专利名称：具有抗球虫活性的新型三嗪类化合物、制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及化合物及化合物的制备以及应用，特别是一种具有抗球虫活性的新型三嗪类化合物、制备方法及其应用。
背景技术：
球虫是一种寄生于胆管及肠上皮细胞内、分布很广的原虫。马、牛、羊、猪、骆驼、犬、兔、水貂、鸡、火鸡、鸭、鹅、鸽等动物都能患球虫病，其中雏鸡、火鸡最易感染，危害最重，是集约化养鸡业中最重要的疾病之一。因免疫法防控鸡球虫病仍有许多技术障碍和条件限制，长期以来药物是防治该病最主要的措施。抗球虫药物主要有磺胺类、聚醚类离子载体抗生素、三嗪类等几大类。
但是，常用的抗球虫药还存在缺陷，离子载体药物具有对受药动物以及其它农畜和人的伴随或无意间接触或摄入所造成的毒性危害，用药安全性低，药效范围窄。聚醚类抗生素盐霉素和洛罗霉素等会降低产蛋鸡的孵化率；氯苯胍长期使用，鸡肉中有异味。还有就是抗生素的残留，欧盟和美国对动物食品中的抗生素残留量要求非常严格，如果抗生素使用不当必然会导致鸡肉和鸡蛋中的残留超标而影响出口。另外，进入20世纪90年代，抗球虫药物的长期而导致临床上耐药虫株不断出现，致使球虫耐药性的产生，导致抗球虫药使用年限缩短，防治失败或效果不佳，引起临床或亚临床鸡球虫病，给鸡球虫病的药物防治带来难题，严重威胁药物防治的效果。所以探究新型、高效、低毒、安全的抗球虫药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而设计的一种具有抗球虫活性的新型三嗪类化合物、制备方法及其应用，本发明的目的是这样实现的一种具有抗球虫活性的新型三嗪类化合物，其结构为下列通式(I) 式(I)以及以该结构式形成在药学上可接受的酸或碱的盐；其式(1)中R1、R2代表氢、卤原子、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基的一种或几种集团，R1、R2代表的集团可以相同也可以不同。
R3代表COR7，环烷基、杂环。
R4代表氢原子、烷基。
其中R3，R4可与氮原子成环 R5代表氢原子、烷基。
R6代表氢原子，CO2R4。
R7代表3-三氟甲基、3，5-双三氟甲基，CHCl2，CHBr2，OR4，SR4。
-“卤素”被定义为氟、氯、溴、碘、砹。
-“烷基”被定义为C1-C6的直链或支链的饱和的基团。
-“烷氧基”被定义为氧的末端连有烷基的基团。
-“环烷基”被定义为C1-C6的环状基团。
-“杂环”被定义为饱和或不饱和的单一或二-环基团，具有芳族或非芳族特征，具有5-12个环原子，含有1-3个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮和硫，杂环可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、双氧哌嗪基、恶唑基、嘌呤基、异嘌呤基。
所有化合物及其形成在药学上可接受的酸或碱的盐。
药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸和葡萄糖酸形成的含结晶水的或不含结晶水的盐。
药学上可接受的碱的盐是指氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺形成的含结晶水的或不含结晶水的盐。
按照一种有利的变例，优选化合物是其中R3是COR7、环烷基、杂环、卤代酰基，其中R7是如式(I)定义的。
按照本发明，对于式(I)优选的化合物是R1＝甲基、甲氧基；R2＝甲基、甲氧基；R3＝二氯乙酰基；R4、R5、R6＝氢。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氢；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氢。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氯；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氢。
R1＝氯；R2＝氢；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氢。
