专利名称：包含水溶性差的药物的聚合胶束组合物的制备方法
技术领域：
本发明涉及制备包含药物的聚合胶束组合物的方法。
背景技术：
为了药物的静脉给药的目的，人们已经对利用可生物降解的聚合物的亚微粒药物递送体系进行了研究。近来，已有报道称利用可生物降解的聚合物的纳米粒子体系和聚合胶束体系是有用的技术体系，这些体系改变经静脉给药的药物的体内分布以减少不期望的副作用并提供改善的效率。此外，由于这样的体系能够进行靶向药物递送，因此它们实现了药物向靶器官、靶组织或靶细胞中的控制释放。实际上，已知这样的体系具有与体液优异的相容性，并且改善了水溶性差的药物的溶解能力和药物的生物利用度。近来，已报道了通过药物化学键合到含有亲水链段和疏水链段的嵌段共聚物上以制备嵌段共聚物胶束的方法。嵌段共聚物是由亲水链段(A)和疏水链段(B)聚合而成的 A-B型二嵌段共聚物。可将诸如阿霉素或吲哚美辛的药物物理包封入由所述嵌段共聚物形成的聚合胶束的核内，以便将所述嵌段共聚物胶束用作药物递送体系。然而，由嵌段共聚物形成的聚合胶束在体内施用时引发了许多问题，因为它们无法水解而仅仅在体内被酶分解，而且它们通过引起免疫应答而具有较差的生物相容性等等。因此，人们千方百计地开发具有改善的生物可降解性和生物相容性的核-壳型药物递送体系。例如，包含作为亲水性聚合物的聚亚烷基二醇(polyalkylene glycol)和作为疏水性聚合物的聚乳酸的二嵌段或多嵌段共聚物是本领域技术人员所熟知的。更具体地，将丙烯酸衍生物键合到这样的二嵌段或多嵌段共聚物的端基上以形成共聚物。使所得的共聚物交联以将聚合胶束稳定化。然而，制备这样的二嵌段或多嵌段共聚物的方法在将交联剂引入A-B或A-B-A型二嵌段或三嵌段共聚物的疏水链段以使聚合物经交联而处于稳定结构中遇到了困难。此外，由于没有在人体内施用交联剂的实例，因此不能确保上述方法中使用的交联剂在人体内是安全的。而且，交联聚合物在体内不能分解，因此无法在体内施用。除以上所述外，已知的制备聚合胶束组合物的方法还包括乳化工艺、透析工艺和溶剂蒸发工艺。乳化工艺包括将聚乳酸溶于与水不混溶的溶剂中，将药物加入到聚合物溶液中以使药物在其中完全溶解，再向其中加入表面活性剂以形成水包油乳液，并在真空条件下逐渐蒸发该乳液。由于乳化工艺需要形成乳液的设备，因此设定工艺条件是困难且复杂的。此外，由于乳化工艺包括有机溶剂的蒸发，因此其需要很长的处理时间。同时，透析工艺需要消耗大量的水并需要很长的处理时间。此外，溶剂蒸发工艺需要用于移除溶剂的设备(如减压旋转蒸发仪)，并需要花费很长的时间来完全移除溶剂。而且，溶剂蒸发工艺基本上包括将试剂长时间暴露于高温下的操作，因此其可能导致诸如药物活性成分分解或药理作用降低的问题。
发明内容
技术问题本发明提供了制备包含药物的聚合胶束组合物的方法。技术方案本文公开了制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其包括将药物和两亲嵌段共聚物溶于有机溶剂中；以及将水溶液加入到在所述有机溶剂中所得的混合物中以形成聚合胶束，其中所述方法不需要在胶束形成之前移除所述有机溶剂的单独操作。有益效果本文所公开的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法简单、缩短了处理时间、并且适于大规模生产。此外，本方法使得能够在低温或室温下制备包含药物的聚合胶束组合物，因此改善了药物的稳定性。发明实施方式现在会在下文中参考附图
来更全面地描述示例性实施方案，所述附图中示出了示例性实施方案。然而，本发明能够以多种不同形式实施，并不应解释为受限于本文所述的示例性实施方案。相反，提供这些示例性实施方案使得本发明全面而完整，并向本领域技术人员充分表述了本发明的范围。在本说明书中，可能省略公知的特征和技术的细节以避免对所提供的实施方案造成不必要的干扰。本文所使用的术语仅是为了描述具体实施方案而并非意图限制本发明。除非上下文中另外清楚地指明，本文所用的单数形式“a”、“an”和“the”意图包括复数形式。此外， 术语“a”、“an”等的使用并不表示对数量的限制，而是表示存在至少一个所提及的项目。