专利名称：宿主防御的合成模拟物及其用途的制作方法
技术领域：
本发明部分涉及芳基酰胺化合物及其生产和使用方法。
背景技术：
抗菌肽(AMP)代表了许多物种防御微生物的第一道防线。AMP通常是小的(12_80 个氨基酸)阳离子两亲物。有两类AMP，包括核糖体合成的肽和非核糖体合成的肽。已鉴定出超过700种AMP，并且一般是α-螺旋(马加宁(magainin)和杀菌肽(cecropin))或富含二硫键的β-片层(牛白细胞抗菌肽(bactenecin)和防卫素(defensin))。尽管这些肽由许多不同的序列组成，但是它们的理化性质非常相似。它们具有两亲结构，带正电荷的基团被隔离在二级结构的一面，而疏水基团在相反的一面。在哺乳动物中，这些肽由皮肤、粘膜表面和嗜中性粒细胞产生和分泌，并在局部对感染作出响应。这些整体理化性质正是这些肽的生物学活性的主要原因。宿主防御蛋白的一些抗菌活性与直接的细胞毒性作用和对内在的免疫系统的调节相关。据推测它们的直接抗菌活性涉及膜作用和非膜作用二者。在进化进程中抗菌肽始终是抵抗细菌感染的有效武器，表明它们的作用机制阻碍导致对毒性物质产生抗性的细菌反应。这一假设得到直接试验数据的支持，这些数据显示在低于致死浓度的这些肽的存在下，多次连续细菌传代后，未出现可观察到的对抗菌肽作用的抗性。急需研发攻击新靶点的新的抗菌药物以解决限制了许多抗生素使用的耐药性问题。而且，这些新的药物应当通过细菌不能有效抵抗的机制发挥它们的抗菌活性。已开发了一系列的非肽类似物，由于它们的尺寸小从而增加了稳定性并且增强了组织分布以及能够精细地调节它们的物理性质以最优化功效和安全性，所以与肽相比具有许多优点。已发现模拟抗菌肽结构性质的一系列的芳基酰胺化合物具有有效的抗菌活性和对哺乳动物细胞的宽选择系数。
发明内容
本发明提供式I化合物或其药学上可接受的盐
权利要求
1.式I的化合物或其药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中每个A均是-C= 0。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中每个D均是0。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或盐，其中每个R1独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素或卤代C"烷基。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或盐，其中每个R1独立地是氢、甲基、甲氧基、卤素或卤代Cu烷基。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或盐，其中每个R1独立地是氢、甲基或甲氧基。
7.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或盐，其中每个R1均是氢。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或盐，其中每个R2独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素或卤代C"烷基。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或盐，其中每个R2独立地是氢、甲基、甲氧基或卤素。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物或盐，其中每个R2均是氢。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或盐，其中每个R3独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素或卤代C"烷基。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或盐，其中每个R3独立地是甲基、甲氧基、卤素或卤代Cu烷基。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或盐，其中每个R3各自独立地是卤素或卤代Ci_3烷基。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或盐，其中每个R3各自独立地是卤代C1-3焼基。
15.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或盐，其中每个R3均是三氟甲基。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或盐，其中每个R4独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或卤代C"烷基。
17.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或盐，其中每个R4独立地是氢、甲基、甲氧基、卤素或卤代C"烷基。
18.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或盐，其中每个R4独立地是氢、甲基、甲氧基或卤素。
19.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或盐，其中每个R4均是氢。
20.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中 每个A独立地是-C = 0或-C = S ；每个D独立地是0或S ；每个R1独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、卤代甲基或卤代乙基；每个R2独立地是氢、甲基、甲氧基、卤素或卤代甲基；每个R3独立地是Cu烷基、CV3烷氧基、卤素或卤代烷基；且每个R4独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、卤代甲基或卤代乙基。
21.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中 每个A独立地是-C = 0或-C = S ；每个D独立地是0或S ；每个R1独立地是氢、甲基、甲氧基、卤素或卤代甲基； 每个R2独立地是氢、卤素或卤代甲基；每个R3独立地是甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、卤代甲基或卤代乙基；并且每个R4独立地是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、卤素、卤代甲基或卤代乙基。
22.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中 每个A均是-C = O;每个D均是0 ；每个R1独立地是氢、卤素或卤代甲基； 每个R2独立地是氢或卤素；每个R3独立地是甲基、甲氧基、卤素或卤代甲基；并且每个R4独立地是氢、甲基、甲氧基、卤素或卤代甲基。
