喹唑啉酮衍生物及其作为B－Raf抑制剂的用途的制作方法

专利名称：喹唑啉酮衍生物及其作为B－Raf抑制剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及化学化合物或其药物可接受盐，其具有B-Raf抑制活性并因此因其抗癌活性而可用于治疗人体或动物体的方法中。本发明还涉及制造所述化学化合物的方法，涉及含有它们的药物组合物，以及涉及它们在制造药物中的用途，所述药物可用于在温血动物如人体内产生抗癌作用。
经典的Ras、Raf、MAP蛋白激酶/胞外信号调节激酶激酶(MEK)、胞外信号调节激酶(ERK)途径，在多种依赖于细胞环境的细胞功能(包括细胞增殖、分化、存活、无限增殖化和血管发生)调节中起到重要的作用(综述于Peyssonnaux and Eychene，Biology of the Cell，2001，93，3-62)。在这个途径中，Raf家族成员在结合到三磷酸鸟苷(GTP)负荷Ras时被募集到质膜，导致Raf蛋白的磷酸化和激活。激活的Raf然后使MEK磷酸化和激活，后者又使ERK磷酸化和激活。EEK激活后即从细胞质转运到细胞核，导致转录因子如Elk-1和Myc的磷酸化和活性调节。
Ras/Raf/MEK/ERK途径据报告是通过诱导无限增殖化、不依赖于生长因子的生长、对生长抑制信号的不敏感性、侵入和转移能力，和通过刺激血管发生和对细胞凋亡的抑制，来促进致瘤表型的(综述于Kolch等，Exp.Rev.Mol.Med.，2002年4月25日，http://www.expertreviews.org/02004386h.htm)。事实上，在所有的人肿瘤中有大约30％其ERK磷酸化被增强(Hoshino等，Oncogene，1999，18，813-822)。这可能是所述途径关键成员的过量表达和/或突变的结果。
已报告了三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同种型Raf-1/c-Raf、B-Raf和A-Raf(综述于Mercer and Pritchard，Biochim.Biophys.Acta，2003，1653，25-40)，它们的基因据认为是由基因重复引起的。所有三种Raf基因在大多数组织中都有表达，其中B-Raf在神经元组织中高水平表达，A-Raf在泌尿生殖器组织中高水平表达。高度同源的Raf家族成员其生化活性和生物功能有重叠，但也有区别(Hagemann andRapp，Expt.Cell Res.1999，253，34-46)。鼠的正常发育需要所有三种Raf基因都表达，但完成妊娠则需要c-Raf和B-Raf两者。B-Raf -/-小鼠在E12.5因内皮细胞凋亡增加引起的血管出血而死亡(Wojnowski等，Nature Genet.，1997，16，293-297)。B-Raf据报告是参与细胞增殖的主要同种型和癌基因Ras的主要靶标。唯独对B-Raf鉴定出了激活性体细胞错义突变，在恶性皮肤黑素瘤中发生率达66％(Davies等，Nature，2002，417，949-954)，还存在于多种人类癌症中，包括但不限于乳头状甲状腺肿瘤(Cohen等，J.Natl.Cancer Inst.，2003，95，625-627)、胆管癌(Tannapfel等，Gut，2003，52，706-712)、结肠癌和卵巢癌(Davies等，Nature，2002，417，949-954)。B-Raf最常发生的突变(80％)是在第600位谷氨酸置换缬氨酸。这些突变可增加B-Raf的碱性激酶活性，据认为可将Raf/MEK/ERK信号转导与上游增殖驱动(包括Ras和生长因子受体激活)解偶联，导致ERK的组成型激活。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞(Davies等，Nature，2002，417，949-954)和黑素细胞(Wellbrock等，Cancer Res.，2004，64，2338-2342)中转化，且被证实为黑素瘤细胞存活力和转化所必需(Hingorani等，Cancer Res.，2003，63，5198-5202)。B-Raf作为Raf/MEK/ERK信号转导级联的关键驱动者，代表了对依赖于这种途径的肿瘤的干预的适合位点。
因此，本发明提供式(I)化合物或其药物可接受盐
其中环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R6的基团取代；R1是碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R7-或杂环基-R8-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R9取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R10的基团取代；n选自0-4；其中R1的值可相同或不同；R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R11-或杂环基-R12-；其中R2可任选在碳上被一个或多个R13取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R14的基团取代；X是NR15或O；A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个独立选自CR16或N；R3和R16独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R3和R16相互独立地可任选在碳上被一个或多个R19取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R20的基团取代；R4、R5和R15独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、碳环基、杂环基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中R4、R5和R15相互独立地可任选在碳上被一个或多个R21取代；式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是(i)单键，其中R5如上定义，或(ii)双键，其中R5不存在；R9、R13、R19和R21独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R9、R13、R19和R21相互独立地可任选在碳上被一个或多个R24取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R25的基团取代；R7、R8、R11、R12、R17、R18、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30是氢、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基，s是0-2；R6、R10、R14、R20和R25独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R24选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物(图示如上)或其药物可接受盐，其中环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自的基团取代R6；R1是碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R7-或杂环基-R8-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R9取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R10的基团取代；n选自0-4；其中R1的值可相同或不同；R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R11-或杂环基-R12-；其中R2可任选在碳上被一个或多个R13取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R14的基团取代；X是NR15或O；A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个独立选自CR16或N；R3和R16独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R3和R16相互独立地可任选在碳上被一个或多个R19取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R20的基团取代；R4、R5和R15独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中R4、R5和R15相互独立地可任选在碳上被一个或多个R21取代；式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是(i)单键，其中R5如上定义，或(ii)双键，其中R5不存在；R9、R13、R19和R21独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R9，R13，R19和R21相互独立地可任选在碳上被一个或多个R24取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R25的基团取代；R7、R8、R11、R12、R17、R18、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30是氢或C1-6烷基，s是0-2；R6、R10、R14、R20和R25独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R24选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链烷基和支链烷基。如提及单个烷基如“丙基”，则只特指直链烷基，如提及单个支链烷基如“异丙基”，则只特指支链烷基。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似的规则也适用于其他基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
当任选的取代基选自“一个或多个”基团时，应认识到此定义包括所有取代基都选自指定基团中的一个，或者所述取代基选自指定基团中的两个或更多个。
“杂环基”是含有4-12个原子的饱和、部分包含或不饱和的单环或双环，所述原子中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有指明，该原子可与碳或氮连接，其中-CH2-基团可任选被-C(O)-取代，环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和合适涵义是吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹啉、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的一个具体实例是吡唑基。在本发明的一个方面，“杂环基”是含有5或6个原子的饱和、部分包含或不饱和的单环，所述原子中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有指明，该原子可与碳或氮连接，-CH2-基团可任选被-C(O)-取代，环硫原子可任选被氧化形成S-氧化物。
“碳环基”含有3-12个原子的饱和、部分包含或不饱和的单环或双环碳环；其中-CH2-基团可任选被-C(O)-取代。具体的说，“碳环基”是含有5或6个原子的单环或者含有9或10个原子的双环。“碳环基”的合适涵义包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、四氢化萘基、二氢茚基或1-氧代二氢茚基。碳环基的一个具体实例是苯基。
“C1-6烷酰氧基”的一个具体实例是乙酰氧基。“C1-6烷氧羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰基氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-6烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例是N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例是N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷基磺酰基”的实例是甲磺酰基、乙基磺酰基和异丙基磺酰基。“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例是甲磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基和异丙基磺酰基氨基。“N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基”的实例包括N-(甲氧基)氨磺酰基和N-(乙氧基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基”的实例是N-(甲基)-N-(甲氧基)氨磺酰基和N-(丙基)-N-(乙氧基)氨磺酰基。
本发明化合物的合适药物可接受盐是例如足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，例如与例如无机酸或有机酸的酸加成盐，所述无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、柠檬酸或马来酸。另外，足够酸性的本发明化合物的合适药物可接受盐是碱金属盐例如钠盐或钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐，铵盐或者与能提供生理上可接受阳离子的有机碱的盐，例如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟基乙基)胺的盐。
一些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，因此应认识到本发明涵括所有这种具有B-Raf抑制活性的旋光异构体、非对映异构体和几何异构体。本发明进一步涉及具有B-Raf抑制活性的式(I)化合物任何和所有的互变异构形式。
还应认识到，某些式(I)化合物可以以溶剂合物和非溶剂合物的形式存在，例如以水合物形式存在。应认识到本发明涵括所有这种具有B-Raf抑制活性的溶剂合物形式。
可变基团的具体涵义如下。这种涵义在适当情况下可用于前文或下文阐述的任何定义、权利要求或实施方案。
环A是碳环基。
环A是杂环基。
环A杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R6的基团取代。
环A杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R6的基团取代；其中R6是C1-6烷基。
环A是苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基。
环A是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、异唑基、呋喃基、1，3-苯并间二氧杂环戊烯基、吡唑基、吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或嘧啶基；其中所述吡唑基可任选在氮上被选自R6的基团取代；其中R6是C1-6烷基。
环A是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、异唑基、呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吡唑基、吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或嘧啶基；其中所述吡唑基可任选在氮上被选自R6的基团取代；其中R6是甲基或叔丁基。
环A是苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-4-基、异唑-3-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、呋喃-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-5-基、1-叔丁基吡唑-5-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基或嘧啶-4-基。
环A是苯基。
R1是碳上的取代基，选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R9取代；其中
R9选自卤素、氰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基-R23-；R23选自直接键。
R1是碳上的取代基，选自卤素、羟基、氰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、碳环基-R7-或杂环基-R8-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R9取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R10的基团取代；R9选自卤素、氰基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R9可任选在碳上被一个或多个R24取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R25的基团取代；R7、R8、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-S(O)s-或-N(R30)SO2-；其中R26和R30独立选自氢或C1-6烷氧羰基；s是2；R10和R25独立选自C1-6烷基；R24是羟基。