R1＝氯；R2＝氯；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氢。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氢；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4＝甲基；R5＝氢。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氢；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4＝甲基；R5＝甲基；R6＝氢。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氢；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4＝甲基；R5＝甲基；R6＝CO2R4；R4＝氢原子、烷基。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氢；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4，R5，R6＝氢。
R1＝氯；R2＝氯；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4，R5，R6＝氢。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氢；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4＝甲基；R5，R6＝氢。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氢；R3＝噻唑基；R4，R5，R6＝氢。
R1＝甲基、甲氧基；R2＝氢；R3＝3，5-双三氟甲基；R4，R5，R6＝氢。
这些化合物及其形成在药学上可接受的酸或碱的盐。
优选化合物以及形成在药学上可接受的酸或碱的盐是构成本发明的完整内容的一部分。
按照本发明，对于式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)的化合物和式(III)的化合物为原料 式(II)式(III)
该制备过程包括按照有机合成中的萨姆勒特(Sandmeyer)反应条件，使式(II)化合物反应得到式(IV)化合物 式(IV)其中R1、R2是如上所定义的。
按照常规的金属和酸还原硝基的反应，式(IV)化合物还原得到 式(V)其中R1、R2是如上所定义的。
式(V)化合物与式(III)化合物偶联得到式(VI)化合物 式(VI)其中R1、R2是如上所定义的。
式(VI)化合物中加入闭环剂，经重氮偶联、合环、水解脱羧反应得到关键的中间体式(VII) 式(VII)其中R1、R2、R5、R6是如上所定义的。
式(VII)化合物在二氯乙酰氯的作用下生成式(I/a)化合物，即
式(I)化合物的一个特定例子 式(I/a)其中R1、R2、R5、R6是如上所定义的。
本发明化合物具有明显的抗动物球虫活性。含有至少一种式(I)化合物或这些化合物所形成的在药学上可接受酸或碱的盐作为活性成分，因此可用于动物球虫病的预防。
具体实施例方式
下列实施例用来进一步说明本发明而绝非限制本发明。
所用原料和、或试剂是已知产品，或是按照已知操作制备的产品。
实施例和合成步骤中所述化合物的结构是按照常规的光谱技术(红外，UV，NMR，MS)测定的。
实施例1合成2-[4-(4′-二氯乙酰氨基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮步骤A2-甲基-4-硝基-4′-乙酰氨基-二苯醚的合成氧化钾颗粒12.6g溶于250ml DMSO中，搅拌下加热到80℃。将对乙酰氨基酚24g溶解到40ml DMSO中，缓慢加入到反应液中。加毕，升温回流30分钟，加150苯分水。将2-氯-5-硝基甲苯27.5g溶解到80ml DMSO中，然后滴加到上述反应液中，室温反应10小时。之后，将反应液倒入2.5L水中，剧烈搅拌1小时，过滤出粗品，水洗至滤液无色，干燥。粗品用乙醇/水重结晶，得到白色固体38.9g，收率86％。熔点165.5～166.4℃。
步骤B4-氨基-2-甲基-4′-乙酰氨基-二苯醚的合成将10.5g硫酸铁，11.2g还原铁粉中加200ml水，搅拌，水浴加热到60℃。将14.3g 2-甲基-4-硝基-4′-乙酰氨基-二苯醚，溶解到700ml二氯甲烷中，滴加到反应液中。反应5小时后，冷却，过滤滤出铁泥，滤液分去水相，有机相水洗三次，无水硫酸钠干燥后过滤，加压蒸除2/3的溶剂，冷却后滤出淡黄色固体，干燥，得到白色絮状产物12.4g，收率97％。熔点176.0～177.5℃。
步骤C2-[3-甲基-4-(4′-乙酰氨基苯氧基)苯基]-6-乙酰氨基乙酸乙酯-1，2，4-三嗪-3，5-二酮的合成将10g 4-氨基-2-甲基-4′-乙酰氨基-二苯醚溶解到115ml水和20ml盐酸中，搅拌，冰浴冷却到5℃，滴加3.17g亚硝酸钠的水溶液，温度保持在5℃以下，30分钟滴完，之后保温反应2小时，然后分批加入8.2g无水醋酸钾和11.1g丙二酰二氨基甲酸乙酯，室温反应1小时，再升温回流2个小时。冷却，加200ml水，过滤，干燥，得到桔红色固体19.0g，直接进行下一步反应。
