专利名称：：Raf抑制剂化合物及其使用方法RAF抑制剂化合物及其使用方法相关申请的交叉引用本申请涉及2005年5月20日提交的美国临时申请号60/683,175并依据35U.S.C.第119(e)条要求其优先权，该申请通过引用结合于本文。发明背景1.发明领域—方面，本发明涉及为Raf激酶抑制剂的化合物，以及含这些化合物的组合物和使用方法。该化合物用于抑制Raf激酶和治疗由其介导的疾病。本发明还涉及使用本发明化合物用于在体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病症的方法。2.本领域现状的描述Raf/MEK/ERK(细胞外信号调节的激酶)激酶级联是信号从膜受体传递至转录因子的关键，转录因子控制基因表达，最终调节细胞周期进程(Robinson,MJandCobb,MH(1997)Cw厅.Op/".Ce〃说o/.9:180-186)。此级l关通过ERK2和p90(Rsk)激活和使凋亡以及细胞周期调节蛋白磷酸化，可预防细胞死亡(Shelton,JG等(2003)O"coge"e22(16):2478-92)。PI3K/Akt激酶级联也控制凋亡并可使许多凋亡和细胞周期调节蛋白磷酸化。这些通路交织在一起，因为Akt可使Raf磷酸化并导致其失活，并且Raf对于Akt的抗凋亡作用可以是必需的。Raf是关键的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，其参与传递生长、抗凋亡和分化信息。这些信号可开始于受体结合后，并且传递至MAP激酶级联的成员，随后激活转录因子控制基因表达。Raf是表达癌蛋白激酶的多基因家族Raf-l、A-Raf和B-Raf(McCubrey，JA.,等(1998)丄ew&w/a12(12):1903-1929;Ikawa，等(1988)Mo/.朋^Ce〃.倫/.8(6):2651-2654;Sithanandam,等(1990)(9"coge"e5:1775-1780;Konishi,等(1995)S/oc/e附.朋d说op/2".A饥Co/wm.216(2):526-534)。所有三种Raf激酶均功能性地出现在某些人造血细胞中并且它们的异常表达可导致细胞因子依赖的消除。它们的调节机制不同，因为C-Raf和A-Raf在针对全面活性的激酶结构域的N区域中需要额外的丝氨酸和酪氨酸磷酸化(Mason等(1999)J.18:2137-2148)和B-Raf具有比A-Raf或C-Raf更高的基础激酶活性。三种Raf癌蛋白在促有丝分裂和抗凋亡信号传递中起关键作用。最近，已经显示，B-Raf在多种人癌症中频繁突变(Wan,等(2004)Ce〃116:855-867)。开发特异性Raf抑制剂在癌症治疗中可证明是有效的。细胞质的丝氨酸/苏氨酸激酶B-Raf和血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)家族的受体酪氨酸激酶，在癌症中经常被相当的(equivalent)氨基酸突变激活。结构研究已经提供重要的观察结果，为什么这些非常不同的激酶共享相似的致癌的热点(hotspot)和为什么PDGFR近膜域(juxtamembmneregion)也常常是致癌的标耙(Dibb,NJ(2004)淑訓肠.面C騰er4(9):718-27)。正常黑色素细胞转化为恶性黑色素瘤细胞是通过激活生长刺激通路实现的，典型地导致细胞增殖以及凋亡和肺瘤抑制通路的失活。生长刺激通路中的小分子蛋白质抑制剂正在积极研究中，并且它们在恶性黑色素瘤患者中的应用将代表新的治疗策略，以抑制细胞增殖或诱使细胞死亡(Polsky,D.,(2003)(9"coge"e22(20):3087-3091;Konopleva,M.,等(2003)说oofiH02(11):625a)。B-Raf编码介导细胞生长和恶性转化激酶通路激活的RAS-调节的激酶。活化的B-Raf突变已在66。/。的黑色素瘤和较小百分比的许多其它的人癌症中得到确定。B-Raf突变也解释了为什么MAP激酶通路激活在非小细胞肺癌(NSCLCs)中常见，包括V600E和其它突变被确定为AKT-介导的B-Raf磷酸化中重要的新的、转变的残余物，提示中断AKT-诱导的B-Raf抑制可在恶性转化中起作用。虽然在黑色素瘤中>90%的B-Raf突变涉及密码子600(60分之57),到目前为止，报告在NSCLC中9分之8的B-Raf突变为非-V600(89%;P<10(-7)),强烈提示在NSCLC中的B-Raf突变在质量上不同于黑色素瘤中的那些突变；因此，对于RAF抑制剂的反应，在肺癌和黑色素瘤之间可存在治疗差异。人肺癌中的B-Raf突变尽管不常见，但可鉴别对于靶向治疗的敏感的肿瘤亚类(subset)(Brose,MS，等，(2002)C朋cw化卿rc/262(23):6997國7000)。Raf蛋白激酶是信号传导通路的关^t成分，在哺乳动物细胞中，特异性的细胞外刺激物依此通路引起精确的细胞内反应。活化的细胞表面受体激活在胞质膜内侧面上的ras/rap蛋白，继而使Raf蛋白补充并活化。活化的Raf蛋白使细胞内蛋白激酶MEKl和MEK2磷酸化并活化。活化的MEKs依次催化p42/p44促细胞分裂剂-活化的蛋白激酶(MAPK)磷酸化并活化。已知多种活化的MAPK的细胞质和核的底物直接或间接地作用于细胞对环境变化的反应。在哺乳动物中已鉴定出编码Raf蛋白的三种截然不同的基因；A-Raf、B-Raf和C-Raf(也已知为Raf-l)并且已知的由mRNA的差异剪接(differentialsplicing)形成的同工型变异体(isoformicvariants)。已经提示Raf激酶的抑制剂用于破坏胂瘤细胞生长并因此用于如组织细胞性淋巴瘤、肺&i癌、小细胞肺癌和胰腺癌和乳腺癌的癌症的治疗；并且也用于治疗和/或预防与由局部缺血事件导致的神经变性相关的疾病，所述局部缺血事件包括心搏停止、中风和多发性梗塞性痴呆后的脑缺血和也包括诸如那些由头损伤、手术和/或分娩期间(神经损伤)导致的脑缺血事件后的疾病。已经特别提示，B-Raf是由神经营养因子、神经生长因子(NGF)激活的主要的Raf同工型，作用于由激酶激活的NGF诱导的细胞外信号传导(York,等(2000)Afo/.朋c/CW/.说o/.20(21):8069誦8083)。发明简述本发明涉及为Raf激酶抑制剂，尤其是B-Raf激酶抑制剂的化合物。某些过度增生性疾病以Raf激酶功能的过度激活，例如由突变或蛋白质的过度表达为特征。因此，本发明化合物可用于治疗过度增生性疾病诸如癌症.更具体地说，本发明的一方面提供具有式I的化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中X是NR5、CH2或CO;R^是d-d。烷基、(Vd。烯基、C2-d。炔基、环烷基、杂环烷基、Zn-芳基、杂芳基、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(=0)NR12R13、-NR12R13、-N(R13)C(=0)R12、-N(R13)C(=0)OR12、-N(R12)C(=0)NR13R14、-S(O)R14、-5(0)21114或-5(0)2服121113，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分被一个或更多个独立选自下列的基团任选取代F、Cl、Br、I、N02、氧代(条件是它不在所述芳基或杂芳基上)烷基、Zn-芳基、Zn-杂环烷基、Zn-杂芳基、Zn-CN、Zn-OR12、Zn-C(O)R12、Zn-C(O)OR12、Zn-C(O)國杂环烷基、Zn誦NR"R15、Zn-NR12C(0)R13、Zn-NR12C(0)OR13、Zn-SR12、Zn-SOR12、Zn-S02R〗2、Zn-0-(C國Q烷基)-C(0)NR121113、Zn-0-(d-C6烷基)-C(0)OR12、Zn-0-(CrC6烷基)-杂环烷基、Zn-0-(C广C6烷基)-C(0)-杂环烷基、Zn-C(0)NR12R13、Zn-NR^-(d-C6烷基)-C(0)NR121113、Zn-NR^(d画C6烷基)-C(O)OR12、Zn-NR12-(C2-C6烷基)-OC(0)NR121113、Zn誦NI^C(0)NR"Zn-R16和Zn-NR12-(C2-C6烷基)-NR"C(0)Ml2R";R2、113和114独立选自H、F、Cl、Br、I、-C(=0)R12、-C(=0)OR12、-C(=0)NR12R13、-NR12R14、-OR12、-OC(=0)R12、-OC(=0)OR12、-OC(=0)NR12R13、-NR12C(0)-R13、-NR12-C(0)NR13R14和-NR12-C(0)OR13;R是H、C-C]0坑基、C2-C10辨基、C2-Ci0快基、C6-C20环fe基、C6-C2。杂环烷基、《(0)1112或-。(0)01112，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基部分被一个或更多个独立选自卣素、0H、O-烷基和氨基的基团任选取代；0)117和118形成被=￥取代的5或6元稠合的碳环，和R9、R"和R"独立选自H、F、Cl、Br和I,或(ii)RS和RS形成^^Y取代的5或6元稠合的碳环，和R7、R10和R"独立选自H、F、Cl、Br和I;Y是0或N-OH;R12、R"和R"独立选自H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或更多个独立选自卤素、0H、O-烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基团任选取代；R"是H、-S。2國烷基、-S02NR13R4、(C广C6烷基)-OH、-C(O)O-烷基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所迷烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分被一个或更多个独立R6是选自囟素、OH、O-烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基团任选取代；R"是被一个或更多个烷基、烯基或炔基取代的杂芳基；Z是具有1-4个碳的亚烷基，或是各具有2-4个碳的亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基被一个或更多个独立选自卤素、OH、O-烷基和氨基的基团任选取代；和n是0、1、2、3或4。本发明的另一个方面提供抑制Raf激酶活性的方法，所述方法包括使Raf激酶与有效抑制量的式I化合物或含式I化合物的组合物接触。本发明的另一个方面提供预防或治疗由Raf激酶调节的疾病或紊乱的方法，所述方法包4舌给予需要此种治疗的哺乳动物有效量的式I化合物或含式I化合物的组合物。所述这样的疾病或紊乱的实例包括，但不限于，过度增生性疾病、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病。本发明的另一个方面提供预防或治疗癌症的方法，所述方法包括单独给予或与一个或更多个具有抗癌特性的另外化合物联合给予需要此种治疗的哺乳动物有效量的式I化合物。本发明的另一个方面提供用于医疗的式I化合物。本发明的另一个方面提供用作在人或动物中治疗细胞生长异常病症的药物的式I化合物。本发明的另一个方面提供式I化合物在制备用于在人或动物中治疗细胞生长异常病症的药物中的应用。本发明的另一个方面包括制备的产品，即，包含式I化合物、容器和指示治疗的包装插页(packageinsert)或标签的药剂盒。本发明的另一个方面包括制备式I化合物的方法。发明详述RAF抑制剂化合物本发明提供有效用于治疗由Raf激酶调节的疾病、病症和/或紊乱的化合物及其药用制剂。本文使用的术语"烷基"指1-12个碳原子的、饱和直链或支链单价烃基，其中所述烷基可独立被一个或更多个以下描述的取代基任选取代。所述烷基的实例包括，但不限于，曱基(Me、-CH3)、乙基(Et、-CH2CH3)、l-丙基(n-Pr、正-丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异國丙基、-CH(CH3)2)、l画丁基(n-Bu、正-丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基小丙基(i-Bu、异-丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲-丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-曱基-2-丙基(t-Bu、叔-丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正-戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(画CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-l-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1誦己基(-(^20120120^0120^)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-曱基-2誦戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-曱基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2，3-二甲基誦2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3、l-庚基、l-辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语"烯基"指2-12个碳原子的、具有至少一个不饱和的位点，即，碳-碳，sp^双键的直链或支链单价烃基，其中所述烯基可独立被一个或更多个本文描述的取代基任选取代并且包括具有"顺式"和"反式"取向或者"E"和"Z"取向的基团。实例包括，但不限于，乙烯基或乙烯基(-CH二CH2)、烯丙基(-CH2CHH3H2)、l-环戊-l-烯基、1-环戊-2誦烯基、l-环戊-3-烯基、5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH-CH2)、1-环己-l-烯基、l-环己-2-烯基和l-环己-3-烯基。术语"炔基"指2-12个碳原子的、具有至少一个不饱和的位点，即，碳-碳，sp三键的直链或支链单价烃基，其中所述炔基可独立被一个或更多个本文描述的耳又代基任选取代。实例包括，但不限于，乙炔基(-OCH)和丙炔基(-CH20CH)。术语"亚烷基，，指具有l-18个碳原子并且具有从母体链烷的相同的或不同的2个碳原子上去除2个氢原子而衍生的2个单价基团中心的饱和支链或直链或环状烃基。典型的亚烷基包括，但不限于亚甲基(-CHb-)1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2*。术语"亚烯基"指具有2-18个碳原子并且具有从母体烯烃的相同的或不同的2个碳原子上去除2个氢原子衍生的2个单价基团中心的不饱和支链或直链或环状烃基。典型的亚烯基包括，但不限于1,2-乙烯基(-CH^:H-)。术语"亚炔基"指具有2-18个碳原子并且具有从母体炔烃的相同的或不同的2个碳原子上去除2个氢原子衍生的2个单价基团中心的不饱和支链或直链或环状烃基。