专利名称：2h-色烯化合物及其衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物，特别是作为如下疾病的预防或治疗用药物组合物的有效成分有用的2H-色烯化合物及其衍生物，所述疾病为因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病或者因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病。
背景技术：
鞘氨醇1-磷酸酯(sphingosine-1-phosphate)是由活化的血小板分泌的生理活性物质鞘脂的代谢产物(Annual Review Biochemistry，2004 年，73 卷，pp. 321-3 )。 鞘氨醇1-磷酸酯的受体是G蛋白偶联型，属于内皮分化基因Edg家族，迄今为止已发现 SlP1(Edgl)、SlP2 (Edg5)、SlP3 (Edg3)、SlP4 (Edg6)、SlP5 (Edg8)五种受体。各受体均广泛分布于全身的细胞和组织，SIPpSIP3和SlP4多在淋巴细胞和血管内皮细胞中表达，SlP2多在血管平滑肌细胞中表达，SlP5多在脑和脾脏中表达，它们的氨基酸序列在人和啮齿类中被良好保存(Annual Review Biochemistry，2004 年，73 卷，pp. 321_；354)。各种受体通过鞘氨醇1-磷酸酯的刺激而与G蛋白结合。SlP1与Gi/(1结合，SlP2和 SlP3 与 GwGtpG12z^Gs 结合，SlP4 与 Gi/(1、G12/13、GS 结合，而且 SlP5 与 Gi/(1、G12/13 结合，从而诱导由MAPK的活化引起的细胞增殖、由Rac (和/或Iiho)的活化引起的细胞骨架系统的变化和细胞浸润、以及由PLC的活化和钙向细胞内的流入引起的细胞因子和介导物(mediator) 的产生等(Annual Review Biochemistry, 2004 年，73 卷，pp. 321-354)。已知通过来自鞘氨醇1-磷酸酯的SlP1的刺激作用，诱导淋巴细胞的移动、凋亡的抑制、细胞因子的产生、淋巴细胞在胸腺及其它次级淋巴组织中的隔离，在血管内皮细胞中促进血管形成(Nature Review Immunology，2005 年，5 卷，pp. 560-570)。另一方面，SlP3 在心肌细胞上也可见表达，通过鞘氨醇1-磷酸酯的刺激，可观察到暂时性的心率降低(心动过缓)和血压降低(Japanese Journal of Pharmacology，2000 年，82 卷，pp. 338-342)， 在使SlP3遗传性缺失的敲除小鼠中则无法观察到由鞘氨醇1-磷酸酯的刺激引起的心 ^JjjHM (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004 309
pp.758-768)。已知FTY720及其活性体FTY720磷酸酯具有良好的SlP1激动作用，可诱导淋巴细胞的隔离，其对作为自身免疫疾病的皮肤移植时的排异和多发性硬化症的效果已有报道 (Cellular & Molecular Immunology，2005 年，2 卷，6 号，pp. 439-448 ;The New England Journal of Medicine，2006年，355卷，pp. 1124-40)。但也有报道称存在心动过缓和肺功能减退等副作用(1^1118 13壯3^011，2006年，82，？？. 1689-1967)。有报道称FTY720磷酸酯对S1P3、SlP4和SlP5也具有非选择性的激动作用(Science, 2002年，296卷，pp. 346-349)， 其中，由SlP3介导的刺激作用所诱导的心动过缓作为不理想的副作用以高频率发生这一临床试验结果已有报道(Journal of American Society of N印hrology，2002 年，13 卷， pp.1073-1083)。作为具有SlP1激动作用的化合物，专利文献1中揭示了下述通式(A)
权利要求
1.下式(I)所示的2H-色烯化合物或其衍生物或其盐;
2.权利要求1所述的2H-色烯化合物或其盐，其中，Y为0，Q为-C(R2b)= C(R2c)-, m 为O。
3.权利要求2所述的2H-色烯化合物或其盐，其中，R4a和R4b与它们所结合的N成为一体，是被选自G组的基团取代并且还任选被低级烷基或卤素取代的选自氮杂环丁烷基、 吡咯烷基、哌啶基和四氢吡啶基的环状氨基。
4.权利要求3所述的2H-色烯化合物或其盐，其中，以G组表示的基团为_C(= 0)0H 或-C( = 0)NHS( = 0)2CH3。
5.权利要求4所述的2H-色烯化合物或其盐，其中，A为任选被1 3个相同或不同的 R1取代的苯基、吡啶基或噻吩基。
6.权利要求5所述的2H-色烯化合物或其盐，其中，L为-(低级亚烷基)-0-、低级亚烯基或低级亚炔基。
7.权利要求6所述的2H-色烯化合物或其盐，其中，R2a为-H或低级烷基，R2b为-H， 俨为-H或卤素，R3为-H或卤素，R1为卤素、低级烷基、卤代低级烷基、苯基、吡咯基、环烷基、-0-(低级烷基)、或-0-(卤代低级烷基)，且L为-CH2-0-、-CH = CH-或3-亚丁炔基。
8.权利要求7所述的2H-色烯化合物或其盐，其中，R4a和R4b与它们所结合的N成为一体，是被-C ( = 0) OH取代了的哌啶基或四氢吡啶基，L为-CH2-O-, R2a为-H，R2b为-H，R2c 为-H或卤素，R3为-H，A为被2个相同或不同的R1取代了的苯基或吡啶基，这里，R1为卤素、卤代低级烷基、-o-(低级烷基)、或-0-(卤代低级烷基)。
9.权利要求8所述的2H-色烯化合物或其盐，其中，R4a和R4b与它们所结合的N成为一体，是被_C( = 0) OH取代了的哌啶基，A为被2个相同或不同的R1取代了的苯基。
10.权利要求8所述的2H-色烯化合物或其盐，其中，R4a和R4b与它们所结合的N成为一体，是被_C( = 0)0H取代了的四氢吡啶基，A为被2个相同或不同的R1取代了的吡啶基。