23.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中 每个A均是-C = O;每个D均是0 ；每个R1独立地是氢或卤素；每个R2独立地是氢或卤素；每个R3独立地是甲基、卤素或卤代甲基；并且每个R4独立地是氢、甲基、卤素或卤代甲基。
24.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中 每个A均是-C = O;每个D均是0 ；每个R1独立地是氢或卤素；每个R2独立地是氢或卤素；每个R3独立地是卤素或卤代甲基；并且每个R4独立地是氢或卤素。
25.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中每个A均是-C = O;每个D均是0 ；每个R1独立地是氢或卤素；每个R2独立地是氢或卤素；每个R3独立地是甲基、卤素或卤代甲基；并且每个R4独立地是氢、甲基、卤素或卤代甲基。
26.化合物
27.一种药物组合物，包含根据权利要求116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
28.一种包含根据权利要求116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制剂，其中所述制剂包含选自以下的赋形剂纯化水、丙二醇、PEG400、甘油、DMA、乙醇、苯甲醇、柠檬酸/柠檬酸钠(PH3)、柠檬酸/柠檬酸钠(pH5)、三(羟基甲基)氨基甲烷盐酸盐 (ρΗ7. 0)、0. 9%盐水以及1. 2%盐水或它们的任意组合。
29.一种包含根据权利要求116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制剂，其中所述制剂包含选自丙二醇、纯化水和甘油的赋形剂。
30.一种包含根据权利要求116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制剂，其中所述制剂包含选自以下的赋形剂盐水中20% w/v丙二醇、盐水中30% w/v丙二醇、盐水中40% w/v丙二醇、盐水中50% w/v丙二醇、纯化水中15% w/v丙二醇、纯化水中 30% w/v丙二醇、纯化水中50% w/v丙二醇、纯化水中30% w/v丙二醇和5w/v乙醇、纯化水中15% w/v甘油、纯化水中30% w/v甘油、纯化水中50% w/v甘油、纯化水中20% w/v Kl印tose、纯化水中 40% w/vKleptose 以及纯化水中 25% w/v Captisol0
31.一种包含根据权利要求116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制剂，其中所述制剂包含选自以下的赋形剂纯化水中50% w/v丙二醇、纯化水中15% w/ ν甘油、纯化水中20% w/vKl印tose、纯化水中40% w/v Kleptose以及纯化水中25% w/ vCaptisolο
32.一种包含根据权利要求116中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的制剂，其中所述制剂包含选自纯化水中20% w/vKl印tose、纯化水中20% w/v丙二醇以及纯化水中15% w/v甘油的赋形剂。
33.一种在纯化水中20% w/v Kleptose中包含
34.根据权利要求33所述的制剂，其中所述化合物以50mg/mL存在。
35.一种制备根据权利要求沈所述的化合物的方法，包括a)使(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇与强碱反应形成混合物；进一步使所述混合物与 2-氯-5-(三氟甲基)-1，3- 二硝基苯反应形成具有式11的化合物
36.根据权利要求35所述的方法，其中步骤a)中的强碱是NaH;并且步骤b)中的过渡金属催化剂是Pd/C而所述醇是乙醇。
37.一种制备根据权利要求沈所述的化合物的方法，包括a)将(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯脱保护，并使所得化合物与2-氯-1，3-二硝基-5-三氟甲基苯反应形成(R)-3-(2，6-二硝基-4-三氟甲基苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；b)在醇、过渡金属催化剂和氢存在下，还原(R)-3-(2，6-二硝基-4-三氟甲基苯氧基) 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯形成(R) -3- (2,6- 二氨基-4-三氟甲基苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；c)在1-[(3-(二甲基氨基)-丙基)]-3_乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，使(R)-3-(2， 6- 二氨基-4-三氟甲基苯氧基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与嘧啶_4，6- 二羧酸偶联形成嘧啶_4，6- 二羧酸双-{[3-氨基-2- ((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]酰胺}；d)在三氯氧磷存在下，使嘧啶_4，6-二羧酸双-{[3-氨基-2- ((R)-1-(叔丁氧基羰基) 吡咯烷-3-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]酰胺}与({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚胺基]甲基}氨基)戊酸反应形成嘧啶-4，6-二羧酸双-{[3-(5-({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚胺基]甲基}氨基)-戊酰基氨基)-2- ((R)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-3-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺}；e)将嘧啶_4，6-二羧酸双-{[3- (5- ({[(叔丁氧基羰基)氨基][(叔丁氧基羰基)亚胺基]甲基}氨基)-戊酰基氨基)-2- ((R)-1-(叔丁氧基羰基)-吡咯烷-3-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺}脱保护形成粗制的嘧啶-4，6- 二羧酸双-{[3- (5-胍基-戊酰基氨基)-2- ((R)-吡咯烷-3-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺}四盐酸盐；以及f)通过反相色谱法纯化粗制的嘧啶-4，6-二羧酸双-{[3-(5-胍基戊酰基氨基)-2- ((R)-吡咯烷-3-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]-酰胺}四盐酸盐。