典型的亚炔基包括，但不限于乙炔(-C三C-)、炔丙基(-CH2C三C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C三C-)。"碳环"和"碳环基"意指具有3-12个碳原子作为单环或7-12个碳原子作为双环的、非芳族的、饱和的或不饱和的环。双环碳环具有7-12个环原子，如排列为双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，或9个或10个环原子排列为双环[5,6]或[6,6系统，或作为桥接系统诸如双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。单环碳环的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、l-环戊-l-烯基、1-环戊-2-烯基、l-环戊-3-烯基、环己基、l-环己-l-烯基、l-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一基和环十二基。"芳基"意指具有从母体芳环系统的单个碳原子上去除1个氢原子衍生的6-20个碳原子的单价芳族烃基。一些芳基在示例结构中表示为"Ar"。芳基包括双环基，其含与稠合的非芳环或部分饱和的环一起的芳环。典型的芳基包括，但不限于，衍生自苯的基团、取代的苯、萘、蒽、联苯、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等。术语"杂烷基"指l-12个碳原子的、饱和的直链或支链单价烃基，其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子置换和其中所述基团可为碳基团或杂原子基团(即，杂原子可出现在基团的中间或末端)。所述杂烷基可独立被本文描述的一个或更多个取代基任选取代。术语"杂烷基"包括烷氧基和杂烷氧基。术语"杂烯基"指2-12个碳原子的、含至少一个双键的直链或支链单价烃基，如乙烯基、丙烯基等，其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子置换和其中所述基团可为,灰基团或杂原子基团(即，杂原子可出现在基团的中间或末端)。所述杂烯基可独立被本文描述的一个或更多个取代基任选取代，并且包括具有"顺式，，和"反式"取向或者"E"和"Z"取向的基团。术语"杂炔基"指2-12个碳原子的、含至少一个三键的直链或支链单价烃基。实例包括，但不限于，乙炔基、丙炔基等，其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子置换和其中所述基团可为碳基团或杂原子基团(即，杂原子可出现在基团的中间或末端)。所述杂炔基可独立被本文描述的一个或更多个取代基任选取代。术语"杂环烷基"、"杂环"或"杂环基"指3-8个环原子的饱和的或部分不饱和的碳环基，其中至少一个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，其余的环原子是C，其中一个或更多个环原子可独立被以下描述的一个或更多个取代基4壬选取代。所述基团可为碳基团或杂原子基团。术语还包括含稠合一个或更多个碳环或杂环的杂环的双环和三环稠合环系统。"杂环烷基"也包括其中杂环基为与芳环或杂芳环稠合的基团。杂环烷基环的实例包括，但不限于，吡咯烷基、四氬吹喃基、二氢呔喃基、四氢谨:喻基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氬"塞喃基、哌啶子基、吗啉代、硫代吗啉代、氧硫杂环己烷基、哌溱基、高哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁基、>琉杂环丁基、高哌咬基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂草基(oxazepinyl)、二氮杂萆基、硫氮杂草基、1,2,3,6-四氢吡啶基、2-他咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲味基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己烷基、1,3-二氧戊环基、吡唑啉基、二噻烷基、1,3-二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3丄0]己烷基、3-氮杂双环[4丄0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基和喹。秦基。螺环部分也包括在本定义范围之内。前面的基团如衍生自以上所列的基团，可能时可为C-连接的或N-连接的。例如，衍生自吡咯的基团可为吡咯-l-基(N-连接的)或吡咯-3-基(C-连接的)。还有，衍生自咪唑的基团可为咪唑-l-基(N-连接的)或咪唑-3-基(C-连接的)。其中2个环碳原子被氧代(O)部分取代的杂环基的实例是1,1-二氧代-硫代吗啉基。本文的杂环基是未:又代的，或，特别地，在一个或更多个可取代的位置被多个基团取代。术语"杂芳基"指5-、6-或7-元环的单价芳族基团，其包括含至少一个和最多至4个选自氮、氧或硫的杂原子的5-10个原子的稠合环系统(其中至少一个是芳族的)。杂芳基的实例包括，但不限于，p比咬基、咪唑基、嘧。錄、吡唑基、三唑基、吡溱基、四哇基、吹喃基、噻吩基、异嗯唑基、噻唑基、嗯唑基、异蓉唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、卩引哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基(mdolizinyl)、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、嗯二哇基、三唑基、p塞二唑基、噻二唑基、吹咱基、苯并呋咱基、苯并噻卩分基、苯并噢唑基、苯并嗯峻基、唾唑啉基、壹p屋啉基、萘咬基和呋喃并吡"定基。螺环部分也包括在本定义范围之内。杂芳基任选被如卣素、低级烷基、低级烷氧基、卣代烷基、芳基、杂芳基和羟基单、二-或三取代。例如但不限于，碳连接的杂环和杂芳基是在以下位置上连接的吡啶的2、3、4、5或6位，哒溱的3、4、5或6位，嘧咬的2、4、5或6位，吡漆的2、3、5或6位，吹喃、四氢呔喃、蓉哈(thiofUran)、瘗口分、吡咯或四氪吡咯的2、3、4或5^f立，嗨唑、。米峻或蓉哇的2、4或5位，异嗯唑、吡唑或异噻，，坐3、4或5位，氮杂环丙烷的2或3位，氮杂环丁烷的2、3或4位，奮啉的2、3、4、5、6、7或8位，或异壹啉的l、3、4、5、6、7或8位。碳连接的杂环的实例包括，j旦不限于，2-吡p先基、3-吡1！1^、4-吡"定基、5-吡p定基、6-吡。定基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-哒溱基、6-哒溱基、2-嘧啶基、4-嘧咬基、5-嘧咬基、6-嘧咬基、2-吡。秦基、3-吡。秦基、5-p比。秦基、6-p比口秦基、2,塞哇基、4-遙唑基或5-參哇基。例如但不限于，氮连接的杂环和杂芳基是在以下位置上连接的氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、2-吡p各啉、3-吡咯啉、咪峻、。米哇:院、2-。木哇啉、3,米哇啉、p比哇、p比嗤淋、2-p比嗤啉、3-吡唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚、吲咮啉、1H-吲唑的位置1，异。引咮或异二氬p引咮的位置2，吗啉的位置4和卡唑或P-p卡啉的位置9。氮连接的杂环的实例包括l-氮杂环丙烷基、l-氮杂环丁烷基(azetedyl)、1-p比略基、l-咪嗤基、1-吡唑基和1-p底咬基。"取代的烷基"、"取代的芳基"、"取代的杂环基"和"取代的环烷基"分别意指其中一个或更多个氢原子各自独立被取代基置换的烷基、芳基、杂环基和环烷基。典型的取代基包括，但不限于，F、Cl、Br、I、OH、OR、R、=0、=S、=NR、N""(0)(R)、=N(OR)、=N+(0)(OR)、=N-NRR'、-C(=0)R、-COO)OR、-C(=0)NRR'、-NRR'、画^RR'R"、-N(R)C(=0)R'、-N(R)C(=0)OR'、-N(R)C(O)NR'R"、-SR、-OC(=0)R、-OC(=0)OR、-OC(-O)NRR'、-OS(0)2(OR)、-OP(=0)(OR)2、-OP(OR)2、-P(=0)(OR)2、-P(O)(OR)NR'R"、邻)R、-S(0)2R、-S(0)2NR、-S(O)(OR)、-S(0)2(OR)、-SC(=0)R、-SC(=0)OR、=0和-SC(O)NRR';其中每一R、R'和R"独立选自H、C广do烷基、d-C化烯基、d-do炔基、C6-C2Q芳基和C2-C2。杂环。如上描述的烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基也可被类似地取代。在本发明的一个实施方案中，也提供式I化合物，其中X是NR5、CH2或CO;1^是d-CK)烷基、C2-d。烯基、C2-d。炔基、环烷基、杂环烷基、Zn-芳基、杂芳基、-C(=0)R12、-C(=0)OR12、-C(=0)NR12R13、-NR12R13、-N(R13)C(=0)R12、-N(R13)C(=0)OR12、-N(R12)C(=0)NR13R14、-S(O)R14、-3(0)21114或-3(0)2服121113，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分被一个或更多个独立选自F、Cl、Br、I、N02、氧代(条件是它不在所述芳基或杂芳基上)烷基、Zn.芳基、Zn-杂环烷基、Z^杂芳基、Zn-CN、Zn-OR12、Zn-C(0)R12、Zn-C(0)OR12、Zn.C(O)-杂环烷基、Zn-NR12R15、Zn-NR。C(0)R3、Zn-NR12C(0)OR13、Zn-SR〗2、Zn-SOR12、Zn-S。2R12、Zn-O-(d國Q烷基)-C(0)NR121113、Zn-0-(d-C6烷基)-C(0)OR12、Zn-0-(C广C6烷基)-杂环烷基、Zn-C(0)NRI2R13、Zn-NR^隱(d隱C6烷基)-C(0)NR'2R13、Zn隱NR^(d画C6烷基)國C(O)OR12、Zn-NR12-(CrC6烷基)-OC(0)NR121113、Zn-NR12C(=0)NR13和Zn-NR12-(C2-C6烷基)-NR"C(0)NR121113的基团任选取代；R2、R3和R4独立选自H、F、Cl、Br、I、-C(O)R12、-C(O)OR12、-C(=0)NR12R13、-NR12R14、-OR12、陽OC(-O)R12、-OC(O)OR12、-0C(=O)NR12R13、-NR12C(0)-R13、-NR12-C(0)NR13R14和-NR2-C(0)OR";R5是H、C)-C〗o烷基、Crdo烯基、Q-Qo炔基、C6-C20W烷基、。6-0:20杂环烷基、-。(0)尺12或-0:0)01112，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基部分^皮一个或更多个独立选自卣素、OH、O-烷基和氨基的基团任选取代；(i)R7和118形成被=丫取代的5或6元稠合的碳环，和R9、R化和R"独立选自H、F、Cl、Br和I，或(ii)R8和R9形成被-Y取代的5或6元稠合的碳环，和R7、RW和RU独立选自H、F、Cl、Br和I;Y是O或N-OH;R12、R"和R"独立选自H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或更多个独立选自卤素、OH、O-烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基团任选取代；R"是H、-S(V烷基、-S02NR3R14、(C]-C6烷基)-OH、-c(o)o-烷基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环*克基、芳基和杂芳基部分^^皮一个或更多个独立选自卣素、OH、O-烷基和氨基的基团任选取代；Z是具有1-4个碳的亚烷基，或是具有2-4个,友的亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基被一个或更多个独立选自卣素、OH、O-烷基和氨基的基团任选取代；和n是0、1、2、3或4。式I化合物的W的示例性实施方案包括，但不限于，2-吡p錄、3-p比"定基、4-吡5！^、2-。米哇基、4-咪峻基、3-吡唑基、4-吡唑基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-噻唑基、4-瘗唑基、5-瘗唑基、3-哒嗪基、4-。达口秦基、5-。达溱基、2-嘧咬基、5-嘧咬基、6-嘧咬基、2-吡。秦基、2-嗯哇基、4-嗯p坐基、5-嗯哇基、2-p夫喃基、3-p夫喃基、2-遙p分基、3-噻吩基、苯基、3-吲咮基及其耳又代的形式并且如下所示式I化合物的W的示例性实施方案包括，但不限于，被下列一个或更多个基团任选取代的芳基羟基甲基、甲基氨基羰基甲氧基、氨基、2-(二甲基氨基)-乙基氨基羰基、曱氧基羰基曱氧基、乙基氨基、酰基氨基、二曱基氨基羰基甲氧基、羧基甲氧基、羟基、氨基羰基甲氧基、曱氧基、氟代、曱基、甲基氨基羰基、吗啉代羰基甲氧基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基羰基甲氧基、异丙基氨基羰基、甲氧基羰基、<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>羧基、酰基氨基甲基、硝基、曱基磺酰基氨基、吗啉代、甲基磺酰基、二甲基氨基、氰基、甲硫基、叔-丁氧基羰基氨基、N-(2-羟基乙基)甲基氨基、氨基甲基、吗啉代羰基、2-曱氧基乙氧基、吡唑-l-基、N-(叔-丁氧基羰基)乙基氨基、3,5-二甲基吡唑-1-基或N,N-二(甲基磺酰基)氨基。式I化合物的W的示例性实施方案包括，但不限于，被下列一个或更多个基团任选取代的苯基羟基曱基、甲基氨基羰基曱氧基、氨基、2-(二甲基氨基)-乙基氨基羰基、甲氧基羰基甲氧基、乙基氨基、酰基氨基、二甲基氨基羰基甲氧基、羧基甲氧基、羟基、氨基羰基曱氧基、甲氧基、氟代、曱基、甲基氨基羰基、吗啉代羰基甲氧基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基羰基甲氧基、异丙基氨基羰基、曱氧基羰基、羧基、酰基氨基曱基、硝基、甲基磺酰基氨基、吗啉代、甲基磺酰基、二曱基氨基、氰基、曱硫基、叔-丁氧基羰基氨基、N-(2-羟基乙基)甲基氨基、氨基曱基、吗啉代羰基、2-甲氧基乙氧基、吡唑-l-基、N-(叔-丁氧基羰基)乙基氨基、3,5-二甲基吡唑-1-基或N,N-二(甲基磺酰基)氨基。