R1是碳上的取代基，选自氯、羟基、甲基、异丙基、甲氧基、乙氧基或甲氧羰基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R9取代；其中R9选自氟、氰基、二甲基氨基或吡咯烷基。
R1是碳上的取代基，选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨磺酰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、叔丁基、乙烯基、1，1-二甲基丙-2-炔基、3，3-二甲基丁-1-炔基、丙炔基、3-甲基丁-1-炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲磺酰基、甲氧羰基、N-(甲基)氨磺酰基、N-丙基-N-甲基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-(甲基)-N-(甲氧基)氨磺酰基、环丙基-R7、氮杂环丁烷基-R8-、吗啉代-R8-或哌啶基-R8-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R9取代；且其中所述哌啶基可任选在氮上被选自R10的基团取代；R9选自氟、氰基、羟基、羧基、甲基、甲氧基、二甲基氨基、N-(甲基)氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、甲硫基、甲磺酰基、环丙基-R22-、哌嗪基-R23-、吗啉代-R23-、四氢呋喃-R23-、哌啶基-R23-、氮杂环庚烷基-R23-或吡咯烷基-R23-；其中R9可任选在碳上被一个或多个R24取代；且其中所述哌嗪基或吡咯烷基可任选在氮上被选自R25的基团取代；R7、R8、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-S(O)s-或-N(R30)SO2-；其中R26和R30独立选自氢或叔丁氧羰基；s是2；R10和R25选自甲基；R24是羟基。
R1是碳上的取代基，选自1-甲基-1-氰基乙基、三氟甲基、氯、甲氧羰基、2-二甲基氨基乙氧基、甲氧基、羟基和2-吡咯烷-1-基乙氧基。
R1是碳上的取代基，选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨磺酰基、甲基、三氟甲基、环丙基氨基甲基、甲硫基甲基、甲磺酰基甲基、二甲基氨基甲基、1-(环丙基)-1-羟基甲基、N-环丙基-N-(叔丁氧羰基)氨基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-羟基-1-环丙基乙基、1-甲基-1-氰基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、1-羧基-1-甲基乙基、1，1-二氟乙基、2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基、3-(二甲基氨基)丙基、1，1-二甲基丙基、叔丁基、甲氧基、N-甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(甲氧基)乙氧基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基、2-(吗啉代)乙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基、甲氧羰基、吗啉代羰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基氨磺酰基、N-(甲基)-N-(甲氧基)氨磺酰基、1-甲基哌啶-4-基氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基、环丙基、哌啶-1-基、吗啉代、1-环丙基乙烯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基、3，3-二甲基丁-1-炔-1-基、环丙基乙炔基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、1，1-二甲基丙-2-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、甲磺酰基、环丙基氨基磺酰基、氮杂环丁烷-1-基磺酰基、吗啉代磺酰基、四氢呋喃-2-基甲基氨基磺酰基、2-(羟基甲基)哌啶-1-基磺酰基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基磺酰基或4-(羟基甲基)哌啶-1-基磺酰基。
R1是碳上的取代基，选自1-甲基-1-氰基乙基。
n选自0-2；其中R1的值可相同或不同。
n选自1-2；其中R1的值可相同或不同。
n是2。
n是1。
n是0。
R2选自氢。
X是NR15。
X是O。
X是NR15或O；其中R15选自氢或C1-6烷基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R21取代；R21选自碳环基-R22-；R22是直接键。
X是NR15或O；其中R15选自氢或甲基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R21取代；R21选自环丙基。
X是NR15或O；其中R15选自氢、甲基或环丙基甲基。
A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个都是CR16，或者两个是CR16，一个是N。
A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个都是CR16，或者两个是CR16，一个是N；其中R16是氢。
G是与式(I)的X连接的C。
E是与式(I)的X连接的C。
A和J是CR16，其中R16是氢。
R16是氢。
E是CR16。
E是N。
G是CR16。
R3是氢或C1-6烷基。
R3选自氢、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或其中a是0的C1-6烷基S(O)a；其中R3可任选在碳上被一个或多个R19取代；其中R19是羟基。
R3选自氢、甲基、N-(乙基)氨基、N，N-二甲基氨基或甲硫基；其中R3可任选在碳上被一个或多个R19取代；其中R19是羟基。
R3是氢或甲基。
R3选自氢、甲基、N-(2-羟基乙基)氨基、N，N-二甲基氨基或甲硫基。
R4选自氢或C1-6烷基；其中R4可任选在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自羟基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R21可任选在碳上被一个或多个R24取代；R22和R23是直接键；R24是甲基。
R4选自氢、C1-6烷基或碳环基；其中R4可任选在碳上被一个或多个R21取代；R21选自羟基、氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R21可任选在碳上被一个或多个R24取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R25的基团取代；R22和R23是直接键；R24是甲基；R25是C1-6烷基或苄氧羰基。
R4选自氢、甲基、乙基或丙基；其中R4可任选在碳上被一个或多个R21取代；其中R21选自羟基、环丙基、1，3-二氧杂环戊烷基或吗啉代；其中R21可任选在碳上被一个或多个R24取代；R24是甲基。
R4选自氢、甲基、乙基、丙基或环丙基；其中R4可任选在碳上被一个或多个R21取代；R21选自羟基、氨基、叔丁氧羰基氨基、环丙基、1，3-二氧杂环戊烷-4-基、哌啶基或吗啉代；其中R21可任选在碳上被一个或多个R24取代；且其中所述哌啶基可任选在氮上被选自R25的基团取代；R24是甲基；R25是甲基或苄氧羰基。
R4是氢、甲基、乙基、3-吗啉代丙基、环丙基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲基、2，3-二羟基丙基或2-羟基乙基。
R4选自氢、甲基、1-甲基哌啶-3-基甲基、环丙基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、1-苄氧羰基哌啶-4-基甲基、乙基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、3-(叔丁氧羰基氨基)丙基、3-吗啉代丙基、2，3-二羟基丙基和环丙基。
式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是单键，其中R5如上定义。
式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是双键，其中R5不存在。
因此本发明的又一个方面提供式(I)化合物(图示如上)或其药物可接受盐，其中环A是碳环基或杂环基；
R1是碳上的取代基，选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R9取代；n选自1-2；其中R1的值可相同或不同；R2选自氢；R3是氢或C1-6烷基；R4选自氢或C1-6烷基；其中R4可任选在碳上被一个或多个R21取代；X是NR15或O；A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个都是CR16，或者两个是CR16，一个是N；式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是双键，其中R5不存在；R9选自卤素、氰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基-R23-；R15选自氢或C1-6烷基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R21取代；R21选自羟基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R21可任选在碳上被一个或多个R24取代；R22和R23是直接键；R24是甲基。
因此本发明的又一个方面提供式(I)化合物(图示如上)或其药物可接受盐，其中环A是碳环基或杂环基；R1是碳上的取代基，选自卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧羰基；其中R1可任选在碳上被一个或多个R9取代；n选自1-2；其中R1的值可相同或不同；R2选自氢；R3是氢或C1-6烷基；R4选自氢或C1-6烷基；其中R4可任选在碳上被一个或多个R21取代；
X是NR15或O；A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个都是CR16，或者两个是CR16，一个是N；式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是双键，其中R5不存在；R9选自卤素、氰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或杂环基-R23-；R15选自氢或C1-6烷基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R21取代；R16是氢；R21选自羟基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R21可任选在碳上被一个或多个R24取代；R22和R23是直接键；R24是甲基。
因此本发明的又一个方面提供式(I)化合物(图示如上)或其药物可接受盐，其中环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R6的基团取代；R1是碳上的取代基，选自卤素、羟基、氰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、碳环基-R7-或杂环基-R8-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R9取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R10的基团取代；n选自0-2；其中R1的值可相同或不同；R2是氢；X是NR15或O；A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个都是CR16，或者两个是CR16，一个是N；
R3选自氢、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或其中a是0的C1-6烷基S(O)a；其中R3可任选在碳上被一个或多个R19取代；R4选自氢、C1-6烷基或碳环基；其中R4可任选在碳上被一个或多个R21取代；式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是双键，其中R5不存在；R6是C1-6烷基；R9选自卤素、氰基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R9可任选在碳上被一个或多个R24取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R25的基团取代；R7、R8、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-S(O)s-或-N(R30)SO2-；其中R26和R30独立选自氢或C1-6烷氧羰基；s是2；R10和R25独立选自C1-6烷基或苄氧羰基；R15选自氢或C1-6烷基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R21取代；R16是氢；R19是羟基；R21选自羟基、氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R21可任选在碳上被一个或多个R24取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R25的基团取代；R24是羟基或甲基。
因此本发明的又一个方面提供式(I)化合物(图示如上)或其药物可接受盐，其中环A是苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基；R1是碳上的取代基，选自1-甲基-1-氰基乙基、三氟甲基、氯、甲氧羰基、2-二甲基氨基乙氧基、甲氧基、羟基和2-吡咯烷-1-基乙氧基；n选自1-2；其中R1的值可相同或不同；R2是氢；X是NR15或O；A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个都是CR16，或者两个是CR16，一个是N；R3是氢或甲基；R4是氢、甲基、乙基、3-吗啉代丙基、环丙基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲基、2，3-二羟基丙基或2-羟基乙基；式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是双键，其中R5不存在；R15选自氢、甲基或环丙基甲基。
因此本发明的又一个方面提供式(I)化合物(图示如上)或其药物可接受盐，其中环A是苯基、噻吩基、吡啶基或噻唑基；R1是碳上的取代基，选自1-甲基-1-氰基乙基、三氟甲基、氯、甲氧羰基、2-二甲基氨基乙氧基、甲氧基、羟基和2-吡咯烷-1-基乙氧基；n选自1-2；其中R1的值可相同或不同；R2是氢；X是NR15或O；A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个都是CR16，或者两个是CR16，一个是N；R3是氢或甲基；R4是氢、甲基、乙基、3-吗啉代丙基、环丙基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲基、2，3-二羟基丙基或2-羟基乙基；式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是双键，其中R5不存在；R15选自氢、甲基或环丙基甲基；R16是氢。
因此本发明的又一个方面提供式(I)化合物(图示如上)或其药物可接受盐，其中环A是苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-4-基、异唑-3-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、呋喃-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-5-基、1-叔丁基吡唑-5-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基或嘧啶-4-基；R1是碳上的取代基，选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨磺酰基、甲基、三氟甲基、环丙基氨基甲基、甲硫基甲基、甲磺酰基甲基、二甲基氨基甲基、1-(环丙基)-1-羟基甲基、N-环丙基-N-(叔丁氧羰基)氨基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-羟基-1-环丙基乙基、1-甲基-1-氰基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、1-羧基-1-甲基乙基、1，1-二氟乙基、2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基、3-(二甲基氨基)丙基、1，1-二甲基丙基、叔丁基、甲氧基、N-甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(甲氧基)乙氧基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基、2-(吗啉代)乙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基、甲氧羰基、吗啉代羰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基氨磺酰基、N-(甲基)-N-(甲氧基)氨磺酰基、1-甲基哌啶-4-基氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基、环丙基、哌啶-1-基、吗啉代、1-环丙基乙烯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基、3，3-二甲基丁-1-炔-1-基、环丙基乙炔基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、1，1-二甲基丙-2-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、甲磺酰基、环丙基氨基磺酰基、氮杂环丁烷-1-基磺酰基、吗啉代磺酰基、四氢呋喃-2-基甲基氨基磺酰基、2-(羟基甲基)哌啶-1-基磺酰基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基磺酰基或4-(羟基甲基)哌啶-1-基磺酰基；n选自0-2；其中R1的值可相同或不同；R2是氢；
