亚烷基中的一个亚甲基可以被0或NR3e替代）， 并且B为C3_6亚环烷基、C3_6亚环烯基或4-7元亚杂环基（该C 3_6亚环烷基、C3_6亚环烯基 及4-7元亚杂环基是未取代的，或可以被选自取代基组V 3的单一或不同的一个以上取代基 取代，进而该C3_6亚环烷基、C 3_6亚环烯基及4-7元亚杂环基中的一个亚甲基可以被1，1-C3_7 亚环烷基替代）， 取代基组V3是由轻基、齒素原子、氛基、硝基、Ci_6烧基、Ci_6齒烧基、C 3_6环烧基、Ci_6烧 氧基及Ci_6齒烧氧基构成的取代基组， R2。及R3。各自独立地为氢原子、Q 3烷基或Q 3卤烷基。
9. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中L1为单键， L2和B如下， L2为单键，并且B为4-7元亚杂环基（该4-7元亚杂环基被选自氨基、单Cm烷基氨基、 - Ci_6烧基氣基或Ci_6烧基横醜基氣基的取代基取代，并且可以被选自取代基组V3的单一 或不同的一个以上取代基取代，进而该4-7元亚杂环基中的一个亚甲基可以被1，l-c 3_7亚 环烷基替代）， 或者，L2为NR' 0或(^6亚烷基（该(；_6亚烷基中的一个亚甲基可以被0或NR3e替 代），并且B为C3_6亚环烷基、C3_6亚环烯基或4-7元亚杂环基（该C 3_6亚环烷基、C3_6亚环 烯基及4-7元亚杂环基被选自氨基、单&_ 6烷基氨基、二&_6烷基氨基或(V6烷基磺酰基氨 基的取代基取代，并且可以被选自取代基组V 3的单一或不同的一个以上取代基取代，进而 该C3_6亚环烷基、C 3_6亚环烯基及4-7元亚杂环基中的一个亚甲基可以被1，1-C3_7亚环烷基 替代）， 取代基组V3是由轻基、齒素原子、氛基、硝基、Ci_6烧基、Ci_6齒烧基、C 3_6环烧基、Ci_6烧 氧基及Ci_6齒烧氧基构成的取代基组， R2。及R3。各自独立地为氢原子、Q 3烷基或Q 3卤烷基。
10. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为3-11元杂环基、C 6_14芳基或5-10元杂芳基（该3-11 元杂环基、C6_ 14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V5的单一或不同的一 个以上取代基取代）， 取代基组V5是由轻基、齒素原子、氛基、硝基、Ci_6烧基、Ci_6烧氧基、Ci_ 6烧硫基、Ci_6烧 氧基撰基（该Ci_6烧基、Ci_6烧氧基、Ci_6烧硫基及Ci_ 6烧氧基撰基是未取代的，或被选自取 代基组V1的单一或不同的一个以上取代基取代）、c 3_6环烷氧基、单c3_6环烷基氨基、二c3_ 6 环烧基氣基、C3_6环烧基撰基、C3_6环烧基横醜基、C 3_6环烧硫基、C3_6环烧基、4-7兀杂环基、 苯基及5_6兀杂芳基（该C 3_6环烧氧基、单C3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基 羰基、C 3_6环烷基磺酰基、C3_6环烷硫基、C3_ 6环烷基、4-7元杂环基、苯基及5-6元杂芳基是 未取代的，或被选自取代基组V2的单一或不同的一个以上取代基取代）构成的取代基组， 取代基组V1是由构成取代基组Va的各取代基、(V6烷氧基、Q_ 3齒烷氧基、单&_6烷基氨 基、- Ci_6烧基氣基、单Ci_6烧基氣基撰基、_ Ci_6烧基氣基撰基、Ci_6烧基撰基氣基、Ci_6烧 硫基、Ci_ 6烧基横醜基、C3_6环烧氧基、单C3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基撰 基、C3_6环烧基横醜基、C3_6环烧硫基、3 -11兀杂环基、C6_14芳基或5-10兀杂芳基（该C 3_6环 烧氧基、单C3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基撰基、C 3_6环烧基横醜基、C3_6环烧 硫基、3-11元杂环基、C 6_14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被羟基、卤素原子、氰基、硝 