式I化合物的W的示例性实施方案包括，-f旦不限于，l-曱基-lH-p引咮-3-基、2-呔喃基、2,塞吩基、2-噻哇基、l-曱基吡唑-4-基、3-吹喃基、6-氨基吡啶-3-基l-甲基吡咯-2-基、l-乙基-2-氧代-l,2-二氬吡啶-5-基、l-(吡啶-3-基)吡咯-2-基、3-遙吩基、5-瘗唑基、5-氰基-6-曱硫基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-p比p各基、6-(叔-丁氧基羰基氨基)吡啶-3-基、1,2,3噻二唑-4-基、2-*啉基、3-吡啶基、5-曱氧基他咬-2-基、2-羟基丙基、千基、2-氧代-l,2-二氢吡啶-5-基、2-(甲氧基羰基)乙基、l-(2-氰基乙基)吡咯-2-基、3-哌啶基、2-氧代-1,2-二氬吡啶-4-基、3-氨基丙基、曱基、4-甲氧基千基、l-(2-噻唑基)吡咯-2-基、2-四氢呋喃基、l-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基、2-氨基乙基、1-(4-甲基吡啶-2-基》吡咯-2-基、l-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基或4-哌啶基。式I化合物的示例性实施方案包括式Ia和Ib:R9lalb其中A是被=丫取代的5或6元稠合的碳环。式I化合物的示例性实施方案也包括式Ic-Ip:IfIgIh<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>在式Ic-Ip化合物的实施方案中，其中二Y是-N-OH,將部分可或者作为E异构体或者作为Z异构体或者此两者的混合物存在。式I化合物的示例性实施方案也包括式Iq-Idd:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在式Iq-Idd化合物的实施方案中，其中-Y是-N-OH,肟部分可以作为或者E异构体或者Z异构体，或者作为两者的混合物存在。除了式I化合物，本发明还包括这样的化合物的溶剂化物、药学上可接受的前药、药用活性代谢物和药学上可接受的盐。术语"溶剂化物"指具有一个或更多个溶剂分子的分子集合体(aggregate)。本文使用的术语"前药"指与母体式I化合物比较，为对肿瘤细胞较少细胞毒性的式I化合物的前体或衍生物形式，其能够经酶解或水解活化或转化为更具活性的母体形式。参见，如Wilman,"ProdrugsinCancerChemotherapy"BiochemicalSocietyTransactions,14,pp.375-382,615thMeetingBelfast(1986)和Stella,等，"Prodrugs:AChemicalApproachtoTargetedDrugDelivery,"Z)/re改dZ)rwgDe/e^y,Borchardt,等，(ed.),pp.247-267,Humana出版社(19S5)。本发明的前药包括，但不限于，可转化为更具细胞毒性活性的游离药物的含磷酸盐的前药、含硫代磷酸盐的前药、含硫酸盐的前药、含肽的前药、糖基化的前药、含P-内酰胺的前药、含任选取代的苯氧基乙酰胺的前药或含任选取代的苯基乙酰胺的前药、5-氟胞嘧啶和其它的5-氟尿嘧啶核苷前药。前药也包括这样的式I化合物，其中的氨基酸残基或一条或更多条(如两、三或四条)氨基酸残基的链通过酰胺或酯键以共价键的形式结合于式I化合物的游离氨基、羟基或羧酸基。氨基酸残基包括，但不限于，常用三个字母符号表示的20种天然存在的氨基酸，也包括4-羟基脯氨酸、羟基赖氨酸、锁连素(demosine)、异锁连素(isodemosine)、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、卩-丙氨酸、y-氨基丁酸、瓜氨酸(cirtulline)、同型半胱氨酸、同型丝氨酸、鸟氨酸和砜蛋氨酸。也包括前药的另外的类型。例如，可使式I化合物的游离羧基衍生为酰胺或烷基酯。作为另一个实例，如在A^朋cWDn/gDe/zve^yi^vzewy，1996,19,115中概述的，可通过使基团中包含的羟基转化为磷酸酯、半琥珀酸酯、氨基乙酸二曱酯或磷酰基氧基甲基氧基羰基，将包含游离羟基的本发明化合物衍化为前药。也包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，作为羟基的碳酸酯前药、磺酸酯和硫酸酯。也包括羟基衍生为(酰基氧基)甲基和(酰基氧基)乙基醚，其中的酰基可为被包括，但不限于醚、胺和羧酸官能团的基团任选取代的烷基酯，或其中的酰基是如上所述的氨基酸酯。此类型的前药在/A/edC7^w.,1996,39,10中描述。更具体的实例包括用诸如(d-Q;)烷酰氧基甲基、l-((d-Q)烷酰氧基)乙基、l-甲基-l-((C广Q)烷酰氧基)乙基、(CVC6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(d-C6)烷氧基羰基氨基曱基、丁二酰基(succinoyl)、(C广C6)烷酰基、a-氨基(C-C4)烷酰基、芳基酰基和a-氨基酰基或a-氨基酖基-a-氨基酰基的基团置换醇基的氢原子，其中每一a-氨基酰基独立选自天然存在的L-氨基酸、P(0)(OH)2、-P(0)(0(C-C6)烷基)2或糖基(该基团由糖类的半缩酪形式去除羟基得来)。式I化合物的游离胺也可衍生为酰胺、磺酰胺或^粦酰胺前药。所有这些前药部分可结合包括，但不限于，醚、胺和羧酸官能团的基团。例如，可通过用基团诸如R-羰基、RO-羰基、NRR'-羰基置换胺基中的氢原子形成前药，其中R和R'各自独立为(d-Cu))烷基、(C3-C7)环烷基、千基或R-羰基是天然a-氨基酰基或天然a-氨基酰基-天然a-氨基酰基、-C(OH)C(O)OY其中Y是H、(C广C6)烷基或千基、-C(OYo)Y,其中Yo是(d-C0烷基和Y!是(d-C6)烷基、羧基(d-C6)烷基、氨基(d-C4)烷基或单-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基烷基、-C(Y2)Y3其中Y2是H或甲基和Y3是单-N-或二-N,N-(d-C6)烷基氨基、吗啉代、哌啶-1-基或吡咯烷-1-基。"代谢物"是具体的化合物或其盐通过体内代谢产生的产物。采用本领域已知的常规技术可鉴别化合物的代谢物和采用诸如本文描述的测试确定它们的活性。本文使用的"药学上可接受的盐"指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括，但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氬盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氬盐、抗坏血酸盐、丁二酸盐、顺丁烯二酸盐、gentisinate、反丁烯二酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖精酸盐、甲酸盐、苯曱酸盐、谷氨酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和朴酸盐(即，u'-亚曱基-二-(2-羟基-3-萘曱酸盐))。药学上可接受的盐可包括在另一个分子诸如乙酸根离子、丁二酸根离子或其它的反离子的内含中。所述反离子可为在母体化合物上的稳定电荷的^f壬何有机或无机部分。再有，药学上可接受的盐在其结构中可具有多于一个荷电原子。多荷电原子是药学上可接受的盐的情况可具有多个反离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或更多个荷电原子和/或一个或更多个反离子。如果本发明化合物是碱，则所需的药学上可接受的盐可通过本领域可用到的任何适宜的方法制备，所述方法包括例如，用无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或用有机酸诸如乙酸、顺丁烯二酸、丁二酸、扁桃酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、诸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸的吡喃糖苦酸(pyranosidylacid)、诸如柠檬酸或酒石酸的a羟基酸、诸如天门冬氨酸或谷氨酸的氨基酸、诸如苯甲酸或肉桂酸的芳族酸、诸如对-曱苯磺酸或乙烷磺酸的磺酸等处理游离碱。如果本发明化合物是酸，则所需的药学上可接受的盐可通过任何适宜的方法制备，所迷方法包括例如，用无机或有机碱，诸如胺(伯、仲或叔)、碱金属氢氧化物或碱土金属氪氧化物等处理游离酸。适宜的盐的示例性实例包括，但不限于，衍生自诸如甘氨酸和精氨酸的氨基酸、氨、伯、仲和叔胺以及诸如哌啶、吗啉和哌溱的环胺的有机盐，和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。词组"药学上可接受的"指物质或组合物必须是与包含在制剂中的其它成分和/或^f支治疗的哺乳动物在化学上和/或毒理学上兼容的。本发明化合物可包含不对称的或手性中心，并且因此存在不同的立体异构形式。术语"手性"指具有镜像配对体的非重合性特性的分子，而术语"非手性"指其4竟像配对体可重合的分子。本文意欲将本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于，非对映异构体、对映体和阻转异构体，以及它们的混合物诸如外消旋混合物，构成本发明的部分。术语"立体异构体"指具有相同的化学构造但原子或基团空间排列不同的化合物。"非对映异构体，，指具有两个或更多个手性中心并且其分子之间相互不成镜^象的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理特性，如熔点、沸点、光谱特性和反应性。经高辨析率的解析程序诸如电泳分离法和色谱法，可使非对映异构体的混合物分开。"对映体"指相互镜像不可重合的化合物的两个立体异构体。本文使用的立体化学定义和惯例一般遵循S.P.Parker,Ed.,A/cGraw-州7/York;以及Eliel，E.和Wilen,S.，"StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley.&Sons,Inc.,NewYork,1994。许多有机化合物以光学活性形式存在，即，它们具有旋转平面偏振光的平面的能力。在描述光学活性化合物时，前缀D和L，或R和S用于表示分子的有关手性中心的绝对构型。使用前缀d和l，或(+)和(-)指明由化合物旋转的平面偏振光的符号，用(-)或l表示化合物是左旋的。用(+)或d为前缀的化合物是右旋的。对于给定的化学结构，这些立体异构体是相同的，除非它们两个相互成镜像。具体的立体异构体也可被认为是对映体，并且这样的异构体的混合物常常被称为对映体混合物。对映体的50:50的混合物被称为外消旋混合物或外消旋物，其可出现在无立体选择性或立体特异性的化学反应或过程中。术语"外消旋混合物"和"外消旋物"指两个缺乏光学活性的对映体种类的等摩尔混合物。另外，本发明包括所有几何异构体和位置异构体。例如，如果本发明化合物与双键或稠合的环结合，则顺式-和反式-形式及其混合物被包括在本发明范围之内。如由嘧咬环和吡。秦环的N-氧化产生的单一的位置异构体和位置异构体的混合物，两者也均包括在本发明范围之内。在本文显示的结构中，如果并未指定任何具体的手性原子的立体化学，则预期并包括所有的立体异构体作为本发明化合物。当用实心楔形标记或虛线代表具体的构型以指定立体化学时，则该立体异构体由此被指定和限定。本发明化合物可以以在药学上可接受的溶剂诸如水、乙醇等中非溶解的形式和溶解的形式存在，并且本发明意欲同时包括溶解的形式和非溶解的形式。本发明化合物也可能以不同的互变异构形式存在，并且所有这样的形式均包括在本发明范围之内。术语"互变异构体"或"互变异构形式"指可经由低能量屏障(energybamer)进行相互转换的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也已知为质子转移(prototropic)'互变异构体)包括经由质子转移的互变，诸如酮-烯醇和亚胺-烯胺异构化。化合价互变异构体包括由某些结合的电子重排的互变。本发明也包括与那些在本文中提到的化合物相同的、用同位素-标记的本发明化合物，但在实际上一个或更多个原子被具有与通常在自然界发现的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子置换。如被指定的，任何具体原子或元素的所有同位素预期包括在本发明化合物及其使用范围之内。可以结合到本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如&、3H、"C、13C、14C、13N、15N、150、170、180、32P、33P、35S、18F、36C1、123I和125I。某些同位素-标记的本发明化合物(如那些用3H和14C标记的)用于化合物和/或底物组织分布分析。用氚(即，3H)和碳-14(即，14C)示踪的同位素用于使其制备和检测容易。还有，用比较重的同位素诸如氘(即，2H)替代可提供某些由更大的代谢稳定性(如增加体内半衰期或降低剂量需求)产生的治疗优势，并且因此可在一些情况下^f皮优选。正电子放射同位素诸如150、"13N、"C和18F用于正电子放射X线断层摄影术(PET)研究以检查感光底层受体占位(substratereceptoroccupancy)。一般地，可采用以下类似于在本文下列的反应流程和/或实施例中公开的方法，通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂，制备同位素标记的本发明化合物。RAF抑制剂化合物的合成可通过包括类似于化学领域熟悉的、特别是根据包含在本文中描述的方法的合成路径，合成式I化合物。起始原料一般是商业来源诸如AldrichChemicals(Milwaukee,WI)可获得的，或使用本领域专业技术人员所熟悉的方法易于制备的(如用通常在LouisF.Fieser和MaryFieser,ReagentsforOrganicSynthesis,v.1-19,Wiley,N.Y.(1967-1999ed.)或BeilsteinsHandbuchderorganischenChemie,4,Aufl.ed.Springer-Verlag,Berlin,包括附录(也可经由Beilstein在线数据库获得)中描述的方法制备。为了说明性目的，以下描述的反应流程1和2提供合成本发明化合物以及关键的中间体可能的路径。为更详细地描述单个反应步骤，参见以下的实施例部分。本领域专业技术人员将会领会，可采用其它的合成路径合成本发明化合物。尽管具体的起始原料和试剂在以下的反应流程中描述并讨论，可易于用其它的起始原料和反应剂取代以提供多种衍生物和/或反应条件。另外，可依据本公开采用本领域专业技术人员所熟悉的常规化学方法，对通过以下描述的方法制备的许多化合物进行进一步修饰。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>流程2如示于流程1和2的合成式Iu化合物的通用方法，包括涉及适当的吡嗪(l)、异腈(2a或2b)和醛(3)成分的[4+l]环化反应(参见，例如参见Blackburn,C,等，39(1998),3635-3638和Groebke,K.和Mehlin,F.,(1998),661-663)。或者如流程1所示与肝衍生物进行反应提供想要的肟，或者如流程2中所示与酮衍生物进行反应，其中咪唑并吡溱中间体4通过用羟基胺处理转变为肟Iu。用质子NMR和MS对所有化合物进行鉴定。流程3和4显示制备本发明化合物的另外的路径。可用烷基或芳基官能化的a-囟代酮与吡嗪衍生物进行缩合反应，制备2,3-取代的咪唑并吡,(参见Rimoli,M.G.,等，五,J.C/2em.,32(1997),195-203和Sablayrolles,C,等,/A/edCAew.,27(1984),206-212)。