11.选自下述物质的2H-色烯化合物或其盐；1- {[7- ({3-氯-4- [ (IS) -2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]苄基}氧基)-2H-色烯-3-基] 甲基}-1，2，5，6_四氢吡啶-3-羧酸、1-({7-[(3_氯-4-异丙基苄基)氧基]-2H-色烯_3_基}甲基)-1，2，5，6_四氢吡啶-3-羧酸、1_[ (7-{[4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]_1，2，5， 6-四氢吡啶-3-羧酸、1-{[7-({3_氯-4-[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]苄基}氧基)-2H-色烯-3-基]甲基}-1，2，3，6_四氢吡啶-4-羧酸、1-{[7- ({5-氯-6-[ (IS) -2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基]吡啶_3_基}甲氧基)-2H-色烯-3-基]甲基}-1，2，5，6_四氢吡啶-3-羧酸、(3R)-l-{[7-({4-[(l，3- 二氟丙烷-2-基)氧基]_3_(三氟甲基)苄基}氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基]甲基}哌啶-3-羧酸、1-[(7-{[4_环戊基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]_1，2，5， 6-四氢吡啶-3-羧酸、(3 -1-{[7-({3-氯-4-[(1，3-二氟丙烷-2-基)氧基]苄基}氧基)_5_氟-2H-色烯-3-基]甲基}哌啶-3-羧酸、(3S)-l-{[7-({4-[(l，3- 二氟丙烷-2-基)氧基]-3-(三氟甲基)苄基}氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基]甲基}哌啶-3-羧酸、(3R) -1- [ (7- {[4- (2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苄基]氧基} -2H-色烯-3-基) 甲基]哌啶-3-羧酸、(3R)-l-[(7-{[3-(三氟甲基)-4-{R2S)-l，l，l-三氟丙烷-2-基]氧基}苄基]氧基} -2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-3-羧酸、(3S)-l-[(7-U4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苄基]氧基}_5_氟-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-3-羧酸、(3R)-1-({7-({4-[(1,3- 二氟丙烷-2-基)氧基]_3_(三氟甲基)苄基}氧基)-5-氟-2H-色烯-3-基]甲基}-N-(甲基磺酰基)哌啶-3-羧酰胺、或l-[(7-U4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-2H-色烯-3-基)甲基]哌啶-4-羧酸。
12.药物组合物，其含有权利要求1所述的2H-色烯化合物或其衍生物或其盐以及制药学上可接受的赋形剂。
13.权利要求12所述的药物组合物，其是SlP1激动剂。
14.权利要求13所述的药物组合物，其是SlP1参与的因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病的预防或治疗用药物组合物。
15.权利要求14所述的药物组合物，其中，SlP1S与的因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病是人或动物的脏器、骨髓或组织移植时的排异或移植物抗宿主病、自身免疫疾病或炎症性疾病。
16.权利要求15所述的药物组合物，其是人或动物的脏器、骨髓或组织移植时的排异或移植物抗宿主病的预防或治疗用药物组合物。
17.权利要求15所述的药物组合物，其是多发性硬化症的预防或治疗用药物组合物。
18.SlP1参与的因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病的预防或治疗方法，其包括对患者给予有效量的权利要求1所述的2H-色烯化合物或其衍生物或其盐。
19.权利要求1所述的2H-色烯化合物或其衍生物或其盐在预防或治疗SlP1参与的因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病中的应用。
20.权利要求1所述的2H-色烯化合物或其衍生物或其盐，其用于预防或治疗SlP1参与的因不希望的淋巴细胞浸润而弓丨起的疾病。
全文摘要
本发明提供一种具有优良的S1P1激动作用、特别是作为因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病或者因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病的预防和/或治疗剂的有效成分有用的化合物。通过本发明，可提供一种具有优良的S1P1激动作用、特别是作为因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病或者因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病的预防和/或治疗剂的有效成分有用的本发明化合物，即2H-色烯化合物及其衍生物。作为本发明化合物的2H-色烯化合物及其衍生物具有S1P1激动作用，特别是可用于因不希望的淋巴细胞浸润而引起的疾病或者因细胞的异常增殖或聚集而引起的疾病的预防和/或治疗。
文档编号A61P1/00GK102239164SQ20098014906
公开日2011年11月9日 申请日期2009年12月4日 优先权日2008年12月5日
发明者今田直, 原田博规, 宝方达昭, 服部和之, 藤田和也 申请人:安斯泰来制药有限公司