还应当理解，在本说明书中使用时，术语“包含”或“包括”指存在所述的特征、区域、整数、步骤、操作、元素和/或组分，但并未排除一种或多种其它特征、区域、整数、步骤、操作、元素、 组分和/或其群组的存在或添加。除非另外指明，本文所用的所有术语(包括技术术语和科学术语)的含义与本领域技术人员通常所理解的相同。还应理解，这些术语(例如在常用字典中所定义的那些术语)应解释为具有与其在相关领域和本发明的上下文中的含义一致的含义，而且除非在本文中明确定义，不应将其理想化地或过度形式化地加以解释。一方面，本发明提供制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其包括将水溶性差的药物和两亲嵌段共聚物溶于有机溶剂中；以及将水溶液加入到在所述有机溶剂中所得的混合物中以形成聚合胶束，其中所述方法不需要在胶束形成之前移除所述有机溶剂的单独操作。更具体地，根据本文所公开的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，将药物和聚合物溶于机溶剂(特别是可与水混溶的有机溶剂)中，然后将水溶液加入其中，以在该混合的有机溶剂/水中形成聚合胶束。因此，从本文所公开的方法得到的聚合胶束组合物包含药物和两亲嵌段共聚物。此外，所述方法不需要在胶束形成之前移除用于制备聚合胶束的有机溶剂的单独操作。由于两亲聚合胶束的疏水部分对有机溶剂的高亲和性，因此在胶束形成期间胶束溶液中所述有机溶剂的存在促使胶束解离(de-association)，从而加速了疏水性药物分子的析出。为此，迄今为止已知的制备聚合胶束的方法包括将药物和两亲聚合物溶于有机溶剂中，移除所述有机溶剂，以及向其中加入水溶液以形成胶束。然而，这样的方法需要很长的处理时间来移除所述有机溶剂，并需要诸如减压蒸馏器的辅助设备。此外，即使在移除所述有机溶剂后，在反应系统中仍残留部分有机溶剂。而且，在移除所述有机溶剂的过程中， 由于药物长时间暴露于高温下，因此可能导致其分解。根据本文所公开方法的一实施方案，可以在低温下形成胶束，而不是在胶束形成过程中在高温下移除所述有机溶剂。通常，当加热聚合胶束时，由于两亲聚合物的单聚体 (unimer)获得增加的动能，因此缔合两亲聚合物(associated amphiphilic polymer)变得易于解离。其结果是，存在于胶束疏水核中的疏水性药物分子易于与水相接触，因此导致药物结晶的形成和析出。相反，本文所公开的方法不需要在形成胶束前蒸发分离溶剂，从而简化了整个工艺并防止了药物的分解。而且，本文所公开的方法是在低温下进行的，从而保持了所得聚合胶束的稳定性。如在本文所公开的方法中，即使没有将所述有机溶剂移除而是以特定浓度或更高浓度存在，在维持低温的同时形成胶束也可以防止药物析出。这是因为两亲聚合物和有机溶剂分子在这样的低温下具有降低的动能，因此存在于两亲聚合胶束的疏水链段中的药物可能不易暴露于水相中。在一实施方案中，通过在0_60°C，特别是0_50°C，更特别是0_40°C的温度下，将水溶液加入到在有机溶剂中的药物/两亲聚合物混合物中以形成聚合胶束。在另一实施方案中，虽然对包封在所述两亲嵌段共聚物的胶束结构内的药物的具体类型没有具体的限制，但所述药物可以是水溶性差的药物。例如，所述药物可以是水溶解度为lOOmg/mL或更低的水溶性差的药物。这是因为本文所公开的方法是设计为提供组合物，其通过将水溶性差的药物包封入胶束结构内来将所述药物向人体给药。在又一实施方案中，所述水溶性差的药物可选自抗癌剂。具体而言，所述水溶性差的药物可选自紫杉烷抗癌剂。所述紫杉烷抗癌剂的具体实例可包括紫杉醇、多西紫杉醇、 7-表紫杉醇(7-印ipaclitaxel)、t_乙酰基紫杉醇(t-acetyl paclitaxel)、10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-去乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、 7-N, N-二甲基甘氨酰基紫杉醇，7-L-丙氨酰基紫杉醇或其混合物。更具体地，所述紫杉烷抗癌剂可以是紫杉醇或多西紫杉醇。在该方法的一实施方案中，所述两亲嵌段共聚物包括具有以A-B结构的形式彼此连接的亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)的二嵌段聚合物，并且所述两亲嵌段共聚物为非离子型的。