可用NBS使在C3位的甲基溴化，以提供中间体溴化物，其可以经Suzuki-型偶合反应与硼酸偶合，制备官能化的咪唑并吡。秦。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>流程4在本发明化合物的制备中，可需要保护中间体的远端官能团(如伯胺或仲胺)。这样的保护的需求将根据远端官能团的性质和制备方法的条件不同而异。适宜的氨基-保护基团(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔-丁氧基羰基(BOC)、苄基氧基羰基(CBz)和9-芴基亚甲基氧基羰基(Fmoc)。本领域专业技术人员易于决定这样的保护的需求。对于保护基团及其应用的概括地描述，参见T.W，Greene,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWiley&Sons,NewYork,1991。分离方法在每个典型的流程中，从各个反应产物中和/或从起始原料中分离反应产物可能是有利的。采用本领域常见的技术，将每步骤或系列步骤的想要的产物分离和/或纯化(此后为分离)至想要的均匀度。通常，这样的分离包括多相提取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可包括任何多种方法，包括，例如反-相和正相；体积排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱法和仪器；小规牙莫分析；模拟移动床(SMB)和制备型薄层或厚层色谱法，以及小规模薄层色谱和快速色谱技术。另一类分离方法包括用选择结合或溶解可分离的所需产物、未反应的起始原料、反应副产物等的试剂处理混合物。这样的试剂包括吸附剂或诸如活性炭、分子筛、离子交换介质等。或者，试剂可为在碱性物质情况下的酸、在酸性物质情况下的碱、结合的试剂诸如抗体、结合的蛋白质、选择性螯合剂诸如冠醚、液/液离子提取试剂(LIX)等。选择适当的分离方法依赖于被分离的物质的性质。例如，在蒸馏和升华中，沸点和分子量，在色谱法中，存在或缺乏极性官能团，在多相提取中，物质在酸性和碱性介质中的稳定性等。本领域专业技术人员将应用最可能实现想要的分离的技术。采用为本领域专业技术人员所熟悉的方法，诸如通过色谱法和/或分级结晶，基于它们的物理化学差异，可将非对映异构体混合物分开为它们单个的非对映异构体。可通过与适当的光学活性化合物(如手性辅助剂诸如手性醇或Mosher's酰氯)反应，使对映体混合物转化为非对映异构体混合物，将非对映异构体分离并使单个的非对映异构体转换(如水解)为相应的纯对映体，分离对映体。某些本发明化合物也可为阻转异构体(如取代的二芳基)并被认为是本发明的部分。也可通过采用手性HPLC柱分离对映体。通过采用诸如形成非对映异构体的方法使用旋光性拆分剂拆分外消旋混合物(Eliel,E.和Wilen,S."StereochemistryofOrganicCompounds,"JohnWiley&Sons,Inc.,NewYork,1994;Lochmuller,C.H.,(1975)/C/zrawatog广，113(3):283-302)，可得到单一立体性化合物形成离子性、非对映异构体盐并通过分级结晶或其它的方法使之分离，(2)与手性衍生的试剂形成非对映异构体化合物，分离非对映异构体并转化为纯的立体异构体和(3)在手性条件下直接分离基本纯的或富集的立体异构体。参见"DrugStereochemistry,AnalyticalMethodsandPharmacology,"IrvingW.Wainer,Ed.,MarcelDekker,Inc.,NewYork(1993)。在方法(l)下，通过使对映体纯的手性碱诸如番木竖碱、套宁、麻黄碱、马钱子碱、ot-甲基-p-苯基乙基胺(苯异丙胺)等与具有的酸性官能团的不对称化合物，诸如羧酸和磺酸反应，可形成非对映异构体盐。通过分级结晶或离子色谱法，可诱导非对映异构体盐分离。为了分离氨基化合物的光学异构体，加入手性羧酸或磺酸，诸如樟脑酸、酒石酸、扁桃酸或乳酸可导致形成非对映异构体盐。或者，通过方法(2),使将要拆分的底物与手性化合物的一个对映体反应，以形成非对映异构体对(E.和Wilen,S."StereochemistryofOrganicCompounds",JohnWiley&Sons,Inc.,1994,p.322》通过使不对称的化合物与对映体纯手性衍生的试剂诸如薄荷基衍生物反应，可形成非对映异构体化合物，随后分离非对映异构体和水解得到纯的或富集的对映体。确定光学纯度的方法包括，在碱或Mosher酯、ot-甲氧基-a-(三氟甲基)苯基乙酸酯(JacobIII.(1982)丄Og.C/2em.47:4165)的存在下，制备外消旋混合物的手性酯，诸如薄荷基酯，如(-)氯甲酸薄荷基酯，并分析NMR光谱以了解阻转异构对映体或非对映异构体两者的存在。依据用于分离阻转异构体萘基-异喹啉的方法(WO96/15111)，通过正相和反相色谱法，可使稳定的阻转异构化合物的非对映异构体分开和离析。通过方法(3),采用手性固定相经色谱法("ChiralLiquidChromatography"(1989)W.J.Lough，Ed"Chapman和Hall,NewYork;Okamoto,(1990)丄0/C/2rawatog广513:375-378)可使两个对映体的外消旋混合物分开。通过用于辨别具有不对称碳原子的其它手性分子的方法，诸如光学4t转和圆二色性，可辨别富集的或纯化的对映体。式I化合物的给药物。适宜的途径包括口服、胃肠夕卜(包括皮下、肌肉、静脉、动脉、皮内、鞘内和硬膜外)、经皮、直肠、经鼻、局部(包括口颊和舌下)、阴道、腹膜内、肺内和鼻内。对于局部免疫抑制治疗，可通过包括灌注或其它的在移植前使植物与抑制剂接触的病灶内给药给予所述化合物。应该理解，优选的途径可因例如接受者的病症不同而变化。当口服给予化合物时，可将化合物与药学上可接受的载体或赋形剂配制成丸剂、胶嚢剂、片剂等。当胃肠外给予化合物时，如以下详述的，可将化合物与药学上可接受的胃肠外用溶^某配制成单位剂量可注射的形式。药用制剂如已指出的，式I化合物及其药学上可接受的盐和前药用于治疗和/或预防与由局部缺血事件导致的神经变性相关的疾病、癌症、慢性神经变性、疼痛、偏头痛和心脏肥大。因此，本发明的另一个方面提供通过给予需要此种治疗的哺乳动物有效量的式I化合物或含式I化合物的组合物，预防或治疗过度增生性疾病、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的方法。另外，本发明还提供药用组合物，即，含有效治疗量的式I化合物的制剂。依据本发明的再一方面，提供式I化合物或其药学上可接受的盐或前药在制备用于预防或治疗人或其它哺乳动物的任何疾病状态的药物中的应用，所述疾病状态由过度增生性疾病、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件加剧或引起。如本文定义的神经创伤性疾病/事件包括诸如由手术引起的开》文性或穿透性头部创伤，或诸如由伤害至头部区域引起的封闭性头部外伤损伤。缺血性中风，尤其是脑部区域、冠脉旁路后短暂的局部缺血发作和其它短暂性局部缺血发作后的认知下降也包括在本定义中。可将缺血性中风定义为由对特定的脑部区域供血不足？1起的局灶性神经病学障碍，所述供血不足通常作为血管栓塞、血栓症或局部动脉粥样化性闭合的结果。应急刺激(诸如缺氧症)、氧化还原损伤、过多的神经元兴奋刺激和炎性细胞因子在此区域中的后遗症出现，并且本发明提供有效治疗这些损伤的方法。对于诸如这些急性损伤的治疗，可利用的方法相对举交少。术语"癌症"和"癌症性的"指或描述哺乳动物中典型地以不受控制的细胞生长为特征的生理疾病。"肿瘤"包含一个或更多个癌细胞。癌症的实例包括，但不限于，癌症、淋巴瘤、胚细胞瘤、肉瘤和白血病或恶性淋巴系统肿瘤。这样的癌症的更具体的实例包括鳞状细胞癌(如上皮鳞状细胞癌)、包括小-细胞肺癌、非-小细胞肺癌("NSCLC")、肺腺癌和肺鳞状(细胞)癌的肺癌、腹膜的癌症、肝细胞性癌、包括胃肠癌的胃或胃癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜或子宫癌、涎腺癌、肾脏癌或肾癌、前列腺癌、外阴部癌、曱状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌以及头颈部癌。术语"治疗(treat)"和"医治(treatment)',治疗性处理和预防或预防性措施，其中的目的是逆转、预防或减緩(减轻)不想要的生理变化或紊乱，诸如癌症的发展或播散。至于本发明的目的，有益的或想要的临床结果包括，但不限于，减轻症状，缩小疾病的范围，使疾病的状态稳定(即，不恶化)，延迟或减慢疾病进展，改善或緩解疾病的状态和好转(不论是部分或是全部)，不论是可觉察的或是不可觉察的。与如果不接受治疗时预期的生存期比较，"治疗"也可意指延长生存期。那些需要治疗的情况包括那些已经存在的病症或紊乱，以及那些倾向于易患所述病症或紊乱，或那些将要进行预防的病症或紊乱。这样，术语"处理(treating)"、"治疗(treat)"或"医治(treatment)"包括预防性，即，预防性(prophylactic)和緩解性治疗。词组"有效治疗量"意指一定量的式I化合物，所述化合物(i)治疗或预防特定的紊乱、病症或疾病、(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病症或紊乱的一种或多种症状或(iii)预防或延迟本文描述的特定疾病、病症或紊乱的一种或多种症状的发作。在癌症的情况下，有效治疗量的式I化合物可减少癌细胞的数量；缩小肺瘤尺寸；抑制(即，减慢至某种程度并优选停止)癌细胞浸润入周围器官；抑制(即，减慢至某种程度并优选停止)肿瘤转移；抑制肿瘤生长至某种程度；和/或緩解一种或多种与癌症相关的症状至某种程度。在某种程度上，式I化合物可预防癌细胞生长和/或杀死现有的癌细胞，其可为抑制细胞的和/或细胞毒性的。至于癌症治疗，例如，通过评估疾病进展时间(TTP)和/或测定治疗有效率(responserate)(RR)，可检测其功效。通过将本发明化合物与载体、稀释剂或赋形剂混合制备典型的制剂。适宜的载体、稀释剂和赋形剂为本领域专业技术人员所熟悉，并且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性的和/或可膨胀的聚合物、亲水性的或疏水性的物质、明胶、油、溶剂、水等的物质。所使用的具体的载体、稀释剂或赋形剂将依赖于应用本发明化合物的手段和目的。一般基于由本领域专业技术人员公认为将给予哺乳动物是安全(GRAS)的溶剂选择溶剂。一般，安全的溶剂是无毒性的水性溶剂诸如水和其它的可溶于水的或易于与水混合的无毒性溶剂。适宜的水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(如PEG400、PEG300)等及其混合物。制剂也可包括一种或多种緩沖剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaqmngagents)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂和其它已知的添加剂，以提供药品精致的外观(即，本发明化合物或其药用组合物)或有助于药品(即，药物)的制备。采用常规的溶解和混合过程可制备制剂。例如，在一种或多种以上描述的赋形剂的存在下，将原料药(即，本发明化合物或化合物的稳定形式(如与环糊精衍生物或其它的已知络合剂复合)溶解于适宜的溶剂中。典型地将本发明化合物配制成药用剂型，以提供可易于控制剂量的药物并可使患者能够依从处方的给药方案。根据用于给药的方法不同，可将应用的药用组合物(或制剂)以多种方式进行包装。一般，用于分发的药品包括将药用制剂以适当的形式存放在其中的容器。适宜的容器为本领域专业技术人员所熟悉，且包括诸如瓶子(塑料和玻璃)、小袋、安瓿、塑料袋、金属圆筒等的物件。容器也可包括可防乱动验证(tamper-proof)装置以预防不慎重的进入包装的内容物中。另外，在容器上安置描述容器中内容物的标签。标签也可包括适当的警示语。可制备用于多种给药途径和类型的本发明化合物的药用制剂。例如，在冻干制剂、粉碎的散剂或水性溶液剂的形式中，可任选将具有想要的纯度的式I化合物与药学上可接受的稀释剂、载体、赋形剂或稳定剂(Remington'sPharmaceuticalSciences(1980)第16版，Osol,A.Ed.)混合。于室温、适当的pH和想要的纯度下，通过将生理学上可接受的载体，即，在使用的剂量和浓度下对接受者无毒性的载体混合，可制备制剂。制剂的pH主要根据具体的应用和化合物的浓度变化，但可在约3至约8的范围内。在pH5的乙酸盐緩沖剂中的制剂是适宜的实施方案。本文使用的抑制化合物优选为灭菌的。具体地说，用于体内给药的制剂必须是灭菌的。这样的灭菌易于通过灭菌的滤膜过滤完成。通常可将化合物作为固体组合物、冻千制剂或水性溶液剂储存。以一定的方式，即，与规范的医务实践相一致的给药的量、浓度、给药方案、疗程、溶i某和途径，配制、定剂量和给予本发明药用组合物。在本文上下文中考虑的因素包括-波治疗的具体疾病、被治疗的具体哺乳动物、个体患者的临床病症、病因、药物传递的位点、给药方法、给药方案和其它为才丸业医师所知的因素。给予的化合物的"有效治疗量"将由这样的考虑因素决定并且是需要预防、改善或治疗血凝因子介导的紊乱的最小量。这样的量优选低于对接受者有毒或使得接受者更易出血的量。—般主张，胃肠外给予初始药物有效量的抑制剂的每剂量将在每天约0.01-100mg/kg,即约0.1-20mg/kg患者体重的范围内,典型使用的化合物初始剂量范围是0.3-15mg/kg/天。可接受的稀释剂、载体、赋形剂和稳定剂的使用剂量和浓度对接受者是无毒性的，且包括緩冲剂诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；抗氧化剂包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基千基氯化铵；氯化六甲季铵；苯扎氯铵、氯化千乙氧铵；苯酚、丁基或千基乙醇；烷基尼泊金酯类(parabens)诸如曱基或丙基尼泊金酯；儿茶酚；间苯二酚；环已醇；3-戊醇；和间-甲酚)；低分子量(小于约IO个残基)多肽；蛋白质，诸如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物诸如聚乙烯基吡咯烷酮；氨基酸诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺酸、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它的碳水化合物包括葡萄糖、甘露糖或糊;晴；螯合剂诸如EDTA;糖诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子诸如钠；金属复合物(如Zn-蛋白质复合物)；和/或非离子表面活性剂诸如TWEEN、PLURONICS顶或聚乙二醇(PEG)。活性药用成分也可被包裹进微胶嚢剂，所述微胶嚢剂例如，分别在胶体给药系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米粒子和纳米胶嚢剂)中或在巨乳化液(macroemulsions)中，由凝聚技术或由界面聚合，例如，羟基曱基纤维素或明胶-微嚢剂和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶嚢制备。