步骤D2-[3-甲基-4-(4′-氨基苯氧基)苯基]-6-羧基-1，2，4-三嗪-3，5-二酮的合成将上步产品加入100ml乙酸，50ml浓硫酸和30ml水，搅拌，升温回流3小时后冷却，加入100ml水，滤出淡黄色固体，水洗，干燥，DMF/乙醇重结晶后得到类白色产物14.8g，两步收率82％。熔点256.0～258.6℃。
步骤E2-[4-(4′-氨基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮的合成将上步产品和40ml巯基乙酸加入到反应瓶中，氮气保护，磁力搅拌，升温至140℃，反应3小时，冷却，加入20ml甲醇和20ml水，析出固体，过滤，干燥，乙醇/水重结晶后得到淡黄色产物9.3g，收率72％。熔点239.0～242.5℃。
步骤F2-[4-(4′-二氯乙酰氨基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮的合成将上步产品3.1g溶解到15ml无水处理过的DMF中，加1ml吡啶，冰浴冷却至0℃，开始缓慢滴加2.0ml二氯乙酰氯，20分钟滴完，保持5℃以下反应30分钟，再升至室温反应2小时，加入30ml水，析出固体，过滤、水洗，用乙醇/水重结晶，得到淡黄色固体3.6g，收率87％。熔点202.5～204.5℃。ES-MS(m/z)419.2(M-H)-。
实施例2合成2-[4-(4′-二氯乙酰氨基苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步骤同实施例1，在步骤A中使用3，4，5-三氯-硝基苯作为反应物。
熔点226.0～227.8℃；ES-MS(m/z)473.4(M-H)-。
实施例3合成2-[4-(4′-噻唑氨基苯氧基)-3-甲基-5-氯-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步骤同实施例1，在步骤A中使用2，3-二氯-5-硝基甲苯为反应物。
步骤F将4.54g 2-[4-(4′-氨基苯氧基)-3-甲基-5-氯-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮溶解到20ml无水处理过的DMF中，加1ml吡啶，室温滴加2.3g的2-溴噻唑，30分钟滴完，升至80℃反应4小时，加入30ml水，冷却后过滤，干燥，甲醇/水重结晶，得到浅黄色产物2.6g，收率62％。
熔点252.3～254.5℃；ES-MS(m/z)427.4(M-H)-。
实施例4合成2-[4-(4′-顺丁稀二酰亚胺基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步骤同实施例1。
步骤F将上步产品3.1g溶解到15ml无水处理过的DMF中，加1ml吡啶，1.2g的顺丁烯二酸酐溶解到6ml无水处理过的DMF中，室温滴加，30分钟滴完，升至65℃反应6小时，加入30ml水，冷却后过滤，干燥，异丙醇重结晶后的到产物2.5g，收率60％。
熔点210.0～212.6℃；ES-MS(m/z)424.8(M-H)-。
实施例5合成2-[4-(4′-对氯苯甲酰氨基苯氧基)-3，5-二氯-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步骤同实施例2，在步骤F中用对氯苯甲酰氯作为反应物。
熔点196.3～199.0℃；ES-MS(m/z)482.2(M-H)-。
实施例6合成2-[4-(4′-二氯乙酰氨基-4′-甲基-苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮操作步骤同实施例1步骤G将2.3g的2-[4-(4′-二氯乙酰氨基苯氧基)-3-甲基-苯基]-1，2，4-三嗪-3，5-二酮溶解到10无水DMF中，加入1ml三乙胺，冷却到5℃，滴加0.9g的碘甲烷，15分钟滴完，升至室温反应过夜，加入15ml水，过滤，干燥，乙醇重结晶后的到产物1.7g，收率72％。
熔点182.8～184.0℃；ES-MS(m/z)486.2(M-H)-。
权利要求
1.一种具有抗球虫活性的新型三嗪类化合物，其特征在于结构为下列通式(I) 式(I)以及以该结构式形成在药学上可接受的酸或碱的盐；其式(1)中R1、R2代表氢、卤原子、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基的一种或几种集团，R1、R2代表的集团相同或不同；R3代表COR7、环烷基、杂环；R4代表氢原子、烷基；其中R3，R4可与氮原子成环 