X是NR15或O；A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个都是CR16，或者两个是CR16，一个是N；R3选自氢、甲基、N-(2-羟基乙基)氨基、N，N-二甲基氨基或甲硫基；R4选自氢、甲基、1-甲基哌啶-3-基甲基、环丙基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、1-苄氧羰基哌啶-4-基甲基、乙基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、3-(叔丁氧羰基氨基)丙基、3-吗啉代丙基、2，3-二羟基丙基和环丙基；式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是双键，其中R5不存在；R15选自氢、甲基或环丙基甲基；R16是氢。
在本发明的另一个方面，本发明的优选化合物是实施例1、55、69、80、85、90、95、100、103或111的任一个或其药物可接受盐。
在本发明的另一个方面，本发明的优选化合物是各实施例的任一个或其药物可接受盐。
本发明的另一个方面提供制备式(I)化合物或其药物可接受盐的方法，所述方法(其中变量如式(I)所定义，除非另有指明)包括步骤a)使式(II)的胺 与式(III)的酸或其活化酸衍生物反应
步骤b)使式(IV)化合物 与式(V)化合物反应 其中L是可置换基团；步骤c)使其中L是可置换基团的式(VI)化合物 与式(VII)化合物反应
步骤d)对于其中R4不是氢的式(I)化合物；使其中R4是氢的式(I)化合物与式(VIII)化合物反应R4-L(VIII)其中L是可置换基团，R4不是氢；步骤e)对于其中X是NR15、R15是任选在碳上被一个或多个R21取代的-CH2-C2-6烷基的式(I)化合物；使其中X是NR15、R15是氢的式(I)化合物与式(IX)化合物反应 其中R15是任选在碳上被一个或多个R21取代的C1-5烷基；步骤f)对于其中X是NR15、R15不是氢的式(I)化合物；使其中X是NR15、R15是氢的式(I)化合物与式(X)化合物反应R15-L(X)其中L是可置换基团，R15不是氢；之后如有需要i)将式(I)化合物转变成另一式(I)化合物；ii)除去任何保护基；iii)形成药物可接受盐。
L是可置换基团，L的合适涵义是例如卤素，例如氯或溴。
以上反应的具体反应条件如下
步骤a)式(II)的胺和式(III)的酸可在合适的偶联试剂存在下偶联在一起。可采用本领域公知的标准肽偶联试剂作为合适的偶联试剂，或者例如羰基二咪唑和二环己基-碳二亚胺，任选在催化剂如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷基吡啶存在下，任选在碱例如三乙胺、吡啶或2，6-二烷基-吡啶如2，6-卢剔啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶联反应可方便地在-40至40℃范围内的温度下进行。
合适的活化酸衍生物包括酰卤例如酰氯和活性酯例如五氟苯酯。这些类型的化合物与胺的反应是本领域公知的，例如它们可在合适的溶剂(如上述溶剂)中在碱(如上述碱)存在下进行反应。反应可方便地在-40至40℃范围内的温度下进行。
式(II)的胺可按方案1制备 方案1式(IIa)和(III)化合物是市售化合物，或者它们公知于文献中，或者它们可用本领域公知的标准方法制备。条件同步骤b)和c)步骤b)和步骤c)可用适当的催化剂和配体(分别如Pd2(dba)3和BINAP)和合适的碱(如叔丁醇钠)，通过偶联化学反应使式(IV)和(V)化合物和式(VI)和(VII)化合物偶联在一起。反应通常要求的热条件一般在80℃至100℃的范围。
式(IV)化合物可按方案2制备
方案2其中Pg是合适的保护基。
式(VI)化合物可按方案3制备 方案3其中Pg是合适的保护基。
式(IVa)、(V)、(VIa)和(VII)化合物是市售化合物，或者它们公知于文献中，或者它们可用本领域公知的标准方法制备。
步骤d)可在溶剂(如DMF或CH3CN)中在碱(如K2CO3或Cs2CO3)存在下，使式(I)和(VIII)化合物一起反应。反应通常要求的热条件在50℃至100℃的范围。
式(VIII)化合物是市售化合物，或者它们公知于文献中，或者它们可用本领域公知的标准方法制备。
步骤e)可通过标准的还原性胺化化学反应，采用适当的溶剂如THF、二氯乙烷或CH3CN，在pH 6-8下，使用还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠，使式(I)和(IX)化合物发生反应。反应通常在25℃下完成。这个反应也可采用甲酸来实现。反应通常要求例如70℃热条件。
式(IX)化合物是市售化合物，或者它们公知于文献中，或者它们可用本领域公知的标准方法制备。
步骤f)可在多种溶剂(DMF或CH3CN)中，在碱(K2CO3或Cs2CO3)存在下，使式(I)和(X)化合物反应在一起。反应通常要求的热条件在50℃至100℃的范围。
式(X)化合物是市售化合物，或者它们公知于文献中，或者它们可用本领域公知的标准方法制备。
应认识到，本发明化合物中的各种环取代基有一些可在上述步骤进行之前或刚完成后，通过标准的芳族取代反应来引入或通过常规的官能团修饰来产生，这包括在本发明的方法步骤方面。这种反应和修饰包括例如取代基通过芳族取代反应的引入、取代基的还原、取代基的烷基化和取代基的氧化。用于这些过程的试剂和反应条件是化学领域公知的。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基，用例如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基，用烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基，和引入卤素基团。修饰的具体实例包括通过例如用镍催化剂进行催化氢化或者用铁在盐酸存在下进行加热处理，将硝基还原成氨基；将烷硫基氧化成烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应认识到，在本文提到的一些反应中，可能需要/最好对化合物中的任何敏感基团加以保护。需要或最好进行保护的情形以及合适的保护方法是本领域技术人员公知的。常规的保护基可按标准规程(有关说明参见T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)进行使用。因此，如果反应物包括诸如氨基、羧基或羟基的基团，最好在本文提到的一些反应中对所述基团加以保护。
氨基或烷基氨基的合适保护基是例如，酰基例如烷酰基如乙酰基，烷氧羰基例如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧羰基，芳基甲氧羰基例如苄氧羰基，或者芳酰基例如苯甲酰基。上述保护基的脱保护条件必定要随保护基的选择而变。因此，例如，酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基可例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去。或者，酰基如叔丁氧羰基可例如通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来除去，芳基甲氧羰基如苄氧羰基可例如通过用催化剂如披钯碳氢化或者用刘易斯酸例如三(三氟乙酸)硼处理来除去。伯氨基的合适的替代取代基是例如邻苯二甲酰基，其可通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或者用肼处理来除去。
羟基的合适保护基是例如，酰基例如烷酰基如乙酰基，芳酰基例如苯甲酰基，或者芳基甲基例如苄基。上述保护基的脱保护条件必定要随保护基的选择而变。因此，例如，酰基如烷酰基或芳酰基可例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)水解来除去。或者，芳基甲基如苄基可例如通过用催化剂如披钯碳氢化来除去。
羧基的合适保护基是例如，酯化基团例如甲基或乙基，其可例如通过用碱如氢氧化钠水解来除去，或者叔丁基，其可例如用酸例如有机酸如三氟乙酸处理来除去，或者苄基，其可例如通过用催化剂如披钯碳氢化来除去。
保护基可在合成中的任何方便阶段用化学领域公知的常规技术来除去。
如前所述，本发明定义的化合物具有抗癌活性，这种抗癌活性据认为由化合物的B-Raf抑制活性产生。这些特性可例如用下述方法进行评估。
B-Raf体外ELISA测定人重组纯化野生型His-B-Raf蛋白激酶的活性用酶联免疫吸附测定(ELISA)测定方案体外测定，该测定方案测量B-Raf底物人重组纯化His衍生(去标记)MEK1的磷酸化情况。反应在384孔板中，采用40mM N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸半钠盐(HEPES)、5mM 1，4-二硫-DL-苏糖醇(DTT)、10mM MgCl2、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.2M NaCl(1x HEPES缓冲液)中的2.5nM B-Raf、0.15μM MEK1和10μM三磷酸腺苷(ATP)，有或没有各种浓度的化合物，总反应体积为25μl。将B-Raf和化合物在1x HEPES缓冲液中25℃下预温育1小时。反应通过加入MEK1和ATP(于1x HEPES缓冲液中)引发，在25℃下温育50分钟，接着通过加入10μl 175mM EDTA(终浓度50mM)(于1x HEPES中)终止反应。然后将5μl的测定混合物1∶20稀释到50mM EDTA(于1x HEPES中)中，转移到384孔黑色高蛋白质结合板，在4℃下温育12小时。将各板在含有0.1％Tween20的Tris缓冲盐水(TBST)中洗涤，用50μl Superblock(Pierce)在25℃下封闭1小时，在TBST中洗涤，然后与50μl兔多克隆抗磷酸MEK抗体(Cell Signaling)(1∶1000x稀释于TBS中)在25℃下温育2小时，用TBST洗涤，再与50μl山羊抗兔辣根过氧化物酶连接抗体(CellSignaling)(1∶2000x稀释于TBS中)在25℃下温育1小时，用TBST洗涤。加入50μl的荧光过氧化物酶底物(Quantablu-Pierce)，温育45-60分钟后，加入50μl QuantabluSTOP(Pierce)。蓝色荧光产物用TECANUltra读板器在325nm激发波长和420nm发射波长下进行检测。用Excel Fit(Microsoft)将数据用图表示，并计算出IC50。
本发明化合物按上述体外测定法进行试验显示出的活性是小于30μM。例如获得以下结果
本发明的又一个方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐，以及药物可接受稀释剂或载体。
所述组合物可以是适合于口服给药的形式，例如为片剂或胶囊剂，适合于胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌肉内、血管内注射或输注)的形式，例如为无菌溶液剂、混悬剂或乳剂，适合于局部给药的形式，如为软膏剂或乳膏剂，或者适合于直肠给药的形式，如为栓剂。
一般来说，上述组合物可用常规赋形剂按常规方式来制备。
式(I)化合物通常以1-1000mg/kg范围的单位剂量给予温血动物，这通常能提供药物有效剂量。优选采用10-100mg/kg范围的日剂量。但是，日剂量有必要根据所治疗的宿主、具体的给药途径和所治疗疾病的严重程度而改变。因此，最佳剂量可由治疗任何具体病人的执业医生来决定。
本发明的又一个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐，用于通过疗法治疗人体或动物体的方法中。
我们发现，本发明定义的化合物或其药物可接受盐是有效的抗癌剂，其抗癌特性据认为由其B-Raf抑制特性产生。因此，预期本发明化合物可用于治疗只由或部分上由B-Raf介导的疾病或医学病况，即所述化合物可用以在需要这种治疗的温血动物中产生B-Raf抑制作用。
因此，本发明化合物提供了以B-Raf的抑制为特征的癌症治疗方法，即所述化合物可用以产生只由或部分上由B-Raf的抑制介导的抗癌作用。
预期这种本发明化合物可具有多种抗癌特性，因为在许多人类癌症中都观察到了B-Raf的活化突变，包括但不限于黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌和肺癌。因此，预期本发明化合物将具有对抗这些癌症的抗癌活性。另外预期，本发明化合物将具有对抗多种白血病、淋巴类肿瘤和实体瘤(如肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺等组织中的癌症和肉瘤)的活性。具体的说，预期这种本发明化合物可有利地减慢例如皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的生长。更具体的说，预期这种本发明化合物或其药物可接受盐可抑制与B-Raf有关的原发性和复发性实体瘤，尤其是其生长和传播显著依赖于B-Raf的肿瘤(包括例如皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的某些肿瘤)的生长。具体的说，本发明化合物可用于治疗黑素瘤。
因此，本发明的这个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐作为药物的用途。
本发明的又一个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐在制造药物中的用途，该药物用于在温血动物如人中产生B-Raf抑制作用。
本发明的这个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐在制造药物中的用途，该药物用于在温血动物如人中产生抗癌作用。
本发明的又一个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐在制造药物中的用途，该药物用于治疗黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴类肿瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮肤、直肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。
本发明的又一个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐在温血动物如人中产生B-Raf抑制作用的用途。
本发明的这个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐在温血动物如人中产生抗癌作用的用途。
本发明的又一个方面提供了如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐在治疗黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴类肿瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮肤、直肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤中的用途。
根据本发明这个方面的又一个特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人中产生B-Raf抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐。
根据本发明这个方面的又一个特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐。
根据本发明这个方面的另外一个特征，提供了在需要这种治疗的温血动物如人中治疗黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴类肿瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮肤、直肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐。
本发明的又一个方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐以及药物可接受稀释剂或载体，用于在温血动物如人中产生B-Raf抑制作用。
本发明的又一个方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐以及药物可接受稀释剂或载体，用于在温血动物如人中产生抗癌作用。
本发明的又一个方面提供了药物组合物，所述药物组合物包含如前文所定义的式(I)化合物或其药物可接受盐以及药物可接受稀释剂或载体，用于在温血动物如人中治疗黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴类肿瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮肤、直肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。