这样的技术在Remington'sPharmaceuticalSciences第16版，Osol,A.Ed.(1980)中7>开。"脂质体"是由不同类型的脂质、磷脂和/或表面活性剂组成的小泡，其用于对哺乳动物给药(诸如本文公开的Raf抑制剂，并任选化学治疗药)。脂质体的成分常常以类似于生物膜脂质排列的双层形式排列。可制备式I化合物的緩释制剂。緩释制剂的适宜实例包括含式I化合物的固体疏水性聚合物的半透性基质，该基质以成型的药品如膜剂或微胶嚢剂的形式存在。緩释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇)、聚丙交酯(美国专利号3,773,919)、L-谷氨酸和"乙基-L-谷氨酸酯的共聚物、不可降解的乙烯-乙烯基乙酸酯、可降解的乳酸-乙醇酸共聚物诸如LUPRONDEPOT(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林组成的可注射的微球)和聚-D-(-)-3-羟基丁酸。所述制剂包括那些在本文详述的适用于给药途径的制剂。所述制剂可便利地以单位剂型呈现并且可通过制药领域熟悉的任4可方法制备。4支术和制^^一4殳在iem/wgtow、尸/2armacei^/ca/Sc/ewce5"(MackPublishingCo.，Easton,PA)中找到。这样的方法包括将活性成分与由一种或多种辅料成分组成的载体混合在一起的步骤。通常通过均匀地和密切地将活性成分与液体载体或细微粉碎的固体载体或两者混合在一起，然后在需要时使产物成型，制备制剂。可制备适于口服给药的式I化合物的制剂，所述制剂为不连续的单位诸如丸剂、胶嚢剂、颊片剂或片剂，其各自含预定量的式I化合物。通过在适宜的机器中对任选与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合的自由流动形式诸如粉末或颗粒的活性成分施压，可制备压制片剂。通过在适宜的机器中将用惰性液体稀释剂湿润的粉末状活性成分的混合物进行才莫压，可制备模压片剂。可任选对片剂进行包衣或划痕，并且任选将片剂配制以便緩慢或控制释放其中的活性成分。可制备用于口服的片剂、锭剂(troches)、糖锭剂(lozenges)、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶嚢剂，如明胶胶嚢剂、糖浆剂或酏剂。依据本领域已知的任何制备药用组合物的方法，可制备意欲口服应用的式I化合物制剂，且为了提供可口的制剂，这样的组合物可含一种或多种辅料包括甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。含与适于制备片剂的药学上可接受的无毒性赋形剂混合的活性成分的片剂是可接受的。这些赋形剂可为，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸4丐或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，诸如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，诸如淀粉、明胶或阿拉伯树胶；和润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂可不包衣，或可用已知技术包括微嚢化对片剂进行包衣，以延迟崩解和在胃肠道中的吸收，并因此提供在较长时期内的持续作用。例如，可单独使用延时材料诸如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯或可与蜡一起使用。为了治疗眼睛或其它外部组织如嘴和皮肤，可优选应用如含一定量，例如，0.075-20。/。w/w活性成分的局部软膏或乳膏的制剂。当配制成软膏剂时，活性成分可与石蜡或易与水混溶的软膏基质一起应用。或者，可将活性成分与水包油乳膏基质一起配制成乳膏剂。如果需要，乳膏基质的水相可包括多元醇，即，具有二个或更多个羟基的醇诸如丙二醇、丁烷l,3-二醇、甘露醇、山梨醇、丙三醇和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。局部制剂可希望包括增强活性成分吸收或渗透入皮肤或其它受影响面的化合物。这样的透皮促进剂的实例包括二曱亚砜和相关的类似物。本发明的乳剂的油相可以以已知方法从已知成分构成。虽然该相可仅包含乳化剂，但期望包含至少一种乳化剂与脂或油，或脂和油的混合物。优选包含亲水性乳化剂与作为稳定剂的亲脂性乳化剂。还优选包含油和脂两者。乳化剂与或不与稳定剂一起构成所谓的乳化性蜡，并且该蜡与油和脂一起构成形成乳膏剂的油性分散相的所谓乳化性软膏基质。乳化剂和乳剂稳定剂适合用于本发明的制剂中，且包括Tween⑧60、Span80、十八醇和十六醇的混合物、千醇、十四醇、甘油单硬脂酸酯和十二烷基硫酸钠。54本发明的水性混悬剂含与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂包括助悬剂，诸如羧基甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟基丙基曱基纤维素、褐藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶，以及分散剂或润湿剂诸如天然存在的磷脂(如卵磷脂)、烯化氧与脂肪酸(如硬脂酸聚氧乙烯酯)的缩合产物、环氧乙烷与长链脂肪醇(如十七碳亚乙基氧基鯨蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol))的缩合产物、环氧乙烷与由脂肪酸衍生的偏酯和己糖醇酐的缩合产物(如聚氧乙烯山梨聚糖单油酸酯)。水性混悬剂也可含一种或多种防腐剂诸如对-羟基-苯甲酸乙基酯或对-羟基-苯甲酸正-丙基酯、一种或多种着色剂、一种或多种矫味剂和一种或多种甜味剂，诸如蔗糖或^t精。式I化合物的药用组合物可以灭菌可注射制剂，诸如灭菌可注射水性或油质混悬剂的形式呈现。可依据已知技术采用那些以上提及的适宜的分散剂或润湿剂和助悬剂配制该混悬剂。灭菌可注射制剂也可是在无毒性胃肠外可冲妾受的稀释剂或溶剂中的灭菌可注射溶液剂或混悬剂，诸如在1,3-丁二醇中的溶液剂或制备成冻干粉剂。在可使用的可接受的溶媒和溶剂中，有水、林格氏溶液和等渗氯化钠容液。另外，可常规使用灭菌的不挥发油作为溶剂或助悬介质。为此目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的单-甘油酯或甘油二酯。另外，在可注射制剂中，同样可使用脂肪酸诸如油酸。可与载体物质混合以产生单一剂型的活性成分的量，将根据治疗的主体和具体的给药模式不同而异。例如，意欲口服给予人的延时緩释制剂可含与适当的和适宜量的载体物质(可占总组合物量的约5至约95%(重量:重量))混合的约1-1000mg活性物质。可制备药用组合物以提供易于测量的给药量。例如，意欲静脉输注的水性溶液剂每毫升溶液可含约3-500|Lig的活性成分，以便可以以约30mL/hr的速率输注适宜的体积。适于胃肠外给药的制剂包括可含抗氧化剂、緩冲剂、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质的水性和非-水性灭菌注射溶液；以及可包括助悬剂和增稠剂的水性和非水性灭菌混悬剂。适于局部给予眼睛的制剂也包括滴眼液，其中活性成分溶解或悬浮于适宜的载体，尤其是适于活性成分的水性溶剂中。在这样的制剂中，活性成分优选浓度为0.5-20%、有利地优选0.5-10%,尤其优选约1.5%w/w。适于嘴部局部给药的制剂包括含芳香基质，通常是蔑糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶中的活性成分的糖锭剂；含在惰性基质诸如明胶和丙三醇或蔗糖和阿拉伯树月交中的活性成分的香锭剂；和含在适宜的液体载体中的活性成分的嗽口水。适于直肠给药的制剂可以作为含有适宜的基质(包含例如可可油或水杨酸酯)的栓剂呈现。适于肺内或经鼻给药的制剂的粒子大小在例如0.1-500微米(包括在O.l和500微米之间，以诸如0.5、1、30微米、35微米等微米增加的粒子大小)范围内，其通过鼻通路快速吸收或通过口吸入，以便到达肺泡嚢而给药。适宜的制剂包括活性成分的水性或油性溶液剂。依据常规方法可制备适于气雾剂或干粉剂给药的制剂，并且可与其它的治疗剂诸如用于治疗或预防如下描述的疾病的化合物一起给予。适于阴道给药的制剂可以作为阴道栓剂、卫生棉塞、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫剂或喷雾剂形式呈现，所述制剂除含活性成分之外，还可以含本领域已知的适当的此类载体。可将制剂包装成单位剂量或包装在多剂量容器中，例如密封的安瓿或小瓶中，并可储存于冷冻-干燥(冻干)条件下，仅在需要时，用前立即加入灭菌的液体载体例如水，用于注射。从之前描述的种类的灭菌的粉剂、颗粒剂和片剂，制备临配用注射溶液剂和混悬剂。优选的单位剂量制剂是那些含如本文上述的每天剂量或低于每天剂量的活性成分或其适当部分的制剂。本发明还提供含与兽医用载体一起的、以上定义的至少一个活性成分的兽医用组合物。兽医用载体是为了给予组合物目的而使用的物质，其可为固体、液体或气体物质，其或者是惰性的或是兽医领域可接受的，并且与活性成分适配。可经胃肠外、口服或通过任何其它的想要的途径给予这些兽医用组合物。联合治疗式I化合物及其药学上可接受的衍生物可单独使用或与用于治疗以上提及的病症的其它治疗剂联合使用。具体地，可在药用联合制剂或作为联合治疗的给药方案中，将式I化合物可与具有抗过度增生特性或用于治疗过度增生性疾病(如癌症)的第二种化合物联合使用。所述药用联合制剂或给药方案中的第二种化合物，可优选与式I化合物的活性互补，这样它们不会相互产生不良影响。这样的分子适合以有效达到预期目的的量存在于联合药物中。可作为同时或序贯给药方案给予联合治疗。当序贯给予时，可两次或更多次给予组合药物。联合给药包括采用分开的制剂或单一的药用制剂共同给药，和以任一顺序连续地给药，其中当两个(或所有)活性剂同时发挥其生物学活性时，优选有一个时间期。以上任何共同给予的药剂的适宜剂量是目前已经使用的，并且由于新近确定的药物和其它的化学治疗药或治疗的联合作用(协同)，剂量可降低。联合治疗可提供"协同作用，，并且证明是"增效的，，，即，当活性成分一起使用时，达到的效应比由分开使用所述化合物产生的效应总和大。当活性成分(1)共同配制和以联合的、单位剂量制剂同时给予或传递时；(2)在分开的制剂交替或平行给药时；或(3)通过某些其它的给药方案给药时，可获得协同效应。当在交替治疗中给药，当序贯地给予或传递化合物，如通过用分开的注射器进行不同的注射时，可获得协同效应。总之，在交替治疗期间，序贯地，即连续地给予各活性成分的有效剂量，而在联合治疗中，有效剂量的两种或更多种活性成分一起给予。在具体的实施方案中，在抗癌症治疗中，可将式I化合物与其它的化学治疗药、激素或抗体药物联合，以及与手术治疗和放射治疗联合。因此，依据本发明的联合治疗包括给予至少一种式I化合物或其药学上可接受的衍生物，并且使用至少一种其它的癌症治疗方法。优选地，依据本发明的耳关合治疗包括给予至少一种式I化合物或其药学上可接受的衍生物，和至少至少一种其它的药用活性化学治疗药。这些药物包括现有的和预期的化学治疗药。可在单一药用组合物中一起或分开给予式I化合物和其它的药用活性化学治疗药，并且当分开给药时，可同时或按照^f壬何顺序序贯进行。这样的序贯给药可无时间间隔或间隔较长的时间。将对式I化合物和其它的药用活性化学治疗药的量以及相关的给药时间进行挑选，以达到想要的联合治疗效应。可用于与式I化合物或其药学上可接受的衍生物联合用药的药用活性化学治疗药，包括但不限于以下药物(1)细胞周期特异性抗肿瘤剂包括，但不限于，二薛类诸如紫杉醇(paclitaxel)及其类似物多烯紫杉醇(docetaxel);微管蛋白毒素诸如泰素(taxo)/紫杉烷或长春花生物碱诸如长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨(vinorelbine);表鬼臼毒素类(epipodophyllotoxins)诸如依托泊香和替尼泊苷；氟代嘧啶类诸如5-氟脲嘧啶和氟脱氧尿苷；抗代谢物诸如别。票呤醇、氟达拉宾(fludarabine)、甲氨蝶呤、克拉屈滨(cladrabine)、阿糖胞苷、巯基。票呤、吉西他宾(gemcitabine)和硫鸟噤呤；和喜树碱类诸如9-氨基喜树碱、伊立替康(irinotecan)、托泊替康和7-(4-甲基哌。秦子基-亚曱基)-10,ll-亚乙基二氧基-20-喜树碱的多种光学形式；(2)细胞毒性化学治疗药包括，但不限于，烷化剂诸如美法仑、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氮芥、六曱蜜胺、白消安、卡氯芥、洛莫司汀、氮烯唑胺和硝基脲；抗肿瘤抗生素诸如阿霉素、道诺霉素、表柔比星、依达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C、放线菌素(dacttinomycin)、博来霉素和光神霉素；和铂配合物复合物诸如顺铂、卡粕和奥沙利柏(oxaliplatin);,口(3)其它的化学治疗药包括，但不限于，抗雌激素剂诸如他莫西芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬(droloxifene)和iodoxyfene;黄体素类(progestrogens)诸如乙酸甲地孕酮；芳香酶抑制剂诸如阿那曲哇(anastrozole)、来曲峻(letrazole)、vorazole和依西美坦(exemestane);抗雄激素剂诸如氟他米特(flutamide)、尼鲁米特、比卡鲁胺(bicalutamide)和乙酸环丙氯地孕酮；LHRH激动剂和拮抗剂诸如乙酸戈舍瑞林和luprolide、睾丸激素5a-二氢还原酶抑制剂诸如非那雄胺(finasteride);金属蛋白酶抑制剂诸如马立马司他；抗黄体素类；米托蒽醌、1-天冬酰胺酶、尿激酶血纤维蛋白溶酶原激动因子受体功能抑制剂；抑制剂或c-药剂盒和bcr/abl酪氨酸激酶，(诸如Gleevec)、免疫治疗、免疫交联剂、细胞因子(诸如IL-2、IFNa和p)、肿瘤疫苗(包括树突状细胞疫苗)、沙利度胺、COX-2抑制剂、糖皮质激素类(诸如泼尼松和地塞米松)、放射增敏剂(诸如temazolamide)、生长因子功能抑制剂诸如肝细胞生长因子功能的抑制剂；erb-B2、erb-B4、表皮生长因子受体(EGFR)和血小板源性生长因子受体(PDGFR)的抑制剂；血管新生抑制剂诸如Ephrin受体(诸如，EphB4)功能抑制剂、血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂和促血管生成素(angiopoietin)受体(Tiel和Tie2)抑制剂；和其它的激酶抑制剂诸如CDK2和CDK4的抑制剂。抗肿瘤剂可以细月包周期特异性方式，即为相特异性的并且用作细胞周期的特异的相，或者结合DNA,产生抗肿瘤效应，以及以非细胞周期特异性方式产生抗肿瘤效应，即为非细胞周期特异性和通过其它的机制产生作用。式I化合物的代谢物本文描述的式I化合物的体内代谢产物也在本发明范围之内。"代谢物"是特定的化合物或其盐通过在体内代谢产生的药理活性产物。这样的产物可例如由给予的化合物的氧化、还原、水解、氨化、脱酰胺、酯化、'脱酯化、酶裂解等产生。