基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磷酰基、磺基、亚磺酰基、四唑基、甲酰基、（V 6 烷基、(V3卤烷基、Cm烷氧基、(V3卤烷氧基、单(^_6烷基氨基、二(^_ 6烷基氨基、单(^_6烷基 氣基撰基、- Ci_6烧基氣基撰基、Ci_6烧基撰基氣基、Ci_6烧硫基或Ci_ 6烧基横醜基取代）构 成的取代基组， 取代基组v2是由构成取代基组v1的各取代基、(V6烷基及Ci_ 3齒烷基构成的取代基组， 取代基组^是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、 磺基、四唑基、甲酸酯基及甲酰基构成的取代基组。
11. 根据权利要求10所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐或 它们的溶剂合物，其中D为4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基（该4-7元杂环基、苯基及 5-6元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V4的单一或不同的一个以上取代基取代）， 取代基组V4是由轻基、齒素原子、氛基、硝基、Ci_6烧基、Ci_6齒烧基、Ci_ 6烧氧基、Ci_6齒 烧氧基、C3_6环烧基、C3_6环烧氧基、单C 3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基及C3_6环烧硫基 (该(V 6烧基、Ci_6烧氧基、C3_6环烧基、C3_ 6环烧氧基、单C3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基 及C3_6环烷硫基是未取代的，或被羟基、氨基、硝基、氰基、3-11元杂环基、C 6_14芳基或5-10 元杂芳基（该3-11元杂环基、C6_ 14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被羧基、氨甲酰基、 氨磺酰基、膦酰基、磺基、四唑基、甲酰基、硝基、氰基、卤素原子、羟基、氨基、&_ 6烷基、卤 烷基、(V6烷氧基、卤烷氧基、单(^6烷基氨基、二(V 6烷基氨基、单(V6烷基氨基羰基、二 CV6烧基氣基撰基、Ci_6烧基撰基氣基、Ci_6烧硫基或Ci_ 6烧基横醜基取代）取代）构成的取 代基组。
12. 根据权利要求11所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐或 它们的溶剂合物，其中D为苯基或5-6元杂芳基（该苯基或5-6元杂芳基是未取代的，或被 齒素原子、硝基、Ci_ 6烧基、Ci_6齒烧基、Ci_6烧氧基或Ci_6齒烧氧基取代）。
13. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可 容许的盐或它们的溶剂合物，其中D为苯基或5-6元杂芳基（该苯基或5-6元杂芳基被一 个以上的(^_ 6烷基磺酰基氨基或(^_6烷基磺酰氧基（该(V6烷基磺酰基氨基及(^_ 6烷基磺 酰氧基是未取代的，或被卤素原子、硝基、Cm烷氧基或(V6卤烷氧基取代）取代，也可以被 齒素原子、硝基、Ci_ 6烧基、Ci_6齒烧基、Ci_6烧氧基或Ci_6齒烧氧基取代）。
14. 根据权利要求13所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐或 它们的溶剂合物，其中D为5-6元杂芳基（该5-6元杂芳基被&_ 6烷基磺酰氧基（该(V6烷 基磺酰氧基是未取代的，或被卤素原子、硝基、&_ 6烷氧基或&_6卤烷氧基取代）取代）。