前文定义的B-Raf抑制治疗可作为单独疗法应用，或者除本发明化合物外还可涉及常规的外科手术或放射疗法或化学疗法。这种化学疗法可包括一个或多个以下类别的抗肿瘤药物(i)医学肿瘤学中所用的抗增殖/抗肿瘤药物和它们的组合，如烷化剂(例如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和亚硝基脲)；抗代谢药(例如抗叶酸剂如氟嘧啶(如5-氟尿嘧啶和替加氟)、雷替曲塞、甲氨喋呤、胞嘧啶阿拉伯糖苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环霉素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂药(例如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨及紫杉类化合物(taxoid)如紫杉醇和泰索帝)；和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；(ii)细胞生长抑制剂如抗雌激素药(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)，雌激素受体降调节物(例如氟维司群)，抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和醋酸环丙孕酮)，LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；(iii)抑制癌细胞侵入的药物(例如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；(iv)生长因子功能的抑制剂，例如这种抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(例如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))、例如血小板衍生的生长因子家族的抑制剂和例如肝细胞生长因子家族的抑制剂。
(v)抗血管形成药，如抑制血管内皮生长因子的作用的抗血管形成药(例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]、如公开于国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354的那些化合物)和通过其他机制起作用的化合物(例如利诺胺、整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管破坏药如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213的化合物；(vii)反义疗法，例如针对以上所列靶标的反义疗法，如ISIS 2503抗ras反义。
(viii)基因疗法程序，包括例如置换异常基因如异常p53或者异常BRCA1或BRCA2的程序、GDEPT(基因导向酶前药疗法(gene-directed enzyme pro-drug therapy))程序如使用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的程序以及增加病人对化学疗法和放射疗法的耐受性的程序如多药物抗性基因疗法；(ix)免疫疗法程序，包括例如增加病人肿瘤细胞的免疫原性的先体外后体内(ex-vivo)和体内(in-vivo)程序，如用细胞因子如白细胞介素2、白血病介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子进行的转染，减少T细胞无能的程序，使用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突细胞的程序，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的程序和使用抗独特型抗体的程序；(x)细胞周期抑制剂，包括例如CDK抑制剂(如flavopiridol)和细胞周期关卡(如关卡激酶)的其他抑制剂；Aurora激酶和参与有丝分离和胞质分裂调节的其他激酶(如有丝分离驱动蛋白)的抑制剂；和组蛋白脱乙酰酶抑制剂；(xi)内皮素拮抗剂，包括内皮素A拮抗剂，内皮素B拮抗剂及内皮素A和B拮抗剂；例如ZD4054和ZD1611(WO 96 40681)、阿曲生坦和YM598。
这种联合治疗可通过将治疗的各个成分同时、依次或单独给药来实现。这种组合产品采用了前述剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的其他药物活性剂。
式(I)化合物或其药物可接受盐除在治疗医学中的用途外，还可在用以评估B-Raf抑制剂在实验动物(如猫、狗、兔、猴、大鼠和小鼠)中的作用的体外和体内试验系统的开发和标准化中用作药理学工具，作为对新治疗药物的搜索的一部分。
在上述其他的药物组合物、步骤、方法、用途和药物制造特征中，本文描述的本发明化合物的替代和优选实施方案也适用。
实施例现通过以下非限制性实施例对本发明进行说明，在这些实施例中，除非另有规定(i)温度以摄氏度(℃)表示；操作在室温或环境温度下，即18-25℃范围内的温度下进行；(ii)有机溶液用无水硫酸钠干燥，溶剂的蒸发用旋转蒸发仪在减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)和最多60℃的浴温下进行。
(iii)一般来说，反应进程之后接着是TLC，给出的反应时间只为说明目的；(iv)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；(v)给出的得率只为说明目的，未必是认真进行的过程开发所能获得的得率；如果需要更多的材料，可重复进行制备；(vii)如果给出NMR数据，则是主要鉴定质子的δ值的形式，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之一(ppm)给出，是用全氘二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在400MHz下测定的，除非另有指明；(vii)化学符号具有它们通常的含义；使用了SI单位和符号；(viii)溶剂比以体积∶体积(v/v)方式给出；(ix)质谱是用暴光式探针(direct exposure probe)在化学电离(CI)模式下以70电子伏特的电子能量运行的；所述电离通过电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)来实现；给出了m/z值；通常，只报告指示母体质量的离子；且除非另有规定，所举出的质量离子是(MH)+；
(x)在将某个合成描述成类似于前面的某个实施例之所述的情况下，所用的量是与所述前面实施例所用的量的毫摩尔比当量；(xi)使用了以下缩写HATU 六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲；THF 四氢呋喃；DMF N，N-二甲基甲酰胺；EtOAc 乙酸乙酯；Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)；BINAP (+/-)-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘；EDCI 盐酸1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺；HOBt 羟基苯并三唑；TFA 三氟乙酸；DeoxoFluorTM1，1′-[(三氟-λ4-硫烷基)亚氨基]双(2-甲氧基乙烷)；DCM 二氯甲烷；DMSO 二甲亚砜；(xii)“ISCO”指使用12g和40g预填充硅胶柱体的正相快速柱色谱，获自ISCO，Inc，4700 superior street Lincoln，NE，USA，按厂商说明书进行使用；(xiii)“反相Gilson”或“Gilson HPLC”指YMC-AQC18反相HPLC柱，尺寸为20mm/100和50mm/250，以水/乙腈加0.1％TFA作为流动相，获自Waters Corporation 34，Maple street，MilfordMA，USA；(xiv)Parr氢化器或Parr振动器类型的氢化器是用氢处理化学品的系统，处理是在催化剂存在下在最多5大气压(60psig)和最多80℃的温度下进行的。
实施例1
3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺用Pd2(dba)3(16mg，0.017mmol)处理搅拌下的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法87；100mg，0.341mmol)、6-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法104；82mg，0.341mmol)、叔丁醇钠(99mg，1.03mmol)、BINAP(21mg，0.034mmol)在甲苯(2ml)中的混合物。将反应混合物加热至80℃，保持12小时。然后用10％NaOH(水溶液)将反应猝灭，用EtOAc萃取。有机层用NaCl(饱和)然后是Na2SO4(固体)干燥，然后减压除去。所得固体用ISCO系统(10％MeOH/EtOAc)进行柱色谱纯化，得到91mg(59％)浅黄色固体。NMR10.28(s，1H)，8.57(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H)，7.78(s，1H)，7.72(d，2H)，7.44(m，3H)，7.25(d，1H)，3.46(s，3H)，2.17(s，3H)，1.72(s，6H)；m/z 452。
实施例2-29以下化合物用指明的原料按实施例2的方法制备。
实施例303-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(3-{[3-(2，3-二羟基丙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]氨基}-4-甲基苯基)苯甲酰胺将搅拌下的3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-({3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基}氨基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺(实施例17；129mg，0.440mmol)于THF(3ml)的混合物，用3M HCl(3ml)在25℃下处理30分钟。反应混合物用10％NaOH(水溶液)猝灭，用EtOAc萃取。有机层用NaCl(饱和)然后是Na2SO4(固体)干燥，然后减压除去，得到107mg(86％)白色固体。NMR10.22(s，1H)，7.98(m，3H)，7.89(d，1H)，7.72(m，2H)，7.55(m，2H)，7.43(m，3H)，7.23(d，1H)，4.99(d，1H)，4.72(t，1H)，4.23(dd，1H)，3.74(m，1H)，3.63(dd，1H)，3.38(m，2H)，2.17(s，3H)，1.72(s，6H)；m/z 512。
实施例313-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(3-{[3-(2-羟基乙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]氨基}-4-甲基苯基)苯甲酰胺用Pd2(dba)3(20mg，0.022mmol)处理搅拌下的N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法87，129mg，0.440mmol)、6-溴-3-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(方法120；150mg，0.441mmol)、叔丁醇钠(127mg，1.32mmol)、BINAP(27mg，0.044mmol)在甲苯(3ml)中的混合物。将反应混合物加热至80℃，保持12小时。然后用10％NaOH(水溶液)将反应猝灭，用EtOAc萃取。有机层用NaCl(饱和)然后是Na2SO4(固体)干燥。减压除去有机层，所得固体用6M HCl(5ml)处理，在25℃下搅拌5分钟。然后用10％NaOH(水溶液)将反应猝灭，用EtOAc萃取。有机层用NaCl(饱和)然后是Na2SO4(固体)干燥，然后减压除去。所得固体用ISCO系统(10％MeOH/EtOAc)进行柱色谱纯化，得到125mg(59％)浅黄色固体。NMR10.23(s，1H)，8.03(s，1H)，7.98(m，2H)，7.89(d，1H)，7.72(m，2H)，7.55(m，2H)，7.42(m，3H)，7.23(d，1H)，4.91(t，1H)，3.97(t，2H)，3.62(q，2H)，2.17(s，3H)，1.72(s，6H)；m/z 482。
实施例323-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[环丙基甲基-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基)-氨基]-苯基}-苯甲酰胺将3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例1；100mg，0.22mmol)和1ml环丙烷甲醛的1ml甲酸溶液在70℃下搅拌12小时。然后向混合物中加入6N HCl(水溶液)(5ml)。用醚萃取溶液。用10％NaOH(水溶液)将水层的pH调至pH12，用DCM(3×30ml)萃取。减压除去有机层，所得固体用ISCO系统(DCM-甲醇-乙胺)然后是Gilson(0.1％TFA的乙腈和水溶液)进行柱色谱纯化，得到37mg浅黄色固体(33.3％)。NMR10.15(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(s，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，3H)，7.40(t，1H)，7.30(d，1H)，7.20(d，1H)，6.95(d，1H)，6.85(d，1H)，3.42(d，1H)，3.20(s，3H)，1.90(s，3H)，1.55(s，6H)，0.90(m，1H)，0.26(m，2H)，0.05(m，2H)；m/z 505。
实施例33以下化合物用3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例1)和指明的原料按实施例32的方法制备。
实施例343-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-羟基-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺将3-(氰基-二甲基-甲基)-5-甲氧基-N-[4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(实施例12)(1M BBr3中)的DCM溶液在25℃下搅拌4小时。然后向混合物中慢慢加入碎冰。用1N NaOH(水溶液)将所得溶液的pH调至pH12，将有机层分离并弃去。然后用10％HCl(水溶液)将水层酸化至pH 6～7，通过真空过滤收集精细的深红色固体。用反相Gilson(0.1％TFA的乙腈和水溶液)进行纯化，得到210mg浅黄色固体(两步27％)，为所需的产物。NMR10.10(s，1H)，9.95(s，br，1H)，8.20(s，1H)，8.00(s，br，1H)，7.70(s，1H)，7.50(d，1H)，7.369m，4H)，7.20(m，2H)，7.05(s，1H)，3.45(s，3H)，2.10(s，3H)，1.62(s，6H)；m/z 467。
实施例353-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}-5-(2-吡咯烷-1-基乙氧基)苯甲酰胺将3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-羟基-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例34；120mg，0.257mmol)、盐酸1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(52mg，0.308mmol)、K2CO3(355mg，2.57mmol)和碘化钠(4mg，0.0257mmol)于丙酮(10ml)中的悬浮液加热回流4小时。将盐过滤移取，用丙酮洗涤。将滤液减压浓缩，残余物通过Gilson HPLC(0.1％TFA的乙腈和水溶液)纯化，得到55mg浅黄色固体(38％)。NMR10.30(s，1H)，9.95(s，br，1H)，8.25(s，1H)，8.05(s，br，1H)，7.80(s，1H)，7.70(s，1H)，7.45(m，5H)，7.30(m，2H)，4.43(m，2H)，3.50(m，4H)，3.15(m，2H)，2.25(s，3H)，2.10(m，2H)，1.95(m，2H)，1.80(s，6H)；m/z 564。
实施例363-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氧基]苯基}苯甲酰胺用HATU(215mg，0.565mmol，1.2当量)处理6-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法109；150mg，0.471mmol)、3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸(方法40；89mg，0.471mmol)和二异丙基乙胺(246μL，1.41mmol，3.0当量)的2ml DMF溶液。在50℃下搅拌反应12小时。用H2O将反应猝灭，用EtOAc萃取。有机层用NaCl(饱和)然后是Na2SO4(固体)干燥，然后减压除去。所得固体用ISCO系统(EtOAc-己烷，4∶1)进行柱色谱纯化，得到114mg浅黄色固体(45％)。NNR10.34(s，1H)，8.30(s，1H)，7.97(s，1H)，7.88(d，1H)，7.73(m，2H)，7.56(m，4H)，7.36(m，2H)，3.45(s，3H)，2.14(s，3H)，1.71(s，6H)；m/z553。