此外，所述两亲嵌段共聚物在水性环境中形成核-壳型聚合胶束，其中所述疏水嵌段 (B)形成核且所述亲水嵌段(A)形成壳。在该方法的另一实施方案中，所述两亲嵌段共聚物的亲水嵌段(A)是水溶性聚合物，并包括选自聚亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酰胺及其衍生物中的至少一种。具体而言，所述亲水嵌段(A)可以是选自聚亚烷基二醇、单甲氧基聚亚烷基二醇、单乙酰氧基聚亚烷基二醇、聚乙烯-丙二醇共聚物和聚乙烯基吡咯烷酮中的至少一种。 更具体地，所述亲水嵌段(A)可以是选自聚乙二醇、单甲氧基聚乙二醇、单乙酰氧基聚乙二醇和聚乙烯-丙二醇共聚物中的至少一种。所述亲水嵌段(A)的数均分子量为500-50，000道尔顿，特别是1，000-20, 000道尔顿，更特别是1，000-10, 000道尔顿。
所述两亲嵌段共聚物的疏水嵌段⑶不溶于水，并且可以是具有高生物相容性的生物可降解聚合物。例如，所述疏水嵌段⑶可以是选自聚酯、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚膦嗪(polyphosphazine)及其衍生物中的至少一种。更具体地，所述疏水嵌段⑶可以是选自聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、聚二氧杂环己-2-酮 (polydioxan-2-one)> 聚丙交酉旨一乙交酉旨共聚物(polylactic_co_glycolide)、 聚丙交酯-二氧杂环己-2-酮共聚物(polylactic-co-dioxane-2-one)、聚丙交酯-己内酯共聚物(polylactic-co-caprolactone)和聚乙交酯-己内酯共聚物 (polyglycolic-co-caprolactone)中的至少一种。此外，可以以其在羟基端基用脂肪酸基团取代的衍生物形式提供上文作为疏水嵌段(B)所列的聚合物。所述脂肪酸基团可以选自是丁酸基、丙酸基、乙酸基、硬脂酸基、棕榈酸基、生育酚基和胆固醇基中的至少一种。同时， 所述疏水嵌段(B)的数均分子量为500-50，000道尔顿，特别是1，000-20, 000道尔顿，更特别是1,000-10,000道尔顿。在另一实施方案中，为了在水溶液中形成稳定的聚合胶束，所述两亲嵌段共聚物可以以3 7至8 2(亲水嵌段(A)疏水嵌段(B))，特别是4 6至7 3的重量比包含所述亲水嵌段(A)和所述疏水嵌段(B)。当所述亲水嵌段(A)的比例低于上述范围时，所述聚合物不能在水溶液中形成聚合胶束。另一方面，当所述亲水嵌段(A)的比例高于上述范围时，所述聚合物可能由于过于亲水而不能保持其稳定性。例如，在所述方法中使用的有机溶剂是可与水混溶的有机溶剂，并且可以是选自醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸、乙腈和二噁烷中的至少一种。更具体地，所述醇可以是选自甲醇、 乙醇、丙醇和丁醇中的至少一种。在另一实施方案中，虽然需要有机溶剂来溶解所述聚合物和药物，但该方法中的有机溶剂的用量可以很少，因为有机溶剂的存在可能降低胶束的稳定性而加速药物析出。 基于未移除该有机溶剂的组合物的总重量，所述有机溶剂的用量可以是0. 5-30wt%，特别是0. 5-15wt %，更特别是I-IOwt %。当所述有机溶剂的用量低于0. 5wt %时，可能难以将所述药物溶于有机溶剂中。另一方面，当所述有机溶剂的用量高于30wt%时，可能在复原期间发生药物析出。可以将所述水溶性差的药物与所述聚合物依次或同时溶于所述有机溶剂中。在本文所公开的方法中，可以将所述药物和聚合物同时加入并溶于所述有机溶剂中。另外，可以先将所述聚合物溶于所述有机溶剂中，再溶解所述药物，或反之亦然。可以在避免药物分解的任意温度下，将所述药物和聚合物溶于所述有机溶剂中。所述温度可以是0-60°C，特别是0-50°C，更特别是0-40°C。制备包含水溶性差的药物的聚合胶束组合物的方法的一具体实施方案包括将两亲嵌段共聚物溶于有机溶剂中；将水溶性差的药物溶于所得的聚合物溶液中；以及将水溶液加入到所得的所述药物与所述聚合物的混合物中以形成胶束，其中所述制备包含药物的聚合胶束组合物的方法不需要在胶束形成之前移除所述有机溶剂的单独操作。在该方法中所用的水溶液可包括水、蒸馏水、注射用蒸馏水、盐水、5%葡萄糖、缓冲液等。