因此，本发明包括式I化合物的代谢物，其包括由经过本发明化合物与哺乳动物接触足够产生其代谢产物的一段时间的加工过程而产生的化合物。[b0129]典型地，通过制备力文射性标记(如"C或SH)的本发明化合物的同位素，将其以可检测的剂量(如大于约0.5mg/kg)经胃肠外给予，动物诸如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人，任其经足够的时间(典型地约30秒至30小时)发生代谢反应并从尿、血或其它生物样本中分离其转化产物，鉴定代谢产物。由于这些产物经标记，故易于分离(其它的通过采用可与残存在代谢物中的抗原决定部位结合的抗体分离)。以常规方式，如通过MS、LC/MS或NMR分析确定代谢物结构。总之，采用与本领域专业技术人员所熟悉的常规药物代谢研究同样的方法，进行代谢物的分析。只要代谢物产物在体内不另被发现，则用于本发明化合物的治疗性给药的诊断分斗斤。制备的产品在本发明的另一个实施方案中，提供药品或"药剂盒"的制备，所述药剂盒含用于治疗以上描述的疾病的物质。在一个实施方案中，药剂盒包括含式I组合物的容器。药剂盒还可包括在容器上或与容器关联的标签或包装插页。术语"包装插页"用于指说明书，通常包括在市售治疗产品中，其含有有关使用这样的治疗产品的适应症、用法、剂量、给药方法、禁忌症和/或警示语的信息。适宜的容器包括，例如，瓶子、小瓶、注射器、水泡眼包装等。容器可有多种物质诸如玻璃或塑料形成。容器盛装有效治疗病症的式I化合物或其制剂，并且可具有无菌的入口(例如，容器可为可由皮下注射针头刺破的静脉溶液袋或带瓶塞的小瓶)。标签或包装插页指明该组合物用于治疗的首选病症，诸如癌症。在一个实施方案中，标签或包装插页指明含式I化合物的组合物可用于治疗由细J包生长异常导致的疾病。另外，标签或包装插页可指明接受治疗的患者为患有如下疾病诸如过度增生性疾病、神经变性、心脏肥大、疼痛、偏头痛或神经创伤性疾病或事件的患者。标签或包装插页还可指明该组合物可用于治疗其它的疾病。作为选择，或者进一步地，制备的药品还可包含第二个容器，其含药学上可接受的緩冲剂，诸如用于抑菌的注射用水(BWFI)、磷酸-緩沖盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。其还可包括从商业上和用户角度上看所需要的其它物质，包括其它的緩沖剂、稀释剂、滤器、针头和注射器。该药剂盒还可包舍给予式I化合物的使用说明书，以及第二个药用制剂(如果存在的话)。例如，如果药剂盒包含第一个含式I的组合物和第二个药用制剂，则该药剂盒还可包含将第一个和第二个药用组合物同时、序贯或分开给予有需要的患者的说明书。在另一个实施方案中，该药剂盒适于式I化合物的固体口服形式，诸如片剂或胶嚢剂的给药。这样的药剂盒优选包括多个单位剂量。这样的药剂盒可包括具有以其意欲使用的顺序的剂量导向的卡片。这样的药剂盒的实例是"水泡眼包装"。水泡眼包装为包装业所熟悉并广泛应用于包装药用单位剂型。如果需要，可提供记忆辅助工具，例如以数字、字母或其它记号的形式或与日历插页一起呈现，所述日历插页在治疗方案中的指定日子指出可给予的剂量。〖00133]依据一个实施方案，制备的要品可包含(a)其中包含式I化合物的第一个容器；和任选(b)其中包含第二个药用制剂的第二个容器，其中所述第二个药用制剂包含具有抗过度增生活性的第二个化合物。作为选择，或者进一步地，制备的药品还可包含笫三个容器，其中含药学上可接受的緩沖剂，诸如抑菌的注射用水(BWFI)、磷酸-緩冲盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液。其还可包括从商业上和用户角度上看所需要的其它物质，包4舌其它的緩冲剂、稀释剂、滤器、针头和注射器。在其中药剂盒包舍式I的组合物和第二个治疗剂的某些其它的实施方案中，该药剂盒可包括含分开的组合物的容器诸如分开的瓶子或分开的金属箔包装(foilpacket),然而，分开的组合物也可包含在单个的、不分开的容器内。典型地，药剂盒包括给予分开的成分的指南。当分开的成分优选以不同的剂型(如口服和胃肠外)给予，以不同的剂量间隔给予时，或当需要由处方医师对组合的各成分进行滴定时，该药剂盒形式特别有优势。生物学评价B-Raf突变蛋白质447-717(V600E)与蛋白伴倡的蛋白质Cdc37共同表达，与Hsp90复合(Roe,等(2004)Ce〃116:87-98;Stancato,等(1993)J说o/.C/2e附.268:21711-21716)。通过一些直接的或间接的检测方法(美国专利申请号2004/082014),测定样品中Raf的活性是可能的。依据美国专利申请号2004/127496和WO03/022840，通过测试放射性标记的磷酸盐对已知B-Raf的生理性底物的重组MAP激酶(MEK)的结合，可体外评估人重组B-Raf蛋白的活性。通过检测来自[，33P]ATP的放射性标记的磷酸盐与FSBA-修饰的野生型MEK的结合(实施例8)，评估V600E全长B-Raf的活性/抑制。检测Raf活性的适宜的方法依赖于样本的性质。在细胞中，Raf的活性一方面由细胞中表达的Raf的量决定，另一方面由活化的Raf的量决定。激活编码Raf蛋白，尤其是B-Raf蛋白的基因的转录，可例如通过测定RafmRNA的量实现。在先技术的标准方法包括例如DNA芯片杂交、RT-PCR、引物延伸和RNA保护。再有，Raf活性的测定基于各自的Raf基因转录的诱导或抑制，也可由Raf启动子偶连至适宜的报告基因构架产生。适宜的报告基因的实例是氯霉素转移酶基因、绿色荧光蛋白(GFP)及其变异体、荧光素酶基因和Remlla基因。然而检测Raf蛋白表达的增加也可在蛋白质水平上进行，在本文中例如通过对直接抗Raf蛋白的抗体，检测蛋白质的量。无论如何，Raf蛋白活性的变化也可归因于蛋白质的增加的或降低的磷酸化或去磷酸化。例如，B-Raf激酶通过599Thr和602Ser残基的磷酸化调节(ZhangB.H.和GuanK.L.(2000)5A/50丄19:5429)。可例如，通过直接对抗磷酸化的苏氨酸或丝氨酸的抗体，检测B-Raf蛋白磷酸化的变化。由于Raf蛋白是苏氨l^/丝氨酸激酶,也可通过它们的酶活性测定Raf蛋白活性。例如蛋白质MEK是B-Raf的底物并且MEK的磷酸化程度允许测定样本中的B-Raf活性。以同样的方法，Raf蛋白的其它底物例如被Raf特异性磷酸化的MBP和肽的磷酸化(Salh,等(1999)/4""ca"ceri化19:731-740;Bondzi,等(2000)(9"cogewe19:5030-5033)，可用于检测各自的活性。由于Raf是信号级联的部分，其中一系列激酶被上级的(superordinated)激酶分别磷酸化和激活，Raf活性也可通过评估Raf的下级的(subordinated)每一激酶的磷酸化的程度来测定。此所谓的map激酶通路(其它特性之一)还导致转录因子的特异性激活，并且因此使基因的转录激活，这样，通过检测这些耙基因的活性，可直接测定Raf活性。对表l中的示例性化合物进行了制备、鉴定并测试其B-Raf结合活性和体外抗肿瘤细胞活性。B-Raf结合活性的范围小于1nM至约10^M。某些示例性本发明化合物具有的B-Raf结合活性IC50值小于10nM。某些本发明化合物具有基于细胞的活性，即细胞表达激活的B-Raf靶向激酶的突变，其ICso值小于100nM。实施例为了说明本发明，包括下列实施例。然而，应该明白的是，这些实施例并非限制本发明，而仅提示实践本发明的方法。本领域专业技术人员将会认识到，所描述的化学反应可易于适宜制备大量本发明的其它Raf抑制剂，并且用于制备本发明化合物的备选方法被认为在本发明的范围之内。例如，依据本发明合成非示例性化合物，可通过对本领域专业技术人员而言显而易见的修饰成功地实施，所述修饰如通过适当保护干扰基团、通过使用本领域已知的其它适宜的试剂，而不是那些已经描述，和/或通过对反应条件进行的常规修饰。或者，本文公开或本领域已知的其它反应将被公认为对于制备本发明其它的化合物具有适用性。实施例1异腈肟的通用制备^^TBDMS-ONH2"D甲酰胺，(^f^TsO叫O>^Y"1^^NH,2)P0C13^8^1^CHC13,回流步骤A:将5-氨基-2，3-二氢-茚-l-酮(5)和曱酸丁酯(5叫)的混合物回流过夜。然后浓缩该反应混合物至油状物，该油状物经静置固化。将粗物质[N-(l-氧代-2,3-二氬-lH-茚-5-基)甲酰胺(15.00g,73mmol)]悬浮于冷的(O。C)THF(300mL)和三乙胺(81mL,582mmol)中。向该反应物中緩慢加入6.6mL(1eq.)的P0C13。经HPLC后2小时显示几乎完全转化。将粗反应混合物加至硅胶并浓缩(浴液温度保持在约25。C)，并将浓缩的混合物荷载于硅胶柱上。产物经用DCM(IOO%)洗脱，得到5-异氰基-2,3-二氢-茚-1-酮(6)。步骤B:将5-异氰基-2,3-二氢-茚-1-酮(6)(3.00g,19.1mmol)与1.4eq.的(9-(叔-丁基二甲基甲硅烷基)羟基胺(3.94g,26.7mmol)和TsOH-H20(0.363g,1.91mmol)于100mLCHC13中合并，力口热回流过夜。TLC显示少量的残余起始原料和相应于肝异构体的两个非极性斑点。将反应混合物过滤并浓缩，得到棕色半固体，然后立即将其用DCM荷载的硅胶柱纯化，用1%MeOH/DCM洗脱，得到4.1g(75%)的5-异氰基-2,3-二氢-茚-l-S同0-叔-丁基二甲基甲硅烷基肟(7)。5-(2"4-(羟曱基)苯基)咪唑并「1.2^1吡嗪-3-基氨基)-2,3-二氢-111-茚-l-酮肟(13)的制备/r"^戶Etl.NaBH^MeOH^OHC'"f、)~"(--/~^W、0Et2.HCl,MeOHW、H1011步骤A:向冷的(0。C)4-(二乙氧基曱基)苯曱醛(5.2g,24mmol)于MeOH(50mL)的溶液中加入NaBH4(0.93g,24mmol),且将该反应混合物搅拌3小时。去除MeOH，使残余物溶解于DCM中，用水稀释。用DCM(3x50mL)提取水层。干燥合并的有机层、过滤并浓缩。将粗油溶解于MeOH(50mL)中并冷却至0。C。向该溶液中加入2NHCl(10.0mL)的乙醚溶液。将反应混合物置于室温24小时。去除MeOH,粗产物经快速柱色谱法纯化，用EtOAc/正己烷(3:7)洗脱，得到2.92g的无色油样4-(羟基甲基)苯甲醛(l1)。S《OTf)3DCM/MeOH(l:l)1211713步骤B:将吡溱-2-胺(12)(0.10g,1.1mmol)与0.21g(1.3mmol)的4-(羟基甲基)苯甲醛(ll)和Sc(OTfh(0.053g,0.11mmol)合并，并且将该合并物溶解于DCM/MeOH(1:l)中并搅拌1小时。向该溶液中力口入0.310g(l.lmmol)的5-异氰基-2,3-二氢-茚-l-S同O叔-丁基二曱基甲硅烷基肟(7)并将该反应混合物置于室温过夜。反应混合物经浓缩和快速柱色谱法纯化，用DCM、DCM/MeOH(50:l)和DCM/MeOH(25:l)洗脱，提供0.175g的所需产物(13)。MS(APCI)m/z386.0(M+l)。实施例32-(4-(3-n-〖羟基亚氨基)-2,3-二氢-lH-茚-5-基氨基)咪唑并『U-al吡嗪-2-基)苯氣基VN-甲基乙酰胺(14)的制备1>ci2)關H;j,DIEA步骤A:于0。C，将2-(4-曱酰基苯氧基)乙酸悬浮于20mL的DCM中并加入0.5mL的DMF，随后逐滴加入乙二酰氯。搅拌下，将该溶液温热至室温，直至气体^C出停止，并且使该溶液均匀。将含粗酰氯的溶液于真空下浓缩并将残余物再悬浮于DCM中，冷却至0。C，加入甲基胺和DIEA。搅拌下将该混合物温热至室温超过12小时。然后将反应混合物倾入5%HC1，用EtOAc洗涤3次，经碌b酸钠干燥，过滤并浓缩至厚的椋色油，其经柱色谱采用DMC/MeOH纯化，得到灰白色固体样2-(4-甲酰基苯氧基)-N-甲基乙酰胺(9)。NMR(CDC13,400mHz)，d=9.9(1H,s),7.88(2H,d,J=8.6Hz),7.04(2H,d,J=8.6Hz)，6.6-6，5(1H,BS，4.54(2H,s),2.93(3H,d,J=4.7Hz)。。1ONH91214步骤B:于室温下，将吡口秦-2-胺(12)(l.l叫)、2-(4画甲酰基苯氧基)-AL甲基乙酰胺(9)(l.leq.)和催化量的Sc(OTf)3的混合物于2mL的1:1DCM/MeOH中搅拌30分钟。向该溶液中加入5-异氰基-2,3-二氢-茚-l-酮O-叔-丁基二曱基甲硅烷基肟(leq.)于2mL的1:1的DCM/MeOH溶液，且将该混合物于室温下搅拌18小时。然后真空下浓缩该反应混合物，并将残余物溶解于EtOAc(并加入少量的曱醇以帮助溶解)，经柱色语采用1-5%MeOH/EtOAc+1。/0NH4OH纯化。分离为浅黄色固体的所需产物(14)。MS(APCI)m/z443.1(M+l)。5-(2-n-曱基-lH-吲哚-3-基V米唑并n,2-al吡嗪-3-基氨基V2,3-二氢-lH-茚-l-酮坊(17)的制备步骤A:将5陽异氰基-2,3-二氢陽茚-1-酮(6)(60.0mg,379ILimol)与吡嗪-2-胺(12)(36.1mg,379inmol)、l-甲基-lH-。引咮-3-甲醛(15)(60.4mg,379拜ol)和Sc(OTf)3(18.7mg,37.9,l)在DCM/MeOH中合并，并于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂和经硅胶采用2%MeOH/EtOAc纯化，提供5-(2-(l-曱基-lH-吲哚-3-基)咪唑并[l,2-ot]吡溱-3-基氨基)-2,3-二氢-茚醫:i-酮(16)。MS(APCI)m/z(M+l)。实施例4H2NOH-H20步骤B:将酮(16)悬浮于20mL的1:1的EtOH/H20中并在加入过量的H2NOH(2mL)水溶液中加热至回流。TLC显示6小时后反应完全，经LCMS证实。减压下浓缩反应混合物，将残余物转移至分液漏斗中，并用EtOAc和水提取。有机层经干燥、过滤并浓缩至黄色固体。经硅胶色谱法采用2。/。MeOH/EtOAc纯化。分离所需产物(17)(13%得率)。实施例55-(2-(4-氨基苯基)咪唑并『l,2-al吡嗪-3-基氨基V2,3-二氢-lH-茚-l國酮肝(20)的制备步骤A:将吡嗪-2-胺(12)(0.060g,0.63mmol)、2誦(4-甲酰基苯氣基)-N-曱基乙酰胺(18)(0.12g,0.76画ol)和Sc(OTf)3(0.031g,0.063mmol)溶解于DCM/MeOH(1:l)中并搅拌1小时。向该溶液中加入5-异氰基-2,3-二氢茚-l-S同(6)(0.100g,0.63mmol)，将反应混合物置于室温下过夜。浓缩反应混合物，经柱色谱法纯化，用DCM、DCM/MeOH(50:1)、DCM/MeOH(25:l)洗脱，得到橙色固体样0.111g的N-(4-(3-(l-氧代-2,3-二氢-lH-茚-5-基氨基)咪唑并[l，2-a]吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺(19)。MS(APCI)m/z398.2(M+l)。步骤B:将乙酰胺(19)(0.108g,0.26mmol)和羟基胺(50%wt,2.0mL)的混合物于EtOH(5mL)中回流48小时。经过滤收集得到的黄色沉淀，并用MeOH和DCM洗涤，得到0.040g所需产物(20)。MS(APCI)m/z371.2(M+l)。实施例61^國(2-(二曱基氨基)乙基)-4-(3-(1-(羟基亚氨基)-2,3-二氢-111-茚-5-基氨基)咪唑并fU-al吡嗪-2-基)苯曱酰胺(22)的制备于室温下，将吡。