实施例37-103以下化合物用6-(5-氨基-2-甲基苯氧基)-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法109)或6-[(5-氨基-2-甲基苯基)氨基]-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法232)和适当的原料按实施例36的方法制备。各化合物用反相或正相色谱法进行柱色谱纯化。
实施例1143-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-[3-({2-[(2-羟基乙基)氨基]-3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基}氨基)-4-甲基苯基]苯甲酰胺在25℃下30分钟里，将3-氯过氧苯甲酸(0.073g，0.33mmol)加入到搅拌下的3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-{[3-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]氨基}苯基)苯甲酰胺(实施例122；0.070g，0.14mmol)的5ml DCM溶液中。将反应混合物减压浓缩。向粗残余物中加入2-氨基乙醇，将反应混合物在80℃下搅拌30分钟。将粗混合物减压浓缩，通过反相半制备型HPLC纯化。NMR(300MHz)10.14(s，1H)，7.92(s，1H)，7.83(d，1H)，7.61-7.70(m，2H)，7.47-7.55(m，1H)，7.35(d，2H)，7.19-7.28(m，1H)，7.13(d，1H)，7.04(s，1H)，6.87(s，1H)，3.44-3.64(m，4H)，3.35(s，3H)，2.11(s，3H)，1.67(s，6H)；m/z 511。
实施例115以下化合物用适当的原料和3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-{[3-甲基-2-(甲硫基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]氨基}苯基)苯甲酰胺(实施例122)按实施例114的方法制备。
实施例1165-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}烟酰胺向装有磁力搅拌棒的圆底烧瓶中加入5-溴-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}烟酰胺(实施例64；0.200g，0.43mmol)和CH3CN(2ml)。加入三乙胺(0.38ml，2.15mmol)，然后加入N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(0.14g，1.72mmol)。在搅拌下，加入Pd(PPh3)4(0.100g，0.086mmol)和CuI(0.009g，0.043mmol)，将反应升温至60℃保持4小时。然后将反应物用EtOAc(～25ml)稀释，滤过SiO2垫，真空浓缩。粗产物用EtOAc-MeOH(10∶1)作为洗脱液在40g SiO2上进行纯化，得到0.138g标题化合物，为白色固体(69％)；m/z467。
实施例1175-[3-(二甲基氨基)丙基]-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}烟酰胺向50ml圆底烧瓶中装入磁力搅拌棒、5-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}烟酰胺(实施例116；0.05g，107mmol)、MeOH(5ml)和10％Pd/C(0.05g)。将反应混合物用氢气吹洗，并置于使用气球的氢气氛下。让混合物在25℃下搅拌12小时，然后滤过Celite床，真空浓缩。将粗产物用EtOAc-MeOH(5∶1)为洗脱液在40g SiO2上进行纯化，得到0.045g标题化合物，为灰白色固体(89％)。NMR10.68(s，1H)10.33(s，1H)9.10(d，1H)8.80(d，1H)8.52(s，2H)8.17(s，1H)7.80(d，1H)7.55-7.68(m，1H)7.40-7.54(m，2H)7.26(d，1H)3.47(s，3H)，2.97-3.09(m，2H)2.81(t，2H)2.72(d，7H)2.18(s，3H)2.07(d，1H)；m/z 472。
实施例118以下化合物用适当的原料按实施例117的方法制备。
实施例1193-(1-环丙基乙烯基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺在用Gilson HPLC(0.1％TFA的CH3CN和水溶液)纯化3-(1-环丙基-1-羟基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺(实施例92)时，纯化溶剂中存在的TFA消除羟基，即形成标题化合物。NMR7.99(s，2H)，7.71-7.57(m，3H)，7.43(d，3H)，7.37-7.30(m，2H)，7.26(d，1H)，7.12(d，1H)，5.40(s，1H)，3.45(s，3H)，2.16(s，3H)，1.82(s，1H)，1.40(s，3H)，0.89-0.74(m，1H)，0.41-0.25(m，3H)；m/z 450。
实施例1204-[(环丙基氨基)甲基]-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺将环丙基[4-[({4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}氨基)羰基]-2-(三氟甲基)苄基]氨基甲酸叔丁酯(实施例47；0.088g，0.14mmol)(于4N HCl中)的1，4-二氧杂环已烷溶液在25℃下搅拌45分钟。将反应混合物减压浓缩，得到所需的产物。NMR10.47(s，1H)，8.53(s，1H)，8.22-8.32(m，2H)，8.09(d，1H)7.73(d，1H)7.57(d，1H)7.39-7.45(m，2H)7.36(d，1H)7.20(d，1H)4.36(s，2H)3.43(s，3H)2.69(m，1H)2.12(s，3H)0.87-0.97(m，2H)0.64-0.74(m，2H)；m/z 522。
实施例121以下化合物用适当的原料按实施例120的方法制备。
实施例1223-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-{[3-甲基-2-(甲硫基)-4-氢代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]氨基}苯基)苯甲酰胺将N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法87；0.26g，0.88mmol)、6-溴-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮(方法182；0.25g，0.88mmol)、碳酸铯(0.857g，2.63mmol)、BINAP(0.040g，0.088mmol)和Pd2(dba)3(0.055g，0.044mmol)于1，4-二氧杂环已烷(6ml)中的混合物在100℃下搅拌15小时。将反应混合物滤过Celite，浓缩，在硅胶上纯化。m/z 498。
原料的制备方法13-氰基甲基-苯甲酸甲酯将3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(13.5g，58.9mmol)和氰化钠(4.33g，88.4mmol)于DMF(25ml)和水(1ml)中的悬浮液在75℃下搅拌5小时。将反应混合物用水(50ml)猝灭，用EtOAc(3×100ml)萃取。将合并的有机层干燥，减压浓缩。所得残余物用ISCO系统(己烷-EtOAc)进行柱色谱纯化，得到7.2g(70％)无色油。NMR7.90(s，1H)，7.86(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，1H)，4.10(s，2H)，3.80(s，3H)；m/z 175。
方法2-18以下化合物用适当的原料和氰化钠按方法1的方法制备。
方法193-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯将3-氰基甲基-苯甲酸甲酯(方法1；7.2g，41.1mmol)的DMSO(80ml)溶液用氢化钠(60％，4.9g，123.3mmol，3当量)处理。然后在0℃下滴加甲基碘。将反应混合物在25℃下搅拌12小时。然后将反应混合物用水(200ml)猝灭，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，减压浓缩。粗产物用ISCO系统(己烷-EtOAc)进行柱色谱纯化，得到5.5g(66％)无色油。NMR8.05(s，1H)，7.90(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，1H)，3.80(s，3H)，1.62(s，6H)；m/z 203。
方法20-39以下化合物用适当的原料和甲基碘按方法19的方法制备。
方法403-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸将3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法19；5.5g，27.1mmol)的100ml THF-MeOH-H2O(3∶1∶1)溶液用氢氧化锂(1.95g)的20ml水溶液处理。将混合物在25℃下搅拌12小时。减压除去溶剂，残余物用水稀释，用10％HCl酸化至pH＝1-3。将所得白色固体(4.83g，94％)过滤，用水洗涤，干燥。NMR13.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(m，1H)，1.60(s，6H)；m/z 189。
方法41-77以下化合物用适当的原料和氢氧化锂按方法40的方法制备。

方法783-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)苯甲酰胺将4-甲基-3-硝基苯胺(2.74g，18mmol)、3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸(方法40；3.4g，18mmol)、EDCI(6.9g，36mmol)、HOBt(2.43g，18mmol)和二异丙基乙胺(3.48g，27mmol)于DMF(30ml)中的混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用DCM稀释，然后用水洗涤。将有机相用NaCl(饱和)然后是Na2SO4(固体)干燥。减压除去溶剂，所得产物用ISCO系统(己烷-EtOAc)进行柱色谱纯化，得到4.4g(53％)。NMR10.50(s，1H)，8.40(s，1H)，7.40-7.95(m，6H)，3.20(s，3H)，1.65(s，6H)；m/z 323。
方法79-86以下化合物用适当的原料按方法78的方法制备。
方法87N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺将3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)苯甲酰胺(方法78；4g，13.9mmol)和5％披钯碳(Pd/C)于水合肼(100ml)和乙醇(100ml)中的悬浮液加热回流3小时，然后在80℃下搅拌12小时。过滤除去Pd/C，滤液减压浓缩。残余物用ISCO系统(己烷-EtOAc)进行柱色谱纯化，得到3.7g(91％)橙色胶状物。NMR9.95(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(m，1H)，7.05(s，1H)，6.80-6.87(m，2H)，4.85(s，2H)，2.05(s，3H)，1.85(s，6H)；m/z 293。
方法88-103以下化合物用适当的原料按方法87的方法制备。

方法1046-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮使2-氨基-5-溴苯甲酸(5.00g，0.023mol)与N-甲基甲酰胺(40ml)在180℃下反应12小时。用H2O猝灭反应，真空过滤收集所得沉淀物，得到5.26g(95％)黄色-白色固体；m/z 240。
方法105-110以下化合物用适当的氨基苯甲酸(市售的，除非另有指明)和适当的甲酰胺作为原料按方法104的方法制备。
方法111N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-三氟甲基苯甲酰胺将4-甲基-3-硝基-苯胺(3.64g，24mmol)和3-三氟甲基苯甲酰氯(5g，24mmol)的DCM(100ml)溶液用三乙胺(4.85g，48mmol)处理。将混合物在25℃下搅拌20分钟。然后用水(50ml)将反应猝灭，搅拌15分钟。真空过滤收集固体，用己烷洗涤。再从滤液回收固体，得到总得率为7.78g(100％)的白色-浅黄色固体。NMR7.35(m，1H)，7.66(m，1H)，7.87(m，2H)，8.15(m，2H)，8.40(s，1H)，10.62(s，1H)；m/z324。
方法112-113以下化合物用适当的苄基氯和胺按方法111的方法制备。
方法1144-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰氯将4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酸(1.02g，4.54mmol)、草酰氯(0.59ml，6.81mmol，1.5当量)和起催化作用的DMF(50ml)的DCM(10ml)溶液在25℃下搅拌12小时。减压除去溶剂。所得产物不经进一步纯化即加以使用；m/z 244。
方法115以下化合物用适当的原料按方法114的方法制备。
方法1166-溴-3-(3-吗啉-4-基丙基)喹唑啉-4(3H)-酮使6-溴喹唑啉-4(3H)-酮(方法106；200mg，0.889mol)和K2CO3(369mg，2.67mmol，3.0当量)与4-(3-氯丙基)吗啉(145mg，0.889mmol)的DMF(3ml)溶液在50℃下反应12小时。反应用H2O猝灭，用EtOAc萃取。有机层用NaCl(饱和)然后是Na2SO4(固体)干燥。减压除去溶剂。所得固体(306mg，96％)不经进一步纯化即加以使用；m/z 353。
方法117-123以下化合物用6-溴喹唑啉-4(3H)-酮(方法106)和适当的烷基卤作为原料按方法116的方法制备。
方法1246-溴-3-[(2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)甲基]喹唑啉-4(3H)-酮将6-溴-3-(2，3-二羟基丙基)-喹唑啉-4(3H)-酮(方法119；300mg，1.00mmol)的2，2-二甲氧基丙烷(5ml)溶液用对甲苯磺酸(50mg)处理。反应搅拌进行15分钟，然后用10％NaOH(水溶液)猝灭。用EtOAc萃取反应混合物，有机相用NaCl(饱和)然后是Na2SO4(固体)干燥。将有机相减压浓缩。所得固体用ISCO系统(己烷-EtOAc，1∶1)进行柱色谱纯化，得到276mg(81％)灰白色固体；m/z 340。
方法125(6-氯-吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯将2-氯-5-氨基-吡啶(8.7g，67.7mmol)的二氧杂环已烷(85ml)溶液用叔丁基碳酸酐(16.2g，74.4mmol)处理。将所得苍白色溶液加热至80℃保持10小时。减压除去溶剂，得到所需的产物，为白色固体；m/z 229。
方法1265-叔丁氧羰基氨基-2-氯-异烟酸在-78℃下，通过注射器加入N，N，N，N-四甲基乙二胺(0.78ml，5.25mmol)，然后滴加n-BuLi(1.6M，32.8ml，52.5mmol)溶液，处理(6-氯-吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(方法125；4.0g，17.5mmol)的醚(40ml)溶液。所得深色溶液在-78℃下保持1小时。接着将反应混合物升温至0℃保持10分钟，然后再冷却至-78℃。将CO2(g)气泡通入溶液20分钟，所得混合物在25℃下搅拌10分钟。减压除去溶剂。所得残余物用1N HCl溶液(60ml)处理，产生固体沉淀，过滤收集；m/z 273。
方法1275-氨基-2-氯-异烟酸将5-叔丁氧羰基氨基-2-氯-异烟酸(方法126；2.06g，7.6mmol)的甲醇(10ml)溶液在0℃下用HCl的二氧杂环已烷(4N，2.3ml)溶液处理。将所得混浊溶液在25℃下搅拌1小时。减压蒸发溶剂，得到所需的产物；m/z 173。
方法1285-(2-甲基-5-硝基苯氧基)-2-硝基苯甲酸将5-氟-2-硝基苯甲酸(827mg，5.40mmol)、2-甲基-5-硝基苯酚(1.00g，5.40mmol)和K2CO3(2.21g，16.02mmol，3.0当量)溶于DMF(10ml)中。加热至100℃进行反应48小时。用10％HCl(水溶液)将反应猝灭，用EtOAc萃取。有机层用NaCl(饱和)然后是Na2SO4(固体)干燥。然后减压除去溶剂，得到所需的物质1.72g，99％；m/z 319。
方法1292-氨基-5-(5-氨基-2-甲基苯氧基)苯甲酸将5-(2-甲基-5-硝基苯氧基)-2-硝基苯甲酸(方法128；1.72g，5.40mmol)溶于MeOH(10ml)中。接着加入披钯碳(30％)(100mg)。然后在Parr氢化器上50psi下进行反应5小时。接着将反应混合物滤过celite，减压除去溶剂，得到棕色固体(1.30g，93％)；m/z 259。
方法1305-苄氧基-间苯二甲酸二甲酯滴加苄基溴(7.3ml，60mmol)处理5-羟基间苯二甲酸二甲酯(10.5g，50mmol)的50ml DMF溶液。将反应在25℃、氮气氛下搅拌12小时。用碎冰将反应混合物猝灭，所得固体通过真空过滤收集。用水洗涤固体，风干，得到所需的产物(14g，95％)。NMR8.2(s，1H)，7.9(s，1H)，7.2-7.6m，5H)，7.2(s，1H)，5.2(s，2H)，3.9(s，6H)；m/z 301。