可以通过在0_60°C，特别是0_50°C，更特别是0_40°C的温度下加入所述水溶液来
进行聚合胶束的形成。在另一实施方案中，可以在形成所述聚合胶束后将冻干助剂加入到所述胶束组合物中以进行冻干。为了使冻干组合物保持饼状，可以加入冻干助剂。在冻干组合物的一实施方案中，所述冻干助剂可以是选自糖和糖醇及其混合物中的至少一种。所述糖可以是选自乳糖、麦芽糖、蔗糖、海藻糖及其组合中的至少一种。所述糖醇可以是选自甘露醇、山梨醇、 麦芽糖醇、木糖醇、拉克替醇及其组合中的至少一种。此外，在冻干组合物复原期间，所述冻干助剂起到促进聚合胶束组合物在短时间内均勻溶解的作用。在本文中，基于冻干组合物的总重量，所述冻干助剂的用量可以是 1-99. 8wt%，更特别是 10-60wt%o在一实施方案中，基于所述组合物的总干重，所述聚合胶束组合物可包含 0. 1-30. 0wt%的所述药物和70-99. 9wt%的所述具有亲水嵌段和疏水嵌段的两亲嵌段共聚物。上述范围是考虑到药物的包封率和所述聚合胶束的稳定性而采用的。因为避免了移除有机溶剂的单独操作的需要，所以本文所公开的方法简单、缩短了处理时间、并且适于大规模生产。此外，本方法使得能够在低温或室温下制备包含药物的聚合胶束组合物，因此改善了药物的稳定性。在另一实施方案中，所述包含药物的聚合胶束组合物还可以包含药用赋形剂，如防腐剂、稳定剂、水合剂(hydrating agent)或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂，以及其它有治疗作用的物质。可以根据本领域技术人员通常已知的方式将该组合物配制为各种口服或肠胃外制剂。可以经直肠、局部、经皮、静脉内、肌内、腹膜内、皮下等途径将用于肠胃外给药的制剂给药。肠胃外制剂的典型实例包括等渗水溶液剂或混悬剂形式的注射剂。在一示例性实施方案中，可以提供冻干形式的组合物，可将其用注射用蒸馏水、5%葡萄糖、盐水等复原，以便经血管内注射给药。用于口服给药的制剂包括片剂、丸剂、硬胶囊剂和软胶囊剂、液体剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂等。这样的制剂除了活性成份外，还可以包含稀释剂(例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和甘氨酸)、助流剂(例如二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐以及聚乙二醇)等。片剂可以包含粘合剂，如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷(polyvinyl pyrrolidine)。任选地，片剂可以包含药学可接受的添加剂，其包括崩解剂(如淀粉、琼脂、藻酸盐或其钠盐)、吸收剂、着色剂、芳香剂和甜味剂。可以通过常规的混合、制粒或包衣工艺得到片剂。另外，用于肠胃外给药的制剂的典型实例包括注射剂，如等渗水溶液剂或混悬剂。现在会对实施例和实验进行描述。以下实施例和实验仅为说明的目的而并非意图限制本发明的范围。本文所公开的方法中所用的两亲嵌段共聚物是根据如国际专利申请WO 03/33592 中所述的方法得到的。实施例1-3包含多西紫杉醇的聚合胶束组合物的制备制备作为两亲嵌段共聚物的单甲氧基聚乙二醇-聚丙交酯，其数均分子量为 2，000-1, 766道尔顿。在60°C下将该两亲嵌段共聚物按照如表1所述的量完全溶解，并且向其中加入0. OSmL乙醇，随后充分混合。接着，将生成的混合物冷却至30°C，向其中加入多西紫杉醇，并且搅拌混合物直至获得包含完全溶解于其中的多西紫杉醇的澄清溶液。然后，将溶液冷却至25°C，并且在室温下向其中加入4. OmL纯化水，并且使反应混合物反应直至形成浅蓝色澄清溶液，从而形成聚合胶束。然后，将作为冻干剂的IOOmg D-甘露醇完全溶于该溶液中，并用孔径为200nm的过滤器过滤所得溶液，随后冻干，得到粉末状的包含多西紫杉醇的聚合胶束组合物。
