具有咪唑并三嗪酮骨架的pde9抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明针对作为PDE9酶抑制剂的化合物。本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的本发明的化合物以及药学上可接受的载体。本发明还提供了用于制备具有化学式(I)的化合物的方法。本发明进一步提供了一种治疗罹患神经退行性障碍的受试者的方法，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。本发明进一步提供了一种在治疗罹患精神障碍的受试者的方法中使用的具有化学式(I)的化合物，该方法包括向该受试者给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物。
【专利说明】具有咪唑并三嗪酮骨架的PDE9抑制剂 发明领域
[〇〇〇1] 本发明涉及用作药剂的具有3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮形式的环状 鸟苷酸单磷酸（cGMP)特异性磷酸二酯酶9型抑制剂（在下文中称为TOE9抑制剂）。此外， 本发明涉及一种包括3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮的药物组合物，以及一种用于 制备这些化合物的方法。
[0002] 发明背景
[0003] 磷酸二酯酶（PDE)是一种超家族的酶，它们代谢地失活遍在的细胞内信使cAMP 和cGMP。这一功能在范围广泛的重要细胞功能中涉及TOE，例如免疫应答、记忆以及视 觉。人类基因组编码21种被分类为11个家族的PDE(Mehats (麦哈茨）C，Andersen (安 徒生）CB，Filopanti (菲劳帕尼特）M，Jin (金）SL，Conti (康迪）M. "Cyclic nucleotide phosphodiesterases and their role in endocrine cell signaling.(环核苷酸憐酸 二酯酶及其在内分泌细胞信号传导中的作用）"Trends Endocrinol Metab.(内分泌代谢 趋势）2002 ; 13 :29-35)。这些酶共有一个位于蛋白质的C末端区、具有大约300个氨基酸 的保守的催化结构域。在不同PDE之间变化的N末端区用于调控功能，包括催化结构域的 自身抑制或亚细胞定位的控制（Mehats2002)。PDE具有不同的底物偏好：环状鸟苷酸单磷 酸（cGMP)特异性磷酸二酯酶9型（PDE9)是选择性水解cGMP超过cAMP的PDE酶家族的 一员（D A Fisher (费希尔）等人，J. Biol. Chemistry (生物化学杂志），第273卷，第25 期，15559-15564(1998)))。不同的底物偏好连同不同的表达谱、细胞区室化以及调控允许 PDE在细胞信号转导中扮演非常通用的角色（Breer (布瑞尔）H，Boekhoff (伯克霍夫）1， Tareilus (达雷鲁斯）E. "Rapid kinetics of second messenger formation in olfactory transduction.(第二信使形成在嗅觉转导中的快速动力学）"Nature (自然）· 1990 ;345 : 65-68)。
[0004] 已经报道TOE9抑制剂有用于治疗心血管障碍（W0 03/037899)和胰岛素抵抗 综合征、高血压和/或2型糖尿病（W0 03/037432)以及用于治疗肥胖症相关的病症（W0 2005/041972)。
[0005] 文德尔（Wunder)F.等人（Mol. Pharmacol.(分子药理学）2005 年 12 月；68 (6): 1775-81,2005))报道了一种处于用于治疗阿尔茨海默病的研发下的磷酸二酯酶9(PDE9) 的选择性抑制剂1 _ (2-氯苯基）-6_[ (2R) -3, 3, 3-二氟-2-甲基丙基]-1，5-二氢-4H-批 唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮的体外表征。报道这一化合物可抑制人类（IC50 = 55nM)和鼠类 (IC50 = 100nM)的 PDE9 体外活性。
[0006] 多年以来，令人信服的实验证据已经积累证明若干种类的TOE-抑制剂的增 强认知的特性（Blokland(布劳克兰）等人，2006 'Improving memory :a role for phosphordiesterases (改善记忆：憐酸二酯酶的角色）"，Current Pharmacological Design (当前药理学设计）12,2511-2523))。
[0007] 在一项后来的研究中，范德斯戴伊（van der Staay)等人（F. Josef van der Staay (F.约瑟夫范德斯戴伊），Neuropharmacology (神经药理学）第55卷，第5期，2008 年10月，第908-918页）推断TOE9抑制剂1-(2-氯苯基）-6-[(2R)-3, 3, 3-三氟-2-甲基 丙基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮可以作为一种假定的认知增强剂。
[0008] W0 2012/040230 (Envivo 制药公司（Envivo Pharmaceuticals，Inc))针对声称是 磷酸二酯酶9抑制剂的咪唑并三嗪酮化合物。
[0009] 阿尔茨海默病是痴呆的最常见形式，它是无法治愈的、退行性的以及晚期性的。典 型的症状是认知困难、执行功能困难（如策划、组织、思维灵活性和任务协调）以及知觉困 难（失认）和执行动作困难（失用症）。
[〇〇1〇] 因为AD不能治愈并且是退行性的，所以患者的姑息治疗是必要的。
【发明内容】
[0011] 本发明披露了如在罹患认知缺损，特别是与神经退行性疾病（如皮质性痴呆（例 如阿尔茨海默病）或皮质下痴呆（例如AIDS有关的痴呆））有关的认知缺损的患者的治疗 中用作药剂的新颖的TOE9抑制剂。
[0012] 本发明的TOE9抑制剂具有结构1(即3H-咪唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮骨 架）：
[0013]
【权利要求】
1. 一种具有结构（I)的化合物
(I) 其中R2与R1或R3环化， 其中R1、R2和R3是： 当与R2环化时，R1是
其中R6选自下组，该组由以下各项组成：H、-CH3、-C2H5以及-C 3H7， 其中*表示环化点，并且 当不被环化时，R1选自下组，该组由以下各项组成：
其中R6选自下组，该组由以下各项组成：H、-CH3、-C2H5以及-C 3H7 R2是一种选自下组的化合物，该组由以下各项组成：
其中R7和R11独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、-CH3、-C2H5以及-C 3H7 其中*表示环化点，并且 当与R2环化时，R3是
其中*表示环化点，并且 其中R8选自下组，该组由以下各项组成：H、Q-C；烷基、支链C3-C6烷基、C3-C 6环烷基、 c6-c1(l芳基、取代的C6-C1(l芳基、C 3-C9杂芳基、取代的C3-C9杂芳基、(：「(；烷氧基、支链C 3-C6 烷氧基、C3-C6环烷氧基、C6-C1(l芳氧基、取代的C 6-C1(l芳氧基、C3-C9杂芳氧基、取代的C 3-C9 杂芳氧基；并且 当不被环化时，R3是