方法131
3-苄氧基-5-羟基甲基苯甲酸甲酯在0℃、氮气氛下滴加BH3-二甲基硫醚(THF中2.0M，9.5ml，19mmol)，对3-(苄氧基)-5-(甲氧羰基)苯甲酸(方法41；4.5g，15.7mmol)的THF(30ml)溶液进行处理。将混合物在0℃下搅拌30分钟，然后加热至60℃保持6小时。用H2O(5ml)猝灭反应，所得混合物减压浓缩。然后用ISCO系统(EtOAc-己烷)对残余物进行柱色谱纯化，得到3.73g(87％)无色油。NMR7.70(s，1H)，7.40-7.68(m，7H)，5.55(t，1H)，5.38(s，2H)，4.70(d，2H)，4.01(s，3H)；m/z 273。
方法132-135以下化合物用适当的原料和BH3按方法131的方法制备。
方法1363-苄氧基-5-甲磺酰基氧基甲基-苯甲酸甲酯将3-苄氧基-5-羟基甲基-苯甲酸甲酯(方法131；3.73g，14mmol)的DCM(20ml)溶液冷却至0℃。向此溶液分别加入三乙胺(4.2g，42mmol，3eq)和甲磺酰氯(3.19g，28mmol，2当量)。将混合物在25℃下搅拌2小时。过滤除去所产生的盐，用DCM和己烷洗涤。将滤液减压浓缩，然后用ISCO系统(EtOAc-己烷)进行柱色谱纯化，得到3.79g无色油，为所需的产物(77％)。NMR7.12-7.40(m，8H)，5.05(s，2H)，4.91(s，2H)，3.60(s，3H)，3.00(s，3H)；m/z 351。
方法137-139以下化合物用适当的原料和甲磺酰氯按方法136的方法制备。
方法1403-(氰基-二甲基-甲基)-5-羟基苯甲酸甲酯将3-苄氧基-5-(氰基-二甲基-甲基)苯甲酸甲酯(方法20；1.7g，5.5mmol)于MeOH(20ml)中的悬浮液用10％披钯碳(80mg)处理。然后在Parr氢化48psi下进行反应3小时。接着将反应混合物滤过celite，减压除去溶剂，得到白色固体1.2g(100％)。NMR7.60(s，1H)，7.36(s，1H)，7.20(s，1H)，3.88(s，3H)，1.72(s，6H)；m/z 220。
方法1413-(氰基-二甲基-甲基)-5-(2-二甲基氨基-乙氧基)苯甲酸甲酯将3-(氰基-二甲基-甲基)-5-羟基苯甲酸甲酯(方法140；500mg，2.283mmol)、盐酸2-(二甲基氨基)乙基氯(427mg，2.97mol，1.3当量)、K2CO3(3.15g，22.8mmol，10当量)和碘化钠(35mg，0.23mmol，0.1当量)于丙酮中的悬浮液加热回流5小时。过滤除去所产生的盐，滤液浓缩，产生662mg(100％)浅黄色油，为所需产物。NMR7.75(s，1H)，7.50(s，1H)，7.40(s，1H)，4.20(t，2H)，3.95(s，3H)，2.70(t，3H)，2.28(s，6H)，1.75(s，6H)。m/z 290。
方法142
2-(5-甲酰-2-噻吩基)-2-甲基丙腈将2-甲基-2-(2-噻吩基)丙腈(方法22；260mg，1.71mmol)的THF(5.8ml)溶液冷却至-78℃。向冷却的反应物中滴加1.26ml叔丁基锂(1.7M丙烷溶液)。将所得的亮黄色混合物搅拌1小时，然后加入DMF(0.330ml，4.27mmol)。在-78℃下搅拌反应6小时，然后加入25mlNH4Cl(饱和)猝灭反应。用EtOAc萃取所得的混合物。合并的有机相用NaCl(饱和)洗涤，用MgSO4(固体)干燥，减压浓缩，得到271mg标题化合物(88％)，为无色油；m/z 180。
方法143以下化合物用适当的原料按方法142的方法制备。
方法1445-(1-氰基-1-甲基乙基)噻吩-2-甲酸滴加NaClO2(1.22g，13.60mmol)和NaH2PO4(1.45g，10.57mmol)于H2O(7ml)中的预混合水溶液，对2-(5-甲酰-2-噻吩基)-2-甲基丙腈(方法142；0.271g，1.51mmol)的叔丁醇(7.5ml)和2-甲基-2-丁烯(4.5ml)溶液进行处理。将反应混合物在25℃下搅拌30分钟，然后减压除去挥发物。产物用NaHCO3(饱和)(1×50ml)洗涤，用EtOAc萃取。合并的有机相用NaCl(饱和)(50ml)洗涤，用MgSO4(固体)干燥，减压浓缩，得到0.265g标题化合物(90％)，为白色固体；m/z 196。
方法145-146以下化合物按的方法制备方法144用适当的原料。
方法147叔丁基(二苯基)(3-噻吩基甲氧基)硅烷将3-噻吩基甲醇(5.0g，43.8mmol)和咪唑(8.94g，131.4mmol)的DMF(86ml)溶液用叔丁基二苯基氯硅烷(15.0g，54.7mmol)在0℃下处理。在25℃下搅拌反应6小时，然后加入250ml NH4Cl(饱和)猝灭反应。所得混合物用EtOAc萃取。合并的有机相用NaCl(饱和)(100ml)洗涤一次，用MgSO4(固体)干燥，减压浓缩。粗反应产物用ISCO系统(己烷-EtOAc，10∶1)进行柱色谱纯化，得到14.8g标题化合物，为无色油(96％)；m/z 353。
方法1484-(羟基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯将4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲酸(方法145；0.900g，2.27mmol)的MeOH(50ml)溶液用浓HCl(1.0ml)处理。加热回流反应12小时，然后减压浓缩。粗反应产物用NaHCO3(饱和)(100ml)洗涤，用EtOAc萃取。有机相用MgSO4(固体)干燥，减压浓缩。产物用ISCO系统(己烷-EtOAc，3∶1)进行柱色谱纯化，得到0.190g标题化合物，为无色油(50％)；m/z 173。
方法149-151以下化合物用适当的原料按方法148的方法制备。
方法1524-(溴甲基)噻吩-2-甲酸甲酯将4-(羟基甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(方法148；0.191g，1.10mmol)的THF(5ml)溶液用三溴化磷(0.357g，1.32mmol)处理。在25℃下搅拌反应1小时，然后用NaHCO3(饱和)(10ml)猝灭反应。反应混合物用EtOAc萃取，合并的有机相用MgSO4(固体)干燥，减压浓缩。产物用ISCO系统(己烷-EtOAc，10∶1)进行柱色谱纯化，得到0.155g标题化合物，为黄色油(60％)；m/z 236。
方法153以下化合物用适当的原料按方法152的方法制备。
方法1542-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)丙腈将2-氟-6-甲基吡啶(1.00g，9.00mmol)和2-甲基丙腈的甲苯(30ml)溶液用六甲基二硅叠氮钾(potassium hexamethyldisilazide)(13.5mmol)处理，回流反应1小时，然后冷却至25℃。然后用NH4Cl饱和水溶液(50ml)将反应猝灭，用EtOAc萃取混合物。合并的有机相用MgSO4(固体)干燥，减压浓缩。产物用ISCO系统(己烷-EtOAc，5∶1)进行柱色谱纯化，得到0.990g标题化合物，为无色油(70％)；m/z 162。
方法1556-(1-氰基-1-甲基乙基)吡啶-2-甲酸将2-甲基-2-(6-甲基吡啶-2-基)丙腈(方法154；0.850g，5.30mmol)的吡啶(50ml)溶液用二氧化硒(2.64g，23.87mmol)处理。加热回流反应72小时。此时，蒸馏除去吡啶，所得残余物用EtOAc(200ml)和H2O(100ml)洗涤。有机相用1N HCl然后是NaCl(饱和)洗涤。有机相用MgSO4(固体)干燥，减压浓缩。产物用ISCO系统(EtOAc-MeOH，10∶1)进行柱色谱纯化，得到0.313g标题化合物，为白色固体(32％)；m/z 191。
方法1563-(溴甲基)-4-氯苯甲酸甲酯将4-氯-3-甲基苯甲酸甲酯(2.50g，13.54mmol)和N-溴琥珀酰亚胺(3.00g，16.93mmol)的四氯化碳(50ml)溶液用偶氮二异丁腈(500mg)处理。将溶液加热至80℃保持4小时，然后冷却至25℃。将反应混合物滤过celite垫，滤液减压浓缩。产物用ISCO系统(己烷-EtOAc，10∶1)进行柱色谱纯化，得到2.70g标题化合物，为白色固体(76％)；m/z 264。
方法157-168以下化合物用适当的原料按方法156的方法制备。
方法1693-[(二甲基氨基)磺酰基]苯甲酸将3-(氯磺酰基)苯甲酸(2.60g，12mmol)的DCM(20ml)溶液用二甲胺(2.0M THF溶液，20ml，40mmol，3.3当量)处理。30分钟后，用10％HCl猝灭反应，用EtOAc萃取。有机相用NaCl(饱和)洗涤，然后用Na2SO4(固体)干燥。然后减压除去有机相，得到1.80g，65％；m/z229。
方法170-179以下化合物用适当的原料按方法169的方法制备。
方法1804-{[(叔丁氧羰基)(环丙基)氨基]甲基}-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯将4-[(环丙基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(方法234；0.80g，0.29mmol)、二碳酸二叔丁酯(0.70g，0.32mmol)和K2CO3(1.21g，0.87mmol)的混合物在THF(12ml)和水(4ml)中25℃下搅拌4.5小时，减压除去溶剂。将粗残余物吸收到EtOAc中，用水、NaCl(饱和)洗涤，干燥，过滤，减压浓缩。经色谱(SiO2)纯化得到所需的产物；m/z 374。
方法1816-溴-3-甲基-2-硫代-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮将2-氨基-5-溴苯甲酸(2.0g，9.26mmol)和异硫氰酸甲酯(0.63ml，9.26mmol)的乙酸(20ml)溶液在120℃下搅拌3小时。将反应混合物减压浓缩。残余物吸收到二乙醚中，过滤，用二乙醚洗涤两次，得到1.47g(59％)；m/z 272。
方法1826-溴-3-甲基-2-(甲硫基)喹唑啉-4(3H)-酮将碘代甲烷(0.51ml，8.13mmol)加入到搅拌下的6-溴-3-甲基-2-硫代-2，3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮(方法181；1.47g，5.42mmol)的1N氢氧化钠(20ml)和丙酮(50ml)溶液中，在25℃下搅拌30分钟。真空过滤收集所得的固体，用乙醚洗涤；m/z 286。
方法1832-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙腈向装有回流冷凝器的100ml圆底烧瓶中装入2-氟-4-甲基吡啶(1.00g，9.00mmol)、2-甲基丙腈(2.48g，36mmol)和甲苯(30ml)。加入六甲基二硅叠氮钾(13.5mmol)，回流反应1小时，然后冷却至25℃。然后用NH4Cl(饱和)(50ml)将反应猝灭，混合物用EtOAc(2×50ml)萃取。合并的有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到的粗反应产物在40g SiO2上以己烷-EtOAc(5∶1)为洗脱液纯化，得到0.870g标题化合物，为无色油(60％)；m/z 161。
方法1842-(1-氰基-1-甲基乙基)异烟酸向装有回流冷凝器的50ml三颈烧瓶中装入2-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙腈(方法183；0.870g，5.43mmol)和水(15ml)。将反应混合物加热至60℃，加入KMnO4(4.3g，27mmol)。加热回流反应2小时，然后滤过Celite床。小心加入1N HCl将pH调至4，用EtOAc(4×25ml)萃取水相。有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到的粗反应产物在40g SiO2上以EtOAc-MeOH(10∶1)为洗脱液纯化，得到0.700g标题化合物，为白色固体(68％)；m/z 191。
方法185-186以下化合物用适当的原料按方法184的方法制备。
1作为方法185的副产物而形成方法1883-(3，3-二甲基丁-1-炔-1-基)苯甲酸乙酯将3-溴苯甲酸乙酯(0.500g，2.18mmol)溶于CH3CN(8.70ml)中。加入三乙胺(1.53ml，10.9mmol)，然后加入3，3-二甲基丁-1-炔(0.27g，3.27mmol)。在搅拌下，加入Pd(PPh3)4(0.25g，0.21mmol)和CuI(0.083g，0.436mmol)，将反应升温至60℃保持4小时。然后将反应物用EtOAc(～50ml)稀释，滤过SiO2垫，真空浓缩。粗产物在40g SiO2上用己烷-EtOAc(10∶1)作为洗脱液进行纯化，得到0.45g标题化合物，为无色油(91％)；m/z 231。
方法189-191以下化合物用适当的原料按方法188的方法制备。
方法1925-哌啶-1-基烟酸甲酯向25ml圆底烧瓶中装入5-溴烟酸甲酯(0.500g，2.31mmol)、哌啶(0.305g，3.46mmol)和甲苯(5ml)。然后加入碳酸铯(2.25g，6.93mmol)、乙酸钯(II)(52mg，0.23mmol)和BINAP(0.287g，0.46mmol)。加热至80℃反应8小时，然后用EtOAc(～50ml)稀释，滤过SiO2垫，真空浓缩。粗产物在40g SiO2上用EtOAc作为洗脱液进行纯化，得到0.376g标题化合物，为无色油(74％)；m/z 221。
方法193-194以下化合物用适当的原料按方法192的方法制备。
方法1952-[4-(羟基甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙腈将THF(25ml)加入到2-[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙腈(方法31；0.880g，2.10mmol)中。通过注射器滴加1M氟化四丁基铵的THF(5.25mmol)溶液，让反应在25℃下搅拌进行12小时，然后用NH4Cl(饱和)(50ml)猝灭反应。用EtOAc(2×50ml)萃取反应混合物，合并的有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到的粗反应产物在40g SiO2上用己烷-EtOAc(2∶1)作为洗脱液进行纯化，得到0.270g标题化合物为无色油(71％)。m/z 182。
方法1962-(4-甲酰-2-噻吩基)-2-甲基丙腈向DMSO(0.277g，3.55mmol)加入10ml DCM。将反应冷却至-78℃，通过注射器滴加草酰氯(0.225g，1.78mmol)，让反应在此温度下搅拌进行30分钟。然后通过注射器滴加1M 2-[4-(羟基甲基)-2-噻吩基]-2-甲基丙腈(方法195；0.270g，1.48mmol)的DCM溶液，让反应在此温度下搅拌进行30分钟。然后加入三乙胺(0.718g，7.40mmol)，在1小时内搅拌让反应升温至25℃，然后用NaHCO3(饱和)(250ml)猝灭反应。用EtOAc(2×50ml)萃取反应混合物，合并的有机相用MgSO4干燥，真空浓缩，得到的粗反应产物。
方法197[4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)-2-噻吩基]甲醇将4-({[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基}甲基)噻吩-2-甲醛(方法143；3.99g，10.48mmol)溶于MeOH(50ml)中。在搅拌下，一次加入NaBH4(0.792g，20.96mmol)。1小时后，用NH4Cl(饱和)溶液(～250ml)小心猝灭反应。用EtOAc(3×125ml)所得的混合物。合并的有机相用NaCl(饱和)(250ml)洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩，得到的粗反应产物在120g SiO2上用己烷-EtOAc(5∶2)作为洗脱液进行纯化，得到3.99g标题化合物，为无色油(98％)。m/z 384。
方法1983-(氰基-二甲基-甲基)-5-羟基-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺将3-(氰基-二甲基-甲基)-5-甲氧基-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(方法80；353mg，1mmol)(于1M BBr3中)的DCM(5ml)溶液在25℃下搅拌1小时。然后向混合物中慢慢加入碎冰，接着加入1NNaOH将pH调至10。然后分离有机层并弃去。接着用10％HCl水溶液将水层酸化至pH 1～3，产生的固体通过真空过滤收集，得到311mg(91.7％)标题化合物。NMR10.45(s，1H)，10.00(s，br，1H)，8.41(s，1H)，7.95(d，1H)，7.40(m，2H)，7.25(s，1H)，7.08(s，1H)，2.45(s，3H)，1.65(s，6H)；m/z 339。
方法1993-(氧基-二甲基-甲基)-5-甲基氨基甲酰基甲氧基-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺将3-(氰基-二甲基-甲基)-5-羟基-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(方法198；180mg，0.53mmol)、2-氯-N-甲基乙酰胺(68mg，0.64mmol)、K2CO3(731mg，5.3mmol)和碘化钠(80mg，0.53mmol)于10ml丙酮和1，4-二氧杂环已烷(1∶1)中的悬浮液加热回流4小时。过滤所产生的盐，用丙酮洗涤。将滤液和洗涤液减压浓缩，残余物用ISCO系统(己烷-EtOAc)进行纯化，得到169mg(77.9％)标题化合物，为白色固体。NMR10.55(s，1H)，842(s，1H)，8.15(s，br，1H)，7.96(d，1H)，7.70(s，1H)，7.50(m，2H)，7.35(s，1H)，4.55(s，2H)，3.29(s，3H)，2.68(d，3H)，1.70(s，6H)；m/z 410.