R5代表氢原子、烷基；R6代表氢原子、CO2R4；R7代表3-三氟甲基、3，5-双三氟甲基、CHCl2、CHBr2、OR4、SR4；—“卤原子”为氟、氯、溴、碘、砹；—“烷基”为C1-C6的直链或支链的饱和的基团；—“烷氧基”为氧的末端连有烷基的基团；—“环烷基”为C1-C6的环状基团；—“杂环”为饱和或不饱和的单一或二-环基团，具有芳族或非芳族特征，具有5-12个环原子，含有1-3个相同或不同的杂原子，杂原子选自氧、氮和硫，杂环可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基取代，取代基选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、硝基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、吡咯烷基、吡啶基、哌嗪基、双氧哌嗪基、恶唑基、嘌呤基、异嘌呤基；所述药学上可接受的酸的盐是指盐酸、硫酸、氢溴酸、磷酸、碳酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸和葡萄糖酸形成的含结晶水的或不含结晶水的盐；所述药学上可接受的碱的盐是指氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺形成的含结晶水的或不含结晶水的盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝甲基、甲氧基、氢；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氢；这些化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
3.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝氯、溴；R2＝氯、溴；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4、R5、R6＝氢；这些化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝氯、溴；R2＝氯、溴；R3＝二氯乙酰基、二溴乙酰基；R4＝甲基；R5＝甲基；R6＝CO2R4；R4＝氢原子、烷基；这些化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
5.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氯、溴；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4、R5、R6＝氢；这些化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
6.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝氯；R2＝氯；R3＝COR7；R7＝甲氧基、甲硫基；R4、R5、R6＝氢；这些化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
7.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氢；R3＝噻唑基；R4、R5、R6＝氢；这些化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
8.根据权利要求1的式(I)化合物，其特征在于它是R1＝甲基、甲氧基；R2＝氢；R3＝3-三氟甲基；R4、R5、R6＝氢；这些化合物及这些化合物所形成的在药学上可接受的酸或碱的盐。
9.式(I)化合物的制备方法，其特征在于使用式(II)的化合物和式(III)的化合物为原料 式(II)式(III)其中R1、R2是如上所定义的；按有机合成中的萨姆勒特反应的反应条件，使式(II)化合物反应得到式(IV)化合物 式(IV)其中R1、R2是如上所定义的；按常规的金属和酸还原硝基的反应，式(IV)化合物还原得到 式(V)其中R1、R2是如上所定义的；式(V)化合物与式(III)化合物偶联得到式(VI)化合物 式(VI)其中R1、R2是如上所定义的；式(VI)化合物中加入闭环剂，经重氮偶联、合环、水解脱羧反应得到中间体式(VII) 式(VII)其中R1、R2、R5、R6是如上所定义的；式(VII)化合物在二氯乙酰氯的作用下生成式(I/a)化合物，即式(I)化合物的一个特定例子 式(I/a)其中R1、R2、R5、R6是如上所定义的。
10.式(I)化合物的应用，其特征在于该化合物在抗动物球虫药物上的应用。
全文摘要
本发明公开了一种具有抗球虫活性的新型三嗪类化合物、制备方法及其应用，该化合物有右式表示的结构式(Ⅰ)以及以该结构式形成在药学上可接受的酸或碱的盐；其中；R
文档编号A61K31/53GK101050202SQ200710040920
公开日2007年10月10日 申请日期2007年5月18日 优先权日2007年5月18日
发明者薛飞群, 冯超, 张丽芳, 费陈忠, 郑文丽, 张可煜, 王霄旸 申请人:中国农业科学院上海兽医研究所