15. 根据权利要求1至14中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上 可容许的盐或它们的溶剂合物，其中A为3-11元杂环基、C 6_14芳基或5-10元杂芳基（该 3-11元杂环基、C6_ 14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被选自取代基组V5的单一或不同 的一个以上取代基取代）， 取代基组V5是由轻基、齒素原子、氛基、硝基、Ci_6烧基、Ci_6烧氧基、Ci_ 6烧硫基、Ci_6烧 氧基撰基（该Ci_6烧基、Ci_6烧氧基、Ci_6烧硫基及Ci_ 6烧氧基撰基是未取代的，或被选自取 代基组V1的单一或不同的一个以上取代基取代）、c3_6环烷氧基、单c 3_6环烷基氨基、二c3_6 环烧基氣基、C3_6环烧基撰基、C3_6环烧基横醜基、C 3_6环烧硫基、C3_6环烧基、4-7兀杂环基、 苯基及5_6兀杂芳基（该C 3_6环烧氧基、单C3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基 羰基、C 3_6环烷基磺酰基、C3_6环烷硫基、C3_ 6环烷基、4-7元杂环基、苯基及5-6元杂芳基是 未取代的，或被选自取代基组V2的单一或不同的一个以上取代基取代）构成的取代基组， 取代基组V1是由构成取代基组Va的各取代基、(V6烷氧基、Q_ 3齒烷氧基、单&_6烷基氨 基、- Ci_6烧基氣基、单Ci_6烧基氣基撰基、_ Ci_6烧基氣基撰基、Ci_6烧基撰基氣基、Ci_6烧 硫基、Ci_ 6烧基横醜基、C3_6环烧氧基、单C3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基撰 基、C 3_6环烧基横醜基、C3_6环烧硫基、3-11兀杂环基、C 6_14芳基或5-10兀杂芳基（该C3_6环 烧氧基、单C 3_6环烧基氣基、_ C3_6环烧基氣基、C3_6环烧基撰基、C 3_6环烧基横醜基、C3_6环烧 硫基、3-11元杂环基、C 6_14芳基及5-10元杂芳基是未取代的，或被羟基、卤素原子、氰基、硝 基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、磷酰基、磺基、亚磺酰基、四唑基、甲酰基、（V 6 烷基、(V3卤烷基、Cm烷氧基、(V3卤烷氧基、单(^_6烷基氨基、二(^_ 6烷基氨基、单(^_6烷基 氣基撰基、- Ci_6烧基氣基撰基、Ci_6烧基撰基氣基、Ci_6烧硫基或Ci_ 6烧基横醜基取代）构 成的取代基组， 取代基组v2是由构成取代基组v1的各取代基、(V6烷基及Ci_ 3齒烷基构成的取代基组， 取代基组^是由羟基、卤素原子、氰基、硝基、氨基、羧基、氨甲酰基、氨磺酰基、膦酰基、 磺基、四唑基、甲酸酯基及甲酰基构成的取代基组。
16. 根据权利要求15所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上可容许的盐或 它们的溶剂合物，其中A为苯基或5-6元杂芳基（该苯基及5-6元杂芳基是未取代的，或被 选自取代基组V 3的单一或不同的一个以上取代基取代）， 取代基组V3是由轻基、齒素原子、氛基、硝基、Ci_6烧基、Ci_6齒烧基、C 3_6环烧基、Ci_6烧 氧基及Ci_6齒烧氧基构成的取代基组。
17. 含有权利要求1至16中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上 可容许的盐或它们的溶剂合物作为有效成分的T型钙通道阻滞剂。
18. 含有权利要求17所述的T型钙通道阻滞剂作为有效成分的T型钙通道阻滞作用有 效的疾病预防、治疗和/或改善药。
19. 含有权利要求18所述的T型钙通道阻滞剂作为有效成分的神经阻滞性疼痛治疗 药。
20. 含有权利要求1至19中任一项所述的化合物、该化合物的互变异构体或其药学上 可容许的盐或它们的溶剂合物作为有效成分的药物。
【文档编号】A61K31/53GK104203928SQ201380018663
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2013年3月29日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】齐藤宪子, 江木淳, 长井宏, 上野惠, 新谷友辅, 稻叶祐介, 安达伦明, 平井祐一, 川津猛, 安武晃一, 高桥大树 申请人:日产化学工业株式会社