方法200-205以下化合物用适当的原料和3-(氰基-二甲基-甲基)-5-羟基-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(方法198)按方法199的方法制备。
方法2064-(碘甲基)哌啶-1-甲酸苄酯将三苯膦(7.87g，30mmol)和咪唑(2.05g，30mmol，1.5当量)的DCM溶液在0℃、氩气下用I2(7.61g，30mmol，1.5当量)处理。5分钟后，加入4-(羟基甲基)四氢-1(2H)-吡啶甲酸苄酯(5.00g，20mmol)的DCM溶液。搅拌反应1小时，然后用10％HCl猝灭反应。用EtOAc萃取反应混合物，有机层用NaHCO3(饱和)洗涤。有机层用NaCl(饱和)和Na2SO4(固体)干燥，然后减压除去。然后将残余物用ISCO系统(EtOAc-己烷)进行柱色谱纯化，得到6.20g(86％)白色固体；m/z360。
方法207以下化合物用适当的原料按方法206的方法制备。
方法2083-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-氟苯甲酸在-78℃、氩气下将2-(3-溴-5-氟苯基)-2-甲基丙腈(方法32；258mg，1.07mmol)的THF(10ml)溶液用叔丁基锂(1.7M戊烷溶液，2.13mmol，2.0当量)处理。搅拌反应15分钟，然后使CO2(g)气泡通入反应混合物。10分钟后，用10％NaOH猝灭反应，用EtOAc萃取。水层用10％HCl酸化，用EtOAc萃取。有机层用NaCl(饱和)和Na2SO4(固体)干燥，然后减压除去；m/z 208。
方法209以下化合物用适当的原料按方法208的方法制备。
方法2104-氟-3-甲基苯甲酸甲酯向搅拌下的4-氟-3-甲基苯甲酸(5.0g，0.032mol)和K2CO3(9.0g0.064mol)的80ml DMF溶液加入碘代甲烷(2.4ml，0.038mol)。让反应混合物在25℃下搅拌15小时。减压除去DMF，所得的残余物用EtOAc和H2O洗涤。将有机层干燥，减压除去溶剂。m/z 169。
方法211以下化合物用适当的原料按方法210的方法制备。
方法2124-碘-1-甲基哌啶将盐酸4-氯-1-甲基-哌啶(4g，23.5mmol)溶于40ml K2CO3溶液中。用EtOAc(3×50ml)萃取溶液。将合并的萃取物干燥，减压浓缩至约50ml。然后向溶液中加入NaI(3.55g，23.7mmol)，将所得悬浮液在25℃下搅拌30分钟。加入水，分离有机层，干燥。将有机层浓缩，得到标题化合物，为黄色油。
方法2133-(氰基-二甲基-甲基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-5-(1-甲基-哌啶-4-基氧基)-苯甲酰胺向NaH(60％分散于矿物油中)(32mg，0.79mmol)于DMF(4ml)中的冷却悬浮液滴加3-(氰基-二甲基-甲基)-5-羟基-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(方法198；268mg，0.79mmol)的DMF(2ml)溶液。然后加入4-碘-1-甲基哌啶(方法212；178mg，0.79mmol)的DMF(2ml)溶液。将反应混合物加热回流12小时。将混合物冷却至25℃后，加入水(20ml)。用EtOAc(3×30ml)萃取所得的溶液。将合并的萃取物干燥，减压浓缩。然后通过Gilson HPLC(0.1％TFA的乙腈和水溶液)将所得的残余物进行纯化，产生60mg(17％)标题化合物；m/z 436。
方法2144-二甲基氨基甲基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯将4-溴甲基-3-三氟甲基苯甲酸甲酯(方法165；400mg，1.35mmol)、二甲胺(2.0M THF溶液)(2ml，4mmol)和K2CO3(373mg，2.7mmol)的CH3CN(10ml)溶液在25℃下搅拌1小时。然后将温度在1小时内升高至80℃，并在此温度下搅拌3小时。将反应混合物冷却至25℃，用DCM洗涤。将有机相减压浓缩，所得的残余物用ISCO系统(己烷-EtOAc)进行柱色谱纯化，产生标题化合物230mg(65.3％)，为无色油。NMR8.25(d，1H)，8.20(s，1H)，7.95(d，1H)，3.90(s，3H)，3.60(s，2H)，2.18(s，6H)；m/z 261。
方法215-216以下化合物用适当的原料按方法214的方法制备。
方法2173-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基]苯甲酸甲酯将三甲基甲硅烷基乙炔(2.4ml，17.0mmol)加入到3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(3.0g，13.1mmol)、Pd2dba3(300mg，0.3mmol)、三苯膦(343mg，1.3mmol)、Cs2CO3(6.0g，18.3mmol)和CuI(187mg，1.0mmol)的THF(50ml)溶液中。将反应混合物在50℃下搅拌12小时。让混合物冷却回到25℃后，接着将它用EtOAc(～100ml)稀释，用NaCl(饱和)洗涤。然后将混合物滤过celite垫，干燥，真空浓缩。粗产物在SiO2上用己烷-EtOAc 4∶1作为洗脱液进行纯化，得到2.2g(67％)产物。HNMR(300MHz)8.03(s，1H)，7.92(d，1H)，7.57(d，1H)，7.40(t，1H)，3.93(s，3H)，3.71(s，2H)，0.21(s，9H)。
方法218
3-[1，1-二甲基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基]苯甲酸甲酯将3-[3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基]苯甲酸甲酯(方法217；350mg，1.28mmol)的THF(6ml)溶液用NaHMDS(2.8ml，2.81mmol)在-78℃下进行处理。加入碘代甲烷(0.2ml)，将反应混合物升温至25℃，再搅拌2小时。然后将反应混合物用NH4Cl(饱和)猝灭，用EtOAc萃取。将合并的有机层干燥，减压浓缩。粗产物用ISCO系统(己烷-EtOAc)进行柱色谱纯化，得到200mg(52％)所需的产物。H NMR(300MHz)8.25(s，1H)，7.91(d，1H)，7.78(d，1H)，7.40(t，1H)，3.92(s，3H)，1.62(s，6H)，0.23(s，9H)。
方法2193-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)苯甲酸向3-[1，1-二甲基-3-(三甲基甲硅烷基)丙-2-炔-1-基]苯甲酸甲酯(方法218；110mg，0.36mmol)于THF(4ml)、MeOH(2ml)和H2O(2ml)溶剂系统的溶液加入氢氧化锂(26mg，1.09mmol)，将反应混合物在25℃下搅拌12小时。将反应混合物用EtOAc和水进行稀释。分离水层，然后用10％HCl酸化，随后用EtOAc萃取。将合并的萃取物干燥，得到60mg(88％)所需的产物；m/z 188。
方法2203-(1，1-二甲基丙基)苯甲酸将3-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)苯甲酸(方法219；170mg，0.90mmol)的MeOH(5ml)溶液用Pd/C(17mg)处理。将反应混合物在25℃、氢气氛下搅拌12小时。将混合物滤过celite，减压除去溶剂，产生所需的产物(150mg，86％)；m/z 192。
方法2213-(环丙基羰基)苯甲酸甲酯向-78℃下的3-碘代苯甲酸乙酯(1.8ml，10.0mmol)的THF(40ml)溶液加入氯化异丙基镁(2.0M，7.0ml，14.0mmol)。搅拌30分钟后，同时加入CuCN(1.1g，12.0mmol)和LiCl(1.0g，24.0mmol)。20分钟后，加入环丙基甲酰氯(3.0ml，33.0mmol)，然后在1小时内将反应混合物升温至25℃。将混合物用EtOAc稀释，并依次用NH4Cl(饱和)和NaCl(饱和)洗涤。将有机相干燥，减压除去溶剂。粗产物用ISCO系统(己烷-EtOAc)进行柱色谱纯化，产生1.2g(50％)。H NMR(300MHz)8.66(s，1H)，8.22(d，1H)，8.17(d，1H)，7.55(t，1H)，4.40(q，2H)，2.76-2.67(m，1H)，1.40(t，3H)，1.29-1.21(m，2H)，1.12-1.01(m，2H)。
方法2223-(1-环丙基-1-羟基乙基)苯甲酸乙酯向-78℃下的3-(环丙基羰基)苯甲酸乙酯(方法221；363mg，1.66mmol)的THF(6ml)溶液中加入溴化甲基镁(3.0M，0.73ml，2.16mmol)。3小时后，将混合物用EtOAc稀释，并依次用NH4Cl(饱和)和NaCl(饱和)洗涤。将有机相干燥，所得的物质用ISCO系统(己烷-EtOAc)进行柱色谱纯化，产生1.2g(50％)所需的产物。H NMR(300MHz)8.19(s，1H)，7.92(d，1H)，7.72(d，1H)，7.40(t，1H)，4.37(q，2H)，1.78(s，1H)，1.51(s，3H)，1.38(t，3H)，1.32-1.21(m，1H)，0.46-0.37(m，4H)。
方法2233-[环丙基(羟基)甲基]苯甲酸乙酯向25℃下的3-(环丙基羰基)苯甲酸乙酯(方法221；363mg，1.66mmol)的EtOH(5ml)溶液加入NaBH4(70mg，1.86mmol)。4小时后，将混合物用EtOAc稀释，并依次用NH4Cl(饱和)和NaCl(饱和)洗涤。将有机相干燥，所得的物质用ISCO系统(己烷-EtOAc)进行柱色谱纯化，产生210mg(77％)所需的产物。H NMR(300MHz)8.07(s，1H)，7.95(d，1H)，7.61(d，1H)，7.41(t，1H)，4.36(q，2H)，4.04(d，1H)，2.16(s，1H)，1.38(t，3H)，1.27-1.15(m，1H)，0.66-0.54(m，2H)，0.52-0.36(m，2H)。
方法2243-(1，1-二氟乙基)苯甲酸甲酯将3-乙酰苯甲酸甲酯(方法151；700mg，3.9mmol)的5mlDeoxoFluorTM溶液在85℃下搅拌12小时。然后将反应混合物加入到NaCl(饱和)溶液中。用EtOAc萃取含水混合物。将有机相干燥，所得的物质用ISCO系统(己烷-EtOAc)进行柱色谱纯化，产生透明的油(396mg，50％)。H NMR(300MHz)7.96(s，1H)，7.86(d，1H)，7.50(d，1H)，7.31-7.22(m，1H)，3.73(s，3H)，1.74(t，3H)。
方法225[3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(甲氧羰基)苯基]甲磺酸钠将亚硫酸钠加入到3-(溴甲基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法167；230mg，0.777mmol)的丙酮(5ml)和水(5ml)溶液中。将混合物在回流下搅拌。减压除去溶剂，得到产物；m/z 297。
方法2263-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-[(甲硫基)甲基]苯甲酸甲酯将亚硫酸钠加入到3-(溴甲基)-5-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法167；80mg，0.27mmol)的EtOH(1ml)溶液中。将混合物在回流下搅拌。减压除去溶剂，得到产物；m/z 263。
方法2273-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基]苯甲酸甲酯向3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯甲酸甲酯(方法191；115mg，0.447mmol)和三乙胺(81μL，0.581mmol)的DCM溶液加入甲磺酰氯(52μL，0.671mmol)。让反应混合物在25℃下搅拌15分钟。减压除去溶剂，残余物溶于EtOAc中。将有机相用NaCl(饱和)洗涤，然后干燥。减压除去溶剂，得到149mg(定量得率)所需的中间体。然后将该物质溶于DCM(3ml)中。接着向混合物中加入三乙胺(190μL，1.34mmol)和N-甲基哌嗪，搅拌12小时。减压除去溶剂，所得物质用ISCO系统(DCM-MeOH)进行柱色谱纯化，产生50mg(33％)所需的产物；m/z 339。
方法228N-环丙基甲酰胺将环丙胺(5.0ml，72mmol)和甲酸甲酯(4.5ml，72mmol)加在一起，并加热回流。12小时后，减压除去过量的原料，所得物质直接使用。
方法229(4-甲基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯在65℃下将4-甲基-3-硝基苯胺(10.0g，0.066mol)溶于THF(25ml)中成溶液。在30分钟内滴加二碳酸二叔丁酯(17.2g，0.079mol，1.2当量)的THF(20ml)溶液。然后将混合物在氮气氛下回流12小时。将反应冷却至25℃，减压除去溶剂，得到棕色油。将油溶于己烷-EtOAc(4∶1)中，并向溶液中加入30g硅胶。将溶液搅拌5分钟，过滤除去硅胶。然后用己烷-EtOAc(4∶1)反复洗涤硅胶，直到不再检测出产物。将溶剂合并，减压浓缩。所得的黄色固体用己烷洗涤，风干，得到14.2g所需的产物(85％)。NMR(300MHz)8.07(s，1H)，7.53(d，1H)，7.26-7.30(m，1H)，6.66(s，1H)，2.55(s，3H)，1.55(s，9H)。
方法230(3-氨基-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯将(4-甲基-3-硝基苯基)氨基甲酸叔丁酯(方法229；10.0g，39.6mmol)溶于EtOH(220ml)中成溶液。将溶液用10％Pd/C(650mg)处理，置Parr氢化器上在50psi氢气下12小时。将所得溶液滤过celite，减压除去溶剂，得到8.68g(98％)。NMR(300MHz)6.86-6.98(m，2H)，6.48(d，1H)，6.36(s，1H)，3.59(s，2H)，2.09(s，3H)，1.42-1.50(m，9H)。
方法231{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯将搅拌下的(3-氨基-4-甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯(方法230，3.08g，0.0135mmol)、6-溴-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(方法104；3.24g，0.0135mmol)、Cs2CO3(13.20g，0.0405mol，3.0当量)、BINAP(841mg，1.35mmol，5mol％)于二氧杂环已烷(50ml)中的混合物用Pd2(dba)3(618mg，0.675mmol)处理。将反应混合物加热至80℃，保持12小时。然后用10％NaOH(水溶液)将反应猝灭，用EtOAc萃取。有机层用NaCl(饱和)然后是Na2SO4(固体)干燥。减压除去有机层，所得固体用DCM(100ml)处理。所得的沉淀物通过真空过滤收集(3.00g，58％)；m/z 387。
方法2326-[(5-氨基-2-甲基苯基)氨基]-3-甲基喹唑啉-4(3H)-酮将搅拌下的{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}氨基甲酸叔丁酯(方法231；3.00g，7.78mmol)于DCM(30ml)中的混合物用TFA(30ml)处理。减压除去溶剂。所得固体用10％NaOH(水溶液)处理，用EtOAc萃取。有机层用NaCl(饱和)然后是Na2SO4(固体)干燥。然后减压除去有机相(2.18g，99％)；m/z 280。
方法2333-[2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]苯甲酸甲酯将2-(3-溴苯基)-N，N，2-三甲基丙酰胺(方法113；202mg，0.748mmol)、MeOH(35μl，7.48mmol，10.00当量)、Pd(OAc)2(17mg，0.075mmol，10mol％)、Mo(CO)6(296mg，1.12mmol，1.5当量)、Cs2CO3(365mg，1.12mmol，1.5当量)和BINAP(47mg，0.075mmol，10mol％)的甲苯-CH3CN 1∶1(2ml)溶液在90℃、氩气下加热12小时。用10％NaOH猝灭反应，用EtOAc萃取。有机层用NaCl(饱和)和Na2SO4(固体)干燥，然后减压除去。残余物用ISCO系统(EtOAc-己烷)进行柱色谱纯化，得到50mg(27％)所需的产物；m/z 250。
方法2344-[(环丙基氨基)甲基]-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯将4-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(方法158；0.85g，2.86mmol)、环丙胺(0.82g，41.3mmol)和K2CO3(1.19g，8.58mmol)在CH3CN(15ml)中的悬浮液在45℃下搅拌15小时。将反应混合物减压浓缩，在硅胶上纯化；m/z 274。
方法2353-环丙基苯甲酸甲酯向装有磁力搅拌棒和DCM(20ml)的100ml圆底烧瓶中加入12.3ml二乙基锌(1M己烷溶液)。将反应混合物冷却至0℃，通过注射器滴加三氟乙酸(1.40g，12.3mmol)。在此温度下搅拌反应20分钟，然后加入CH2I2(3.30g，12.3mmol)。将反应混合物搅拌20分钟，然后加入3-乙烯基苯甲酸甲酯(1.00g，6.16mmol)。然后在搅拌下让反应升温至25℃，保持3小时，接着加入～50ml NH4Cl饱和水溶液将反应猝灭。将混合物倒入分液漏斗中，再用DCM(3×50ml)萃取水相。合并的有机萃取物用MgSO4干燥，真空浓缩，产生的粗反应产物在120g SiO2上用己烷-EtOAc 10∶1作为洗脱液进行纯化，得到1.01g标题化合物，为无色油(94％)；m/z 177。