38.一种制备根据权利要求沈所述的化合物的方法，包括a)将(R)_3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯脱保护并进一步使所得化合物与2-氯-1， 3-二硝基-5-三氟甲基苯反应形成(R)-3-(2，6-二硝基-4-三氟甲基苯氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；b)在醇、过渡金属催化剂和氢存在下，还原(R)-3-(2，6-二硝基-4-三氟甲基苯氧基) 吡咯烷-1-羧酸叔丁酯形成(R) -3- (2,6- 二氨基-4-三氟甲基苯氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯；c)在1-[(3_(二甲基氨基)_丙基)]-3_乙基碳二亚胺盐酸盐存在下，使(R)-3_(2， 6- 二氨基-4-三氟甲基苯氧基)_吡咯烷-1-羧酸叔丁酯与嘧啶_4，6- 二羧酸偶联形成嘧啶_4，6- 二羧酸双-{[3-氨基-2- ((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]酰胺}；d)在亚硫酰氯存在下，使嘧啶_4，6-二羧酸双-{[3-氨基-2- ((R)-1-(叔丁氧基羰基) 吡咯烷-3-基氧基)-5-三氟甲基-苯基]酰胺}与N-Cbz酸反应；e)在醇、过渡金属催化剂和氢存在下，还原d)所得的化合物；f)使e)所得的化合物与二-Boc吡唑反应；g)将f)所得的化合物脱保护以产生权利要求26的化合物。
39. 一种制备根据权利要求沈所述的化合物的药学上可接受的盐的方法，包括 a)使(R)-(-)-N-Boc-3-吡咯烷醇与强碱反应形成混合物；进一步使所述混合物与 2-氯-5-(三氟甲基)-1，3- 二硝基苯反应形成具有式11的化合物
40. 一种抑制微生物生长的方法，包括使所述微生物与根据权利要求116中任一项所述的化合物接触。
41.一种治疗患有微生物感染的哺乳动物的方法，包括给予对此有需要的哺乳动物抗菌有效量的根据权利要求1-26中任一项所述的化合物。
42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述微生物或微生物感染是革兰氏阴性好氧菌、革兰氏阳性好氧菌、革兰氏阴性厌氧菌、革兰氏阳性厌氧菌或酵母。
43.根据权利要求42所述的方法，其中所述革兰氏阴性好氧菌是大肠杆菌 (Escherichia coli)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、多变柠檬酸杆胃(Citrobacter diverus) > 3 K τ β Sl ff ^ (Citrobacter koseri) > ^ J ff 菌(Enterobacter cloacae)、獎肠杆菌(Enterobacter faecalis)、月市炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumonia)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、其jf 氏普罗威登其jf 菌(Providencia stuartii)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、粘质沙雷菌 (Serratia marcescens)、溶血不动杆菌(Acinetobacter haemolyticus)、琼氏不动杆胃(Acinetobacter junii)、· # f 云力 ff 胃(Acinetobacter lwoffi i) > M1 ^ Bf ifil ff ^ (Haemophilus influenzae)、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)或铜绿 Iix-^-Ifilii (Pseudomonas aeruginosa)。
44.根据权利要求42所述的方法，其中所述革兰氏阳性好氧菌是粪肠球菌 (Enterococcus faecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faeciun)、结核分枝杆菌 (Mycobacterium tuberculosis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、月市炎葡萄球菌(Staphylococcus pneumoniae)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、 腐生性葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、Staphylococcus colmii、松鼠葡萄球菌(Staphylococcus Sciuri)、瓦氏葡萄球菌(Staphylococcus warneri)、无乳链球菌(Streptococcus agalactiae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、口因峡炎链球菌(Streptococcus anginosus)、缓症链球菌(Streptococcus mitis)或口腔链球菌 (Streptococcus oralis)。
45.根据权利要求42所述的方法，其中所述革兰氏阴性厌氧菌是脆弱拟杆菌 (Bacteroides fragilis)。
46.根据权利要求42所述的方法，其中所述革兰氏阳性厌氧菌是艰难梭菌 (Clostridium difficile)或产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)。
47.根据权利要求42所述的方法，其中所述酵母是白色念珠菌(Candidaalbicans)或 3^ (Candida krusei)。
48.根据权利要求116中任一项所述的化合物，用于治疗微生物感染。
49.根据权利要求116中任一项所述的化合物在用于制备治疗微生物感染的药物中的应用。
50.根据权利要求116中任一项所述的化合物在抑制微生物生长中的应用。
51.根据权利要求116中任一项所述的化合物在治疗哺乳动物微生物感染中的应用。
全文摘要
本发明提供芳基酰胺化合物以及制备和作为抗生素使用它们的方法。
文档编号A61K38/00GK102256614SQ200980151723
公开日2011年11月23日 申请日期2009年10月27日 优先权日2008年10月27日
发明者刘大慧, 博任娜·科尔恰克, 唐海忠, 威廉·F·德格拉多, 徐永江, 理查德·W·斯科特 申请人:波利梅伊公司