秦-2-胺(12)(0.05g,0.52mmol,1.0当量)、N-(2-(二曱基氨基)乙基)-4-曱跣基苯甲酰胺(21)(0.12g,0.52mmol,1.0当量)和曱苯磺酸(0.12g,0.65mmol,1.25当量)的混合物于2mL的1:1的MeOH/DCM中搅拌45分钟。向该溶液中加入5-异氰基-2,3-二氢茚_1_酮0-叔-丁基二曱基甲硅烷基將(7)(0.150g,0.52mmol,1.0当量)于1mL的1:1的DCM/MeOH溶液，随后加入催化量的Sc(OTf)3。于室温下搅拌反应3小时。TLC显示产物(10。/。MeOH/EtOAc,1%NH4OH),经MS和LC/MS证实。加入水(0.5mL),随后加入固体碳酸氢钠。搅拌该溶液30分钟，然后加入固体硫酸钠。l小时后过滤反应混合物，并浓缩至黄色固体。将残余物溶解于乙酸乙酯，用水洗涤，干燥和经柱色谨法采用DCM-MeOH纯化。分离所需产物(22),为黄色固体。MS(APCI)m/z470.1(M+l)。实施例72-""3-0<羟基亚氨基)-2、3-二氢-1!^茚-5-基氨基)咪唑并「1.2力1吡嗪-2-基〗苯氧基)乙酸曱酯〖24)的制备在1mL的1:1的DCM/MeOH溶液中加入吡溱-2-胺(12)(0.0498g,0.524腿ol)、2誦(4-甲酰基苯氧基)乙酸曱酯(23)(0.102g,0.524mmol)(由酸和三曱基甲硅烷基重氮甲烷制备)和催化量的Sc(OTf)3。搅拌混合物l小时，随后加入(E)-5画异氰基-2,3-二氬茚-l國酮0-叔-丁基二甲基甲硅烷基肟(7)(0.150g,0.524mmol)于1m的DCM/MeOH溶液，然后再搅4半12小时。将TFA(2滴)加至反应中并搅拌1小时。通过加入饱和的碳酸氢钠猝灭TFA,随后加入硫酸钠和少量的硅胶。浓缩混合物至干并将其荷载于预湿(l。/。MeOH/DCM)的柱上，用l-4o/。MeOH/DCM+lo/oNH40H洗脱。分离化合物(24),为浅黄色固体。MS(APCI)m/z444.2(M+l)。实施例85-(2-(3-(乙基氨基)苯基)咪唑并n,2-al吡嗪-3-基氨基)-2，3-二氢一lH-茚-l-酮肟(31)的制备HAC2。，DIEA,DMAPH3C02C^^NH2^"25步骤A:于DCM(120mL)中将3-氨基苯曱酸甲酯(25)(5.0g)与DIEA(7.5mL)和Ac20(3.7mL)合并。将DMAP加至该溶液中，且于室温下将该反应混合物搅^Mt夜。将水加至该反应混合物中，分离各层。用CHCl3稀释有机层并用1NNaOH、1NHC1、水和盐水序贯洗涤，然后经Na2S04干燥，过滤并浓缩，提供粉红固体样化合物C26)(5.5g,86%得率)。0LAH2627步骤B:用LAH(30mL的1M于THF中的溶液)处理3-乙酰氨基苯甲酸甲酯(26)(1.5g)于THF的溶液，并加热至50。C过夜。将该溶液于冰浴中冷却并小心用水(l.lmL)、15%NaOH(l.lmL)和水(3.3mL)连续猝灭。过滤沉淀物并用DCM漂洗。粗混合物经硅胶色谱法(50%乙酸乙酯/正己烷)纯化，提供棕色油样产物(27)(941mg,80%)。步骤C:向(3-(乙基氨基)苯基)曱醇(27)(838mg)于t-BuOH(6mL)和Boc20(1.33g,1.1当量)的溶液中加入1NNaOH(l.l当量，6.09mL)。于室温下搅拌该反应过夜。过滤掉白色沉淀物，用EtOAc洗涤滤饼。将水加至滤液中，收集有机层，干燥(MgS04)、过滤并浓缩。经硅胶色谱法后得到浅橙色油状物(27)(825mg,59%)。II0OHCDMSO,TEABoc29步骤D:于0。C，向(3-(羟基甲基)苯基)氨基甲酸叔-丁基乙酯(28)(793mg)和TEA(2.0mL)于1:1v/v的DMSO和DCM(14mL)Boc201NNaOH旭uOH(1:1)的混合物的溶液中立即加入三氧化硫-吡咬(1.8g)。于0°C将反应搅拌l小时和然后用醚稀释，并用水、饱和的柠檬酸、水和盐水序贯洗涤。用EtOAc提取合并的水层一次和将提取物加至收集的有机物中，经无水MgS04干燥。经柱色谱法(20%乙酸乙酯/正己烷)得到黄色油样产物(691mg,88%)。'HNMR(400MHz,CDC13):10.0(s,1H),7.73(m,2H),7.52(m,2H),3,76(q,2H),1.42(s,9H)，U9(t,3H)。30步骤E:于室温下，将氨基吡溱(12)(38mg)和(3-甲酰基苯基)氨基甲酸叔-丁基乙酯(29)(105mg)于1:1的DCM:MeOH(4mL)中的混合物与催化量的Sc(OTf)3(17mg)—起振摇1小时。将无水的5-异氰基-2,3-二氢茚-l-S同(9-叔-丁基二曱基曱硅烷基肟(7)(113mg)加至反应混合物中，并将该混合物于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发去除挥发物，使残余物溶解于DCM中，经Sep-Pak柱色谱(IOO%乙酸乙酯)纯化，提供直接用于下一步骤的粗产物(30)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage72</formula>步骤F:在水浴中，将(3-(3-(l-(羟基亚氨基)-2，3-二氢-lH-茚-5-基氨基)咪唑并[1，2-a]吡嗪-2-基)苯基)氨基甲酸叔-丁基乙酯(30)(81mg)溶解于DCM(2mL)中。向该溶液中加入TFA(2mL)并于0。C将该混合物搅拌30分钟。通过旋转蒸发去除挥发物，并用DCM稀释残余物，用TEA碱化。通过旋转蒸发去除挥发物，且残余物经柱色谱法纯化，得到黄色固体样产物(31)(61mg,94%)。MS(pos-APCI)显示M+l=399.2。实施例9N"3-(3-n-(羟基亚氨基'V2J-二氢-lH-茚-5-基氨基)咪唑并「l,2-al吡。秦-2-基)苯基)乙酰胺(34)的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>步骤A:将3-乙酰氨基苯甲酸甲酯(26)(2.0g)溶解于THF(30mL)中。加入LiBH4(50mL的2.0M的于THF中的溶液)溶液并将反应加热至50。C过夜，然后在水浴中冷却并小心用1NHC1猝灭之。然后用水和EtOAc稀释粗反应混合物。分离各层，有机层经柱色镨法(100%EtOAc)纯化，得到白色固体样产物(32)(872mg,51%)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage73</formula>步骤B:于0。C，向N-(3-(羟基甲基)苯基)乙酰胺(32)(872mg)和TEA(3.3mL)于DMSO和DCM(12mL)的1:1v/v的混合物的溶液中立即加入三氧化硫-吡啶(2.9g)。于0。C搅拌该反应1小时，然后用乙醚稀释并用水、饱和的柠檬酸、水和盐水序贯洗涤。用EtOAc提取合并的水层4次，且将提取物加至收集的有机层中，其经无水MgS04干燥。经硅胶色谱法(75。/。EtOAc/正己烷)得到无色玻璃样产物(33)(761mg,88%)。HNMR(400MHz,CDC13):10.0(s,1H),8.0(s,1H),7.87(m,1H),7.61(m,1H),7.49(m,1H),2.22(s,3H)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage74</formula>步骤C:将氨基吡嗪(12)(54mg)和N-(3-曱酰基苯基)乙酰胺(33)(109mg)在1:1的DCM:MeOH(4mL)中与催化量的Sc(OTf)3(36mg)合并。于室温下将反应混合物振摇1小时，随后加入无水5-异氰基-2,3-二氢茚-l-S同(9-叔-丁基二曱基甲硅烷基將(7)(160mg)，然后于室温下搅拌过夜。通过旋转蒸发去除挥发物，用DCM稀释残余物并经硅胶色谱法(5。/。MeOH/EtOAc)纯化，得到产物(34)。实施例105-(2-(3-氨基苯基)咪唑并『12力1吡嗪-3-基氨基)-2,3-二氢-1&茚-1-酮將(35)的制备3435将N-(3-(3-(l-(羟基亚氨基)-2，3-二氢-lH-茚-5-基氨基)咪唑并[l,2-a]吡嗪-2-基)苯基)乙酰胺(34)(83mg)溶解于EtOH(10mL)中并用50%wt.H2NOH于水(5mL)中的溶液处理。将溶液于100。C回流过夜。通过旋转蒸发去除挥发物，残余物经硅胶色镨法纯化，提供产物(35)。MS(pos-APCI)显示M+l=371.2。以下示于表1中的化合物采用前述方法制备。指出所示的將的几何学特征；然而，化合物36-119的肟部分可以作为或者E或Z异构体或者两者的混合物存在。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage75</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage76</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage77</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage78</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage79</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage80</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage81</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage82</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage83</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage85</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage86</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage87</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage88</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage89</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage90</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage91</column></row><table>实施例11B-RafIC!分析方案可依据美国专利乂^布号2004/127496和PCT公布号WO03/022840,通过分析放射标记的磷酸盐对已知为B-Raf的生理底物的91结合，在体外检验人重组B-Raf蛋白的活性。通过从感染人B-Raf重组杆状病毒表达载体的sf9昆虫细胞纯化，得到催化活性的人重组B-Raf蛋白。为了确保由B-Raf活性而引起的所有底物的磷酸化，利用MEK的无催化活性形式。用谷胱甘肽-S-转移酶(GST-kdMEK)从作为融合蛋白的细菌细胞表达突变无活性的MEK纯化该蛋白质。通过检测[Y-"P]ATP的放射标记的磷酸盐与FSBA-修饰的野生型MEK的结合，评估V600E全长B-Raf的活性/抑制。30卞L测试混合物含25mMNaPipes，pH7.2,100mMKCl、10mMMgCl2、5mMP-甘油石舞酸酯、100钒酸钠(NaVanadate)、4ATP、500nCi[Y隱33p]ATP、1FSBA-MEK和20nMV600E全长B-Raf。在22。CCostar3365板(Coming)中进行孵育。测试前，将1.5x(分别为20pL的30nM和1.5iliM)的B-Raf和FSBA-MEK与测试緩沖液一起预孵育15分钟，通过加入10的12ATP启动测试。在60-分钟的孵育后，通过加入200的25%TCA猝灭测试混合物，将板在旋转振摇器上混合10分钟，在Perkin-ElmerGF/B滤板上采用TomtecMachIIIHarvester收集产物。密封板底后，将32pL的Bio-SafeII(ResearchProductsIntemational)液体闪烁合剂力p至每孑L中，并密封板顶，用TopcountNXT(Packard)计数。实施例12细胞性ERK1/2磷酸化分析通过以下的体外细胞增殖试验，测定基底ERK1/2磷酸化的抑制，所述试验包括将细胞与式I化合物一起孵育1小时并对固定的细胞上的焚光pERK信号进行定量和标准化为总的ERK信号。材料和方法Malme-3M细胞得自于ATCC并在添加了10%胎牛血清的RPMI-1640中生长。将细胞以15,000细胞/孔铺陈于96-孔板中并使其附着1-2小时。然后加入终浓度1%DMSO的稀释的化合物。1小时后，用PBS洗涤细胞并将细胞固定于3.7%曱醛的PBS中15分钟。此后接着用PBS/0.2%TritonX-100洗涤和在100%MeOH中进行透化处理(permeabilizing)15分钟。将细胞于Odyssey封闭緩沖液(LI-CORBiosciences)中封闭至少1小时。将抗磷酸化的ERK抗体(CellSignaling#9106,单克隆)和总ERK(SantaCruzBiotechnology#sc-94,多克隆)力口至细胞中并孵育至少1小时。用PBS/0.2%TritonX-100洗涤后，将细胞与萸光标记的次级抗体(山羊抗兔IgG國IRDye800，Rockland和山羊抗小鼠IgG-AlexaFluor680,MolecularProbes)—起再孵育一个小时。然后洗涤细胞，并采用OdysseyInfraredImagingSystem(LI-CORBiosciences)在两个波长上进行荧光分析。将磷酸化的ERK信号标准化为总的ERK信号。实施例13细胞活性检测采用来自Promega的MTS/PMS比色检定，对与式I化合物一起孵育3天后的活细胞进行定量分析。材料和方法将Malme-3M细胞以20,000细胞/孔的密度铺陈于96孔板中。使细胞附着l-2小时。然后将终浓度0.5。/oDMSO的稀释的化合物加入细胞中。3天后，采用MTS检定(Promega,细胞滴定96孔含水非放射性细胞增殖测试法(CellTiter96AqueousNon-radioactiveCellProliferationAssay))测定活细胞的数量。简要地说，将MTS试剂加至细胞中并孵育1小时。然后采用微读板器读取490nm处的吸光率。减去仅含溶媒的孔的背景读数。虽然已经结合列举的实施方案描述本发明，但应该理解，它们并不意欲将本发明局限于那些实施方案。相反，本发明意欲涵盖所有备选的、修饰的和等价的实施方案，它们可包括在由权利要求书所限定的本发明范围之内。因此，之前的描述被认为是仅对本发明的原理的举例说明。当用于说明书和以下的权利要求书中时，单词"包含"、"含有"、"包括"、"包纳"意欲指定所陈述的特征、整数、成分或步骤的存在，但它们不排除存在或者增加一个或更多个其它的特征、整数、成分、步骤或其集合。权利要求1.