权利要求
1.一种式(I)化合物或其药物可接受盐 其中环A是碳环基或杂环基；其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R6的基团取代；R1是碳上的取代基，选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R7-或杂环基-R8-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R9取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R10的基团取代；n选自0-4；其中R1的值可相同或不同；R2选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R11-或杂环基-R12-；其中R2可任选在碳上被一个或多个R13取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R14的基团取代；X是NR15或O；A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个独立选自CR16或N；R3和R16独立选自氢、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R17-或杂环基-R18-；其中R3和R16相互独立地可任选在碳上被一个或多个R19取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R20的基团取代；R4、R5和R15独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、碳环基、杂环基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基和N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基；其中R4、R5和R15相互独立地可任选在碳上被一个或多个R21取代；式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是(i)单键，其中R5如上定义，或(ii)双键，其中R5不存在；R9、R13、R19和R21独立选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R9，R13，R19和R21相互独立地可任选在碳上被一个或多个R24取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R25的基团取代；R7、R8、R11、R12、R17、R18、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30是氢、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基，s是0-2；R6、R10、R14、R20和R25独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯基磺酰基；R24选自卤素、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基。
2.权利要求1的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中环A是苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、异唑基、呋喃基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、吡唑基、吲哚基、2，3-二氢苯并呋喃基、咪唑并[1，2-a]吡啶基或嘧啶基；其中所述吡唑基可任选在氮上被选自R6的基团取代；其中R6是C1-6烷基。
3.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中R1是碳上的取代基，选自卤素、羟基、氰基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、N-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷氧基)氨磺酰基、碳环基-R7-或杂环基-R8-；其中R1可任选在碳上被一个或多个R9取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R10的基团取代；R9选自卤素、氰基、羟基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R9可任选在碳上被一个或多个R24取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自的R25基团取代；R7、R8、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-S(O)s-或-N(R30)SO2-；其中R26和R30独立选自氢或C1-6烷氧羰基；s是2；R10和R25独立选自C1-6烷基；R24是羟基。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中n选自0-2；其中R1的值可相同或不同。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中R2是氢。
6.权利要求1-5中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中X是NR15或O；其中R15选自氢或C1-6烷基；其中R15可任选在碳上被一个或多个R21取代；R21选自碳环基-R22-；R22是直接键。
7.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个都是CR16，或者两个是CR16，一个是N；其中R16是氢。
8.权利要求1-7中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中R3选自氢、C1-6烷基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基或其中a是0的C1-6烷基S(O)a；其中R3可任选在碳上被一个或多个R19取代；其中R19是羟基。
9.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中R4选自氢、C1-6烷基或碳环基；其中R4可任选在碳上被一个或多个R21取代；R21选自羟基、氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R21可任选在碳上被一个或多个R24取代；且其中如果所述杂环基含有-NH-部分，则该氮可任选被选自R25的基团取代；R22和R23是直接键；R24是甲基；R25是C1-6烷基或苄氧羰基。
10.权利要求1-9中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，其中式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是双键，其中R5不存在。
11.一种式(I)化合物或其药物可接受盐 其中环A是苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、噻唑-4-基、异唑-3-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、呋喃-2-基、1-甲基吡唑-3-基、1-甲基吡唑-5-基、1-叔丁基吡唑-5-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基或嘧啶-4-基；R1是碳上的取代基，选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨磺酰基、甲基、三氟甲基、环丙基氨基甲基、甲硫基甲基、甲磺酰基甲基、二甲基氨基甲基、1-(环丙基)-1-羟基甲基、N-环丙基-N-(叔丁氧羰基)氨基甲基、1-甲基哌嗪-4-基甲基、1-羟基-1-环丙基乙基、1-甲基-1-氰基乙基、2-甲氧基-1，1-二甲基乙基、1-羧基-1-甲基乙基、1，1-二氟乙基、2-(二甲基氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基、3-(二甲基氨基)丙基、1，1-二甲基丙基、叔丁基、甲氧基、N-甲基氨基甲酰基甲氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、2-(吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(甲氧基)乙氧基、2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙氧基、2-(哌啶-1-基)乙氧基、2-(氮杂环庚烷-1-基)乙氧基、2-(吗啉代)乙氧基、3-(1-甲基哌嗪-4-基)丙氧基、甲氧羰基、吗啉代羰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N-(2，3-二羟基丙基)-N-甲基氨磺酰基、N-(甲基)-N-(甲氧基)氨磺酰基、1-甲基哌啶-4-基氧基、N，N-二甲基氨基甲酰基、环丙基、哌啶-1-基、吗啉代、1-环丙基乙烯基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基、3，3-二甲基丁-1-炔-1-基、环丙基乙炔基、3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基、1，1-二甲基丙-2-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、甲磺酰基、环丙基氨基磺酰基、氮杂环丁烷-1-基磺酰基、吗啉代磺酰基、四氢呋喃-2-基甲基氨基磺酰基、2-(羟基甲基)哌啶-1-基磺酰基、3-(羟基甲基)哌啶-1-基磺酰基或4-(羟基甲基)哌啶-1-基磺酰基；n选自0-2；其中R1的值可相同或不同；R2是氢；X是NR15或O；A、E、G和J中的一个是与式(I)的X连接的C；另三个都是CR16，或者两个是CR16，一个是N；R3选自氢、甲基、N-(2-羟基乙基)氨基、N，N-二甲基氨基或甲硫基；R4选自氢、甲基、1-甲基哌啶-3-基甲基、环丙基甲基、2，2-二甲基-1，3-二氧杂环戊烷-4-基甲基、哌啶-4-基甲基、1-苄氧羰基哌啶-4-基甲基、乙基、2-羟基乙基、3-氨基丙基、3-(叔丁氧羰基氨基)丙基、3-吗啉代丙基、2，3-二羟基丙基和环丙基；式(I)的-NR5-和-CR3-之间的键 是双键，其中R5不存在；R15选自氢、甲基或环丙基甲基；R16是氢。
12.一种式(I)化合物 所述化合物选自1)3-(1，1-二甲基丙-2-炔-1-基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；2)3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；3)3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-氟-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；4)3-(1-氰基-1-甲基乙基)-5-[(二甲基氨基)甲基]-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；5)4-二甲基氨基甲基-N-[4-甲基-3-(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢-喹唑啉-6-基氨基)-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；6)2-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}异烟酰胺；7)3-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-氟-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；8)N-(3-{[3-(3-氨基丙基)-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基]氨基}-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺；9)3-{[甲氧基(甲基)氨基]磺酰基}-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；10)3-叔丁基-N-{4-甲基-3-[(3-甲基-4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-6-基)氨基]苯基}苯甲酰胺；或其药物可接受盐。
13.一种制备式(I)化合物或其药物可接受盐的方法，其中除非另有指明，变量如权利要求1中所定义，所述方法包括步骤a)使式(II)的胺 与式(III)的酸或其活化酸衍生物反应 步骤b)使式(IV)化合物 与式(V)化合物反应 其中L是可置换基团；步骤c)使其中L是可置换基团的式(VI)化合物 与式(VII)化合物反应 步骤d)对于其中R4不是氢的式(I)化合物；使其中R4是氢的式(I)化合物与式(VIII)化合物反应R4-L(VIII)其中L是可置换基团，R4不是氢；步骤e)对于其中X是NR15、R15是任选在碳上被一个或多个R21取代的-CH2-C2-6烷基的式(I)化合物；使其中X是NR15、R15是氢的式(I)化合物与式(IX)化合物反应 其中R15是任选在碳上被一个或多个R21取代的C1-5烷基；步骤f)对于其中X是NR15、R15不是氢的式(I)化合物；使其中X是NR15、R15是氢的式(I)化合物与式(X)化合物反应R15-L(X)其中L是可置换基团，R15不是氢；之后如有需要i)将式(I)化合物转变成另一式(I)化合物；ii)除去任何保护基；iii)形成药物可接受盐。
14.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，以及药物可接受稀释剂或载体。
15.权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，所述化合物用作药物。
16.权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐在制造药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生B-Raf抑制作用。
17.权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐在制造药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生抗癌作用。
18.权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐在制造药物中的用途，所述药物用于治疗黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴类肿瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮肤、直肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。
19.一种在需要这种治疗的温血动物如人中产生B-Raf抑制作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐。
20.一种在需要这种治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐。
21.一种在需要这种治疗的温血动物如人中治疗黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴类肿瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮肤、直肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤的方法，所述方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐。
22.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，以及药物可接受稀释剂或载体，用于在温血动物如人中产生B-Raf抑制作用。
23.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，以及药物可接受稀释剂或载体，用于在温血动物如人中产生抗癌作用。
24.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-12中任一项的式(I)化合物或其药物可接受盐，以及药物可接受稀释剂或载体，用于在温血动物如人中治疗黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴类肿瘤以及肝脏、肾脏、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺中的癌症和肉瘤及皮肤、直肠、甲状腺、肺和卵巢的原发性和复发性实体瘤。
全文摘要
本发明涉及式(I)化学化合物或其药物可接受盐，其具有B－Raf抑制活性，并因此因其抗癌活性而可用于治疗人体或动物体的方法中。本发明还涉及制造所述化学化合物的方法，涉及含有它们的药物组合物，以及涉及它们在制造药物中的用途，所述药物可用于在温血动物如人体内产生抗癌作用。
文档编号C07D417/12GK101048388SQ200580036365
公开日2007年10月3日 申请日期2005年8月26日 优先权日2004年8月31日
发明者B·阿奎拉, L·达金, J·埃朱塔钱, S·李, P·莱恩, T·庞茨, 郑晓兰 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司