Raf抑制剂和mek抑制剂在黑素瘤治疗中的投与的制作方法
【专利摘要】本发明揭示用于治疗需要所述治疗的患者的非BRAFV600E突变体黑素瘤的方法。所述方法包含向所述患者投与MEK抑制剂，例如(R)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-((2-氟-4-碘苯基)氨基)-8-甲基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4,7(3H,8H)-二酮(TAK-733)；和RAF抑制剂，其选自N-{7-氰基-6-[4-氟-3-({[3-(三氟甲基)苯基]乙酰基}氨基)苯氧基]-1,3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺(TAK-632)和(R)-2-(1-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基)乙基)-N-(5-氯-4-(三氟甲基)吡啶-2-基)噻唑-5-甲酰胺(MLN2480)。本发明还揭示了用于治疗所述黑素瘤的药物。
【专利说明】RAF抑制剂和MEK抑制剂在黑素瘤治疗中的投与
【技术领域】
[0001] 本发明涉及肿瘤学领域并且提供用于治疗黑素瘤的方法。
【背景技术】
[0002] 存在对发现用于治疗人类疾病的新型治疗剂的持续需要。MAPK/ERK激酶（例 如MEKl和MEK2)由于其在过度增生性病症、与血小管生成或血管生成相关的疾病、免疫抑 制将具有价值的T细胞介导疾病以及其它疾病中的重要作用，是用于发现新型治疗剂的 尤其具有吸引力的目标。参见例如Q.董（Q. Dong)等人，生物有机化学与药物化学快报 (Bioorg. & Med. Chem. Lett. )，2011，21，1315-1319 ;和美国专利申请第 11/958, 999 号（专 利第8, 030, 317号）。抑制RAF激酶的化合物具有抵抗由生长因子受体突变或配体刺激过度 活化所引起的癌症或由Ras的活化型突变所引起的癌症的效用。参见例如美国专利申请第 12/628, 697号（专利第8, 143, 258号）。各种RAF抑制剂已经显示出抵抗具有BRAFV600E 突变的黑素瘤的活性。参见例如P.I.普利卡口（P.I. Poulikakos)和N.罗森（N. Rosen)， 癌细胞（Cancer Cell), 2011，19, 11-15。然而，预计即使是MEK和RAF抑制剂的组合仍然不 能展现抵抗除了 BRAFV600E突变体肿瘤之外的黑素瘤的有意义的活性。参见例如普利卡口 和罗森。
[0003] 通常寻求用于治疗癌症的药剂的最1?可能剂量（MTD :最大耐受:剂量），因为治疗 益处被认为随着剂量增加。参见例如Y.林（Y.Lin)和W.J.施（W.J. Shih)，生物统计学（ Biostatistics), 2001，2(2)，203-215。药剂的协同组合（S卩，预计比组合成分的有效性有效 的药剂组合）提供了在MTD下传递甚至更大功效或通过传递与较低剂量相当的功效来减轻 剂量相关毒性的机会。因此，需要探索抗癌剂的协同组合以便最有效地治疗癌症患者。
【发明内容】
[0004] 现在已经发现，投与MEK抑制剂和特定RAF抑制剂提供了抗非BRAFV600E突变体 黑素瘤的协同效应。
[0005] 在一个方面，本发明涉及治疗非BRAFV600E突变体黑素瘤的方法，所述方法包含 向需要所述治疗的个体投与MEK抑制剂和选自TAK-632和MLN2480的RAF抑制剂。
[0006] 在一个方面，本发明涉及一种试剂盒，其包含适用于治疗需要所述治疗的个体的 非BRAFV600E突变体黑素瘤的药物。所述试剂盒包含含有MEK抑制剂的药物，和用于投与 MEK抑制剂和RAF抑制剂TAK-632或MLN2480的说明书；或所述试剂盒包含含有RAF抑制 剂TAK-632或MLN2480的药物，和用于投与RAF抑制剂和MEK抑制剂的说明书。所述试剂 盒可以含有包含MEK抑制剂的药物和包含RAF抑制剂TAK-632或MLN2480的药物两者，以 及用于投与MEK抑制剂和RAF抑制剂的说明书。
[0007] 在一个方面，本发明涉及一种药物，其适用于治疗需要所述治疗的个体的非 BRAFV600E突变体黑素瘤。所述药物包含MEK抑制剂和选自TAK-632和MLN2480的RAF抑 制剂。
【专利附图】
【附图说明】
[0008] 图1示出了与TAK-733组合的TAK-632(T-3109632)在SK-Mel-30细胞系中的拟 合等效线图。
[0009] 图2示出了与TAK-733组合的TAK-632(T-3109632)在SK-Mel-2细胞系中的拟合 等效线图。
[0010] 图3示出了与TAK-733组合的TAK-632(T-3109632)在IPC-298细胞系中的拟合 等效线图。
[0011] 图4示出了与TAK-733组合的TAK-632(T-3109632)在MEL-JUSO细胞系中的拟合 等效线图。
[0012] 图5示出了与TAK-733组合的MLN2480在SK-Mel-30细胞系中的拟合等效线图。
[0013] 图6示出了与TAK-733组合的MLN2480在SK-Mel-2细胞系中的拟合等效线图。
[0014] 图7示出了与TAK-733组合的MLN2480在IPC-298细胞系中的拟合等效线图。
【具体实施方式】
[0015] 定义和缩写.