一种式I化合物，包括其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，其中X是NR5、CH2或CO；R1是C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、环烷基、杂环烷基、Zn-芳基、杂芳基、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)NR12R13、-NR12R13、-N(R13)C(＝O)R12、-N(R13)C(＝O)OR12、-N(R12)C(＝O)NR13R14、-S(O)R14、-S(O)2R14或-S(O)2NR12R13，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分被一个或更多个独立选自下列的基团任选取代F、Cl、Br、I、NO2、氧代(条件是它不在所述芳基或杂芳基上)烷基、Zn-芳基、Zn-杂环烷基、Zn-杂芳基、Zn-CN、Zn-OR12、Zn-C(O)R12、Zn-C(O)OR12、Zn-C(O)-杂环烷基、Zn-NR15R15、Zn-NR12C(O)R13、Zn-NR12C(O)OR13、Zn-SR12、Zn-SOR12、Zn-SO2R12、Zn-O-(C1-C6烷基)-C(O)NR12R13、Zn-O-(C1-C6烷基)-C(O)OR12、Zn-O-(C1-C6烷基)-杂环烷基、Zn-O-(C1-C6烷基)-C(O)-杂环烷基、Zn-C(O)NR12R13、Zn-NR12-(C1-C6烷基)-C(O)NR12R13、Zn-NR12-(C1-C6烷基)-C(O)OR12、Zn-NR12-(C2-C6烷基)-OC(O)NR12R13、Zn-NR12C(＝O)NR13Zn-R16和Zn-NR12-(C2-C6烷基)-NR12C(O)NR12R13；R2、R3和R4独立选自H、F、Cl、Br、I、-C(＝O)R12、-C(＝O)OR12、-C(＝O)NR12R13、-NR12R14、-OR12、-OC(＝O)R12、-OC(＝O)OR12、-OC(＝O)NR12R13、-NR12C(O)-R13、-NR12-C(O)NR13R14和-NR12-C(O)OR13；R5是H、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C6-C20环烷基、C6-C20杂环烷基、-C(O)R12或-C(O)OR12，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基部分被一个或更多个独立选自卤素、OH、O-烷基和氨基的基团任选取代；R6是其中(i)R7和R8形成被＝Y取代的5或6元稠合的碳环，和R9、R10和R11独立选自H、F、C1、Br和I，或(ii)R8和R9形成被＝Y取代的5或6元稠合的碳环，和R7、R10和R11独立选自H、F、Cl、Br和I；Y是O或N-OH；R12、R13和R14独立选自H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被一个或更多个独立选自卤素、OH、O-烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基团任选取代；R15是H、-SO2-烷基、-SO2NR13R14、(C1-C6烷基)-OH、-C(O)O-烷基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分被一个或更多个独立选自卤素、OH、O-烷基、氨基、烷基氨基和二烷基氨基的基团任选取代；R16是被一个或更多个烷基、烯基或炔基取代的杂芳基；Z是具有1-4个碳的亚烷基，或是各具有2-4个碳的亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基和亚炔基被一个或更多个独立选自卤素、OH、O-烷基和氨基的基团任选取代；和n是0、1、2、3或4。2.权利要求l的化合物，其中W是C广Cu)烷基、C2-do烯基、C2-Co炔基、环烷基、杂环烷基、Zn-芳基、杂芳基、-C(=0)R12、-C(O)OR12、-C(=0)NR12R13、-NR12R13、-N(R13)C(=0)R12、-N(R13)C(=0)OR12、-N(R12)C(=0)NR13R14、誦S(O)R14、-S(0)2R"或-S(0)2NR121113,其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分被一个或更多个独立选自下列的基团任选取代F、Cl、Br、I、N02、氧代(条件是它不在所述芳基或杂芳基上)烷基、Zn-芳基、Zn-杂环烷基、Zn-杂芳基、Zn-CN、Zn-OR12、Z^C(0)R12、Zn-C(0)OR12、Zn-C(O)-杂环烷基、Zn-NR12R15、Zn-NR12C(0)R13、Zn-NR12C(0)OR13、Zn-SR12、Zn-SOR12、Zn-SOzR12,Zn画0誦(C画C6烷基)-C(0)NR121113、Zn-0-(C广C6烷基)-C(0)OR12、Zn-0-(d-Q烷基)-杂环烷基、Zn-C(0)NR12R13、Zn-N^2-(d-C6烷基)-C(0)NR121113、Zn-NR2-(C-C6烷基)-C(O)OR12、Zn-NR12-(C2-C6烷基)-OC(0)NR121113、Zn-NR12C(=0)NR13和Zn-NR12-(C2-C6烷基)-服12。(0)^1121113;和R"是H、-S(V烷基、-S02NR13R14、(C-C6烷基)-OH、-C(O)O-烷基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基部分被一个或更多个独立选自卣素、OH、O-烷基和氨基的基团任选取代。3.权利要求l的化合物，其中X是NR5。4.权利要求2的化合物，其中W是H或CrC^烷基。5.权利要求l的化合物，其中X是CH2。6.权利要求l的化合物，其中Y是N-OH。7.权利要求l的化合物，其中Y是O。8.权利要求2的化合物，其中W是芳基。9.权利要求8的化合物，其中所述芳基被一个或更多个独立选自Zn-OR12、Zn-C(0)OR12、Zn-NR12R15、Zn-NR12C(0)R13、Zn-0國(C-C6烷基)-C(0)NR121113和Zn-0-(C广C6烷基)-C(O)OR12的基团取代。10.权利要求1的化合物，其中W是杂芳基。11.权利要求10的化合物，其中所述杂芳基被一个或更多个独立选自烷基和Zn-OR12的基团取代。12.权利要求1的化合物，其中117和118形成5元稠合的碳环。13.权利要求1的化合物，其中W选自2-p比。定基、3-吡啶基、4-p比。定基、2-。米哇基、4-n米峻基、3-他哇基、4-吡唑基、2-p比咯基、3-吡咯基、2-遙唑基、4-遙唑基、5-遂哇基、3-峻。秦基、4-哒。秦基、5-哒溱基、2-嘧口絲、5画嘧p錄、6-嘧咬基、2陽p比漆基、2國唑基、4-唑基、5-哇基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-瘗吩基、3-瘗吩基、苯基、3-。引咮基及其取代的形式。14.权利要求l的化合物，其中W选自苯基、2-吹喃基、2-噻唑基、2-吡咯基、3-吲咮基和3-吡啶基。15.权利要求l的化合物，所述化合物选自式Ia和Ib:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中A是被二Y取代的5或6元稠合的碳环。16.权利要求l的化合物，所述化合物选自式Ic-Ip:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>17.18.权利要求1的化合物，所述化合物选自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>和19.权利要求1的化合物，其中R'是被一个或更多个下列基团任选取代的芳基羟基曱基、甲基氨基羰基曱氧基、氨基、2-(二甲基氨基)-乙基氨基羰基、甲氧基羰基甲氧基、乙基氨基、酰基氨基、二甲基氨基羰基甲氧基、#复基甲氧基、羟基、氨基羰基甲氧基、甲氧基、氟代、甲基、甲基氨基羰基、吗啉代羰基甲氧基、N-(2-甲氧基乙基)-N-曱基氨基^^甲氧基、异丙基M要絲、甲氧基羰基、羧基、酰基氨基甲基、硝基、甲基磺酰基氨基、吗啉代、甲基磺酰基、二甲基氨基、氰基、甲硫基、叔-丁氧基羰基氨基、N-(2-羟基乙基)曱基氨基、氨基曱基、吗啉代羰基、2-甲氧基乙氧基、吡唑-l-基、N-(叔-丁氧基羰基)乙基氨基、3,5-二甲基吡唑-1-基或N，N-二(甲基磺酰基)氨基。20.权利要求19的化合物，其中W是被一个或更多个下列基团任选取代的苯基羟基甲基、曱基氨基羰基甲氧基、氨基、2-(二甲基氨基)-乙基氨基羰基、甲氧基羰基甲氧基、乙基氨基、酰基氨基、二甲基氨基羰基甲氧基、羧基甲氧基、羟基、氨基羰基甲氧基、曱氧基、氟代、甲基、甲基氨基羰基、吗啉代羰基甲氧基、N-(2-甲氧基乙基)-N-曱基氨基羰基甲氧基、异丙基氨基羰基、甲氧基羰基、羧基、酰基氨基甲基、硝基、甲基磺酰基氨基、吗啉代、甲基磺酰基、二甲基氨基、氰基、甲硫基、叔-丁氧基羰基氨基、N-(2-羟基乙基)甲基氨基、氨基甲基、吗啉代羰基、2-甲氧基乙氧基、吡唑-l-基、N-(叔-丁氧基羰基)乙基氨基、3,5-二曱基吡唑-1-基或N，N-二(甲基磺酰基)氨基。21.权利要求l的化合物，其中W是l-甲基-lH-吲咮-3-基、2-呋喃基、2-噻吩基、2-噻唑基、l-甲基吡唑-4-基、3-呋喃基、6-氨基吡"定-3-基1-甲基吡咯-2-基、l-乙基-2-氧代-l,2-二氢吡啶-5-基、l-(吡啶-3-基)吡咯-2-基、3-瘗吩基、5-噻哇基、5-絲-6-甲硫基吡啶-2-基、6-曱氧基吡啶-3-基、2-吡咯基、6-(叔-丁氧基羰基絲)吡啶-3-基、1,2,3p塞二唑-4-基、2-喹啉基、3-吡咬基、5-甲氧基吡啶-2-基、2-羟基丙基、爷基、2-氧代-1,2-二氢吡啶_5_基、2-(曱氧基羰基)乙基、l-(2-氰基乙基)吡咯-2-基、3-哌啶基、2-氧代-l，2-二氢吡啶-4-基、3-氨基丙基、甲基、4-甲氧基节基、l-(2-噻唑基)吡咯-2-基、2-四氢呋喃基、l-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基、2-氨基乙基、l-(4-甲基吡啶-2-基))吡咯-2-基、l-(叔丁M^g)哌啶-4-基或4-哌咬基。22.—种化合物，所述化合物选自如本文上述的化合物13、14、16、17、19、20、22、24、30、31和34-119及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐。23.—种药用组合物，它包含依据权利要求卜22中任一项的化合物和药学上可^^妄受的载体。24.依据权利要求23的组合物，它还包含一种选自以下的另外的治疗剂抗增殖剂、抗炎剂、免疫调节剂、神经营养因子、用于治疗心血管疾病的药物、用于治疗肝脏疾病的药物、抗病毒剂、用于治疗血液疾病的药物、用于治疗糖尿病的药物或用于治疗免疫缺陷性疾病的药物。25.—种抑制细胞增殖的方法，所述方法包括使所述细胞与有效量的依据权利要求1-22中任一项的化合物接触。26.权利要求25的方法，其中所述细胞是癌-细胞。27.—种治疗细胞生长异常病症的药剂盒，其中所述药剂盒包含a)包含依据权利要求1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或其前药的第一种药用组合物；和b)任选的使用说明书。28.权利要求27的药剂盒，它还包含(c)装在其中的笫二种药用组合物，其中第二种药用组合物包含具有抗过度增殖活性的第二种化合物。29.权利要求28的药剂盒，它还包含用于同时、序贯或分开给予有需要的患者所述第一种和第二种药用组合物的说明书。30.权利要求28的药剂盒，其中所述笫一种和第二种药用组合物装在分开的容器中。31.权利要求28的药剂盒，其中所述第一种和第二种药用组合物装在同一个容器中。32.依据权利要求1-22中任一项的化合物，它用于药物疗法。33.依据权利要求1-22中任一项的化合物，它用作治疗人或动物的细胞生长异常病症的药物。34.依据权利要求1-22中4壬一项的化合物在制备用于治疗人或动物的细胞生长异常病症的药物中的应用。35.—种在患者中治疗以下疾病或病症或减轻其严重程度的方法，所述疾病或病症选自癌症、中风、糖尿病、肝肿大、心血管疾病、阿尔茨海默氏病、嚢性纤维化、病毒性疾病、自身免疫性疾病、动脉粥样硬化、再狭窄、银屑病、过敏性疾病、炎症、神经性疾病、激素相关性疾病、与器官移植有关的病症、免疫缺陷性疾病、破坏性骨病、增殖性疾病、感染性疾病、与细胞死亡有关的病症、凝血酶诱导的血小板聚集、慢性粒细胞白血病(CML)、肝病、涉及T细胞激活的病理性免疫疾病和CNS疾病，所迷方法包括给予所述患者依据权利要求1-22中4壬一项的化合物。36.—种在需要此种治疗的哺乳动物中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的依据权利要求1-22中^壬一项的化合物。37.权利要求36的方法，其中所述癌症选自乳房癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、食管癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌和胆管癌、肾癌、骨髓性疾病、淋巴性疾病、毛细胞癌、口腔和咽(口)癌、唇癌、舌癌、口腔癌、咽癌、小肠癌、结肠-直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌、何杰金氏病和白血病。38.—种在需要此种治疗的哺乳动物中治疗或预防选自再狭窄、心肥大、动脉粥样硬化、心肌梗死或充血性心力衰竭的心血管疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的依据权利要求1-22中任一项的化合物。39.—种在需要此种治疗的哺乳动物中治疗或预防神经变形性疾病的方法，所示疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化症、杭廷顿氏舞蹈病、由外伤性损伤、谷氨酸神经毒性或缺氧引起的脑缺血或神经变形性疾病，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的依据权利要求1-22中任一项的化合物。40.—种在需要此种治疗的哺乳动物中治疗或预防选自类风湿性关节炎、银屑病、接触性皮炎和迟发性过敏反应的炎性疾病的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗量的依据权利要求1-22中4壬一项的4b合物。全文摘要式(I)化合物用于抑制Raf激酶并治疗由其介导的疾病。本发明公开了使用式(I)化合物及其立体异构体、互变异构体、溶剂化物和药学上可接受的盐，用于在体外、原位和体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞中的此类疾病或相关病症的方法。文档编号C07D487/04GK101263142SQ200680026641公开日2008年9月10日申请日期2006年5月18日优先权日2005年5月20日发明者乔希·汉森,乔治·托波拉夫,乔纳斯·格林纳,埃伦·莱尔德,布雷德·纽豪斯,约瑟夫·P·利西卡托斯,迈克·韦尔奇申请人:阿雷生物药品公司;埃伦·莱尔德;乔治·托波拉夫;约瑟夫·P·利西卡托斯;迈克·韦尔奇;乔纳斯·格林纳;乔希·汉森;布雷德·纽豪斯