其中 R9选自下组，该组由以下各项组成：H、-CH3以及-C2H5 ;并且 R10选自下组，该组由以下各项组成：C6-C1(I芳基、取代的C6-C 1(l芳基、C3-C9杂芳基、取 代的C3-C9杂芳基 R4选自下组，该组由以下各项组成：C6-C1(I芳基、取代的C6-C 1(l芳基、C3-C9杂芳基、取代 的C3-C9杂芳基、C3-C6杂环基、取代的C 3-C6杂环基、C3-C6环烷基以及取代的C3-C 6环烷基； 尺5选自下组，该组由以下各项组成：氢、？、(：1、0队-〇13、-(：2!15、-(： 3!17以及-0&; A不存在或是-CH2- 及其互变异构体和药学上可接受的酸加成盐，及其多晶型形式，其条件是该化合物 不是2-[1-[(4_氟苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4-酮；2-(1-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-基）-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮；2-[4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基）吡 咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮；2-(4-甲基吡 咯烷-3-基）-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮；2-[1-[ (6-甲 氧基-2-吡啶基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， l-f][l，2,4]三嗪-4-酮；2-[(3S，4S)-l-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4-酮；2-[(3R，4R)-l-苄基-4-甲基-吡咯 烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮；2-[(35,45)-4-甲 基吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮 2-[(3R，4R)-4-甲基吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5，l-f][l，2， 4]三嗪-4-酮；2-[(3S，4S)-4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基）吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基_3!1-咪唑并[5，1-幻[1，2,4]三嗪-4-酮 ；2-[(31?，41〇-4-甲基-1-(嘧啶-2-基 甲基）吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5，l-f][l，2,4]三嗪-4-酮； 4-[3-甲基-4-(4-氧代-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-2-基）批 咯烷-1-基]苄腈；2-[(35,45)-1-[(4-氟苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四 氢吡喃-4-基-3!1-咪唑并[5，1-幻[1，2,4]三嗪-4-酮 ；2-[(31?，41〇-1-[(4-氟苯基）甲 基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮 或2-[4_甲基-1-(吡嗪-2-基甲基）吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮。
2. 如权利要求1所述的化合物，其中R4、R8和R10的一个或多个杂芳基彼此独立地包 括一个或两个氮。
3. 如权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成： 7_ (4-氟苯基）-2- [4-甲基-1- [ [6-(三氟甲基）-3-吡啶基]甲基]吡咯烷-3-基]-3H-咪 唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1_[ (6-甲氧基-3-吡啶基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[4_甲基-1-[[4-(三氟甲基）苯基]甲基]吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-(1-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-基）-7-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基）-3H-咪唑并 [5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 7- (4-氟苯基）-2- [ 1- [ (6-甲氧基-3-吡啶基）甲基]-4-甲基-批咯烷-3-基]-3H-咪 唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 7_ (4-氟苯基）-2-[4-甲基-1-(2-吡啶基甲基）吡咯烷-3-基]-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-(1-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-基）-7-(3-吡啶基）-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三 嗪-4-酮 2-[1-[ (2,4-二氟苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-(1-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-基）-7-[4-(三氟甲氧基）苯基]-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 7_ (4-氟苯基）-2-[1-[ (4-氟苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-(1-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-基）-7-(2,4-二氟苯基）-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2， 4]三嗪-4-酮； 2-[4_甲基-1-[[4-(三氟甲氧基）苯基]甲基]吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-(1-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-基）-7-(4-吡啶基）-3H-咪唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三 嗪-4-酮 2_ [[3-(4-甲氧基苯基）氮杂环丁-1-基]甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 7_ (4-氟苯基）-2-[[3-(4-甲氧基苯基）氮杂环丁-1-基]甲基]-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 7_ (4-氟苯基）-2-[[3-(4-氟苯基）氮杂环丁-1-基]甲基]-3H-咪唑并[5, Ι-f] [1， 2,4]三嗪-4-酮； 2-[1_[ (2-氯-4-甲氧基-苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[4-甲基-1-(喹喔啉-6-基甲基）吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并 [5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[[3-(4_氟苯基）氮杂环丁-1-基]甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2_ [1_[ (4-甲氧基苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[4-甲基-1-(4-吡啶基甲基）吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[4_甲基-1-(2-吡啶基甲基）吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[[3-(4_氟苯氧基）氮杂环丁-1-基]甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[4_甲基-1-(嘧啶-5-基甲基）吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并 [5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1_[[4-(二乙基氨基）苯基]甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1- (2-呋喃基甲基）-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[l - (1H-咪唑-2-基甲基）-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑 并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 7_ (4-氟苯基）-2- [ (3S，4S) -4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基）吡咯烷-3-基]-3H-咪唑 并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 7_ (4-氟苯基）-2- [ (3R，4R) -4-甲基-1-(嘧啶-2-基甲基）吡咯烷-3-基]-3H-咪唑 并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1_[ (2-氯-4-氟-苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1_[ (4-二甲基氨基苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[4_甲基-1-(对-甲苯基甲基）吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并 [5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-(苄氧基甲基）-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[[3-(2,6-二氟苯氧基）氮杂环丁-1-基]甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并 [5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1-(环己基甲基）-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮 7_四氢吡喃-4-基-2-[ [3-[4-(三氟甲氧基）苯氧基]氮杂环丁 -1-基]甲基]-3H-咪 唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2_[[3-(4-二甲基氨基苯基）氮杂环丁-1-基]甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑 并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[4-甲基-1-(3-吡啶基甲基）吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1-[ (2,6-二氟苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[ (3-苯氧基氮杂环丁 -1-基）甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5, Ι-f] [1， 2,4]三嗪-4-酮； 2- (1-乙基-4-甲基-吡咯烷-3-基）-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2， 4]三嗪-4-酮； 2_ [[3-[(4-氟苯基）甲氧基]氮杂环丁-1-基]甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑 并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1-[3-(4-甲氧基苯基）氮杂环丁-1-基]乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并 [5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2- [4-甲基-1- [ (5-甲基-2-呋喃基）甲基]批咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2_ [ 1- [ (5-氯-2-呋喃基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1-[3-(4-氟苯基）氮杂环丁-1-基]乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[ (3-苯基氮杂环丁 -1-基）甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2， 4]三嗪-4-酮； 2_[[3-(4-甲基苯氧基）氮杂环丁-1-基]甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-(1-苄基-4-甲基-吡咯烷-3-基）-7-(4-哌啶基）-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三 嗪-4-酮； 2_ [1- [ (5-氟-3-吡啶基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[[3-(2-吡啶基）氮杂环丁-1-基]甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2_[[3-(4-异丙基苯氧基）氮杂环丁-1-基]甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并 [5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1-[ (3,4-二氟苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2_ [1_[ (4-氯苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并 [5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2- [ (3S，4S) -1- [ (2，4-二氟苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1_[[6-(二甲基氨基）-3-吡啶基]甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 甲基5-[[3_甲基-4-(4-氧代-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5，l-f][l，2,4]三 嗪-2-基）吡咯烷-1-基]甲基]噻吩-2-甲酸酯； 7_四氢吡喃-4-基-2-[[3-[5-(三氟甲基）-2-吡啶基]氮杂环丁 -1-基]甲 基]-3H-咪唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[[3-(3-吡啶基氧基）氮杂环丁-1-基]甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[(3R，4R)-l-[(2,4-二氟苯基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[(lR)-l_[3-(4-甲氧基苯基）氮杂环丁-1-基]乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1-[3-(4-氟苯氧基）氮杂环丁-1-基]乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2- [4-甲基-1- [ (5-甲基-2-噻吩基）甲基]批咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2_ [ 1- [ (5-氯-2-噻吩基）甲基]-4-甲基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[4_甲基-l-[(4-吡咯烷-1-基苯基）甲基]吡咯烷-3-基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-(1-苄基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基）-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1， 2.4] 三嗪-4-酮； 2-[4_甲基-1-(嘧啶-4-基甲基）吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并 [5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1-[3-(4-羟基苯基）氮杂环丁-1-基]乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2_ [1_[ (4-氟苯基）甲基]-4-甲氧基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑 并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2_[4_甲氧基-1-(对-甲苯基甲基）吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并 [5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[[3-(对-甲苯基甲氧基）氮杂环丁-1-基]甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑 并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2_[ (3-苄基氮杂环丁-1-基）甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2， 4]三嗪-4-酮； 2-[ (3S，4S) -1-苄基-4-甲氧基-吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5， Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1-[3-(4-甲基苯氧基）氮杂环丁-1-基]乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并 [5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[[3-[(4_甲氧基苯氧基）甲基]氮杂环丁-1-基]甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2_[ (3-嘧啶-2-基氮杂环丁-1-基）甲基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2- [1- [3- (4-吡咯烷-1-基苯基）氮杂环丁 -1-基]乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1_苄基-4-(三氟甲基）吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[[3-(5_吡咯烷-1-基嘧啶-2-基）氮杂环丁 -1-基]甲基]-7-四氢吡 喃-4-基-3H-咪唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1-[3-(4-二甲基氨基苯基）氮杂环丁-1-基]乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2_ [4-甲氧基-1-[ (4-甲氧基苯基）甲基]吡咯烷-3-基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5, Ι-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1-(3_苯基氮杂环丁 -1-基）乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并[5, Ι-f] [1， 2.4] 三嗪-4-酮； 2- [ 1- [3- (3-氟-4-甲氧基-苯基）氮杂环丁 -1-基]乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2- [ 1- [3- (2-氟-4-甲氧基-苯基）氮杂环丁 -1-基]乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1-[3-(4-乙氧基苯基）氮杂环丁 -1-基]乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪唑并 [5，l-f] [1，2,4]三嗪-4-酮； 2-[1-[3-[(4-甲氧基苯基）甲基]氮杂环丁-1-基]乙基]-7-四氢吡喃-4-基-3H-咪 唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮；以及 7_四氢吡喃-4-基-2- [1- [3- [4-(三氟甲氧基）苯基]氮杂环丁 -1-基]乙基]-3H-咪 唑并[5,1-f] [1，2,4]三嗪-4-酮 及其药学上可接受的酸加成盐。
4. 如权利要求1至4中任一项所述的化合物，用作一种药剂。
5. 如权利要求1至4中任一项所述的化合物，用于治疗一种障碍，其中该神经退行性障 碍选自下组，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病，智力低下；CIAS，注意缺陷/多动障碍； 以及与年龄相关的认知衰退，物质诱发的精神障碍，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致 幻剂、吸入剂、阿片类或苯环己哌啶诱发的精神病。
6. 如权利要求1至4中任一项所述的化合物用于制备一种药剂，该药剂被用于治疗一 种选自下组的障碍，该组由以下各项组成：阿尔茨海默病，智力低下；CIAS，注意缺陷/多动 障碍；以及与年龄相关的认知衰退，物质诱发的精神障碍，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡 因、致幻剂、吸入剂、阿片类或苯环己哌啶诱发的精神病。
7. -种治疗罹患一种障碍的受试者的方法，其中该神经退行性障碍选自下组，该组由 以下各项组成：阿尔茨海默病，智力低下；CIAS，注意缺陷/多动障碍；以及与年龄相关的认 知衰退，物质诱发的精神障碍，例如由酒精、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、阿片类 或苯环己哌啶诱发的精神病。
8. -种药物组合物，该药物组合物包括治疗有效量的如权利要求1至4中任一项所述 的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂以及赋形剂。
【文档编号】A61K31/53GK104093720SQ201380006255
【公开日】2014年10月8日 申请日期:2013年1月25日 优先权日:2012年1月26日
【发明者】N.斯文斯特鲁普, K.B.斯蒙森, L.K.拉斯穆森, K.朱尔, M.朗格德, K.文, Y.王 申请人:H. 隆德贝克有限公司