[0016] 如本文中所用，"治疗有效量"意指在适当投与患者后足以产生以下作用的治疗性 物质的量：(a)使所治疗的病症或疾病病况的严重性可检测的降低；(b)改善或缓解患者的 疾病或病症的症状；或（c)减缓或预防所治疗的病症或疾病病况的进展，或以其它方式使 所治疗的病症或疾病病况稳定或延长其稳定（例如防止癌症的额外肿瘤生长）。
[0017] 当要投与一种以上治疗性物质时，"治疗有效总量"意指每一种治疗性物质的单独 量的总和满足"治疗有效量"的定义，即使任何数量的单独治疗性物质的单独量不满足。举 例来说，如果IOmg A不是治疗有效量，并且20mg B不是治疗有效量，但是投与IOmg A+20mg B产生针对定义"治疗有效量"所列举的结果中的至少一者，那么IOmg A+20mg B的总和将 被视为"治疗有效总量"。
[0018] 如本文中所用，"患者"意指经诊断患有疾病、病症或病状；展现疾病、病症或病状 的症状或以其它方式认为罹患疾病、病症或病状的人类。
[0019] 除非另外说明，否则如本文中所用的说明性术语"包括（include) "、"例如 (such as)"、"例如（for example)"等（和其变化形式，例如"包括（includes)"和"包括 (including)"，实例（examples)"）打算是非限制性的。也就是说，除非另外明确规定，否 则这类术语打算暗示"但不限于"，例如"包括"意指包括（但不限于）。
[0020] 治疗性物质-RAF抑制剂?
[0021] 化合物N-{7-氰基-6-[4-氟-3-({[3-(三氟甲基）-苯基]-乙酰基}-氨基）-苯 氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺：
【权利要求】
1. 一种治疗有效总量的MEK抑制剂和RAF抑制剂的用途，所述抑制剂用于治疗需要所 述治疗的患者的黑素瘤，其中所述RAF抑制剂选自N- {7-氰基-6- [4-氟-3- ({[3-(三氟甲 基）苯基]乙酰基}氨基）-苯氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺（TAK-632)和 (R) -2- (1- (6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基）乙基）-N- (5-氯-4-(三氟甲基）批啶-2-基） 噻唑-5-甲酰胺（MLN2480)，并且其中所述黑素瘤是非BRAFV600E突变体。
2. 根据权利要求1所述的用途，其中所述黑素瘤是BRAF野生型。
3. 根据权利要求1所述的用途，其中所述黑素瘤是NRAS突变体。
4. 根据权利要求1所述的用途，其中所述黑素瘤是BRAF野生型和NRAS突变体。
5. 根据权利要求1到4中任一权利要求所述的用途，其中所述MEK抑制剂是 (R)-3-(2, 3-二轻基丙基）_6_氟-5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）_8_甲基批陡并[2, 3_d] 嘧啶-4, 7 (3H, 8H)-二酮（TAK-733)。
6. 根据权利要求1到5中任一权利要求所述的用途，其中所述RAF抑制剂是TAK-632。
7. 根据权利要求1到5中任一权利要求所述的用途，其中所述RAF抑制剂是MLN2480。
8. -种RAF抑制剂的用途，所述抑制剂用于制造用于治疗需要所述治疗的患者的黑素 瘤的药物，其中所述药物与MEK抑制剂组合使用，所述患者根据此接受治疗有效总量的所述 MEK抑制剂和所述RAF抑制剂，其中所述RAF抑制剂选自N- {7-氰基-6-[4-氟-3- ({[3-(三 氟甲基）苯基]乙酰基}氨基）-苯氧基]-1，3-苯并噻唑-2-基}环丙烷甲酰胺（TAK-632) 和（R)-2-(l-(6-氨基-5-氯嘧啶-4-甲酰胺基）乙基）-N-(5-氯-4-(三氟甲基）吡 啶-2-基）噻唑-5-甲酰胺（MLN2480)，并且其中所述黑素瘤是非BRAFV600E突变体。
9. 根据权利要求8所述的用途，其中所述黑素瘤是BRAF野生型。
10. 根据权利要求8所述的用途，其中所述黑素瘤是NRAS突变体。
11. 根据权利要求8所述的用途，其中所述黑素瘤是BRAF野生型和NRAS突变体。
12. 根据权利要求8到11中任一权利要求所述的用途，其中所述MEK抑制剂是 (R)-3-(2, 3-二轻基丙基）_6_氟-5-((2-氟-4-碘苯基）氨基）_8_甲基批陡并[2, 3_d] 嘧啶-4, 7 (3H, 8H)-二酮（TAK-733)。
13. 根据权利要求8到12中任一权利要求所述的用途，其中所述RAF抑制剂是 TAK-632。
14. 根据权利要求8到12中任一权利要求所述的用途，其中所述RAF抑制剂是 MLN2480。
【文档编号】A61K35/00GK104428001SQ201380018595
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年3月29日 优先权日:2012年3月30日
【发明者】有田健雄, 土屋俊太郎 申请人:武田药品工业有限公司