表 权利要求
1.制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其包括将水溶性差的药物和两亲嵌段共聚物溶于有机溶剂中；以及将水溶液加入到在所述有机溶剂中所得的混合物中以形成聚合胶束，其中所述方法不需要在胶束形成之前移除所述有机溶剂的单独操作。
2.根据权利要求1的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其中所述将水溶性差的药物和两亲嵌段共聚物溶于有机溶剂中包括将所述两亲嵌段共聚物溶于所述有机溶剂中；以及将所述水溶性差的药物溶于所得的聚合物溶液中。
3.根据权利要求1的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其中所述将水溶液加入到在所述有机溶剂中所得的混合物中以形成胶束是在0°c至60°C下进行的。
4.根据权利要求1的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其中所述药物的水溶解度为lOOmg/mL或更低。
5.根据权利要求1的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其中所述药物是紫杉烷抗癌剂。
6.根据权利要求5的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其中所述紫杉烷抗癌剂为选自紫杉醇、多西紫杉醇、7-表紫杉醇、t-乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基紫杉醇、10-去乙酰基-7-表紫杉醇、7-木糖基紫杉醇、10-去乙酰基-7-戊二酰基紫杉醇、7-N，N- 二甲基甘氨酰基紫杉醇、7-L-丙氨酰基紫杉醇及其混合物中的至少一种。
7.根据权利要求1的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其中所述两亲嵌段共聚物为具有亲水嵌段(A)和疏水嵌段(B)的二嵌段共聚物，所述亲水嵌段(A)为选自聚亚烷基二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酰胺及其衍生物中的至少一种，所述疏水嵌段(B)为选自聚酯、聚酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚膦嗪及其衍生物中的至少一种。
8.根据权利要求7的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其中所述亲水嵌段(A) 的数均分子量为500-50，000道尔顿，并且所述疏水嵌段(B)的数均分子量为500-50，000道尔顿。
9.根据权利要求7的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其中所述两亲嵌段共聚物以3 7至8 2的重量比(A B)包含所述亲水嵌段㈧和所述疏水嵌段⑶。
10.根据权利要求1的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其中所述有机溶剂为选自醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸、乙腈和二噁烷中的至少一种。
11.根据权利要求10的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其中所述醇为选自甲醇、乙醇、丙醇和丁醇中的至少一种。
12.根据权利要求1的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其中基于所述组合物的总重量，所述有机溶剂的用量为0. 5-30wt%。
13.根据权利要求1的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其还包括在形成所述胶束后通过将冻干助剂加入到所述胶束组合物中而进行所述胶束组合物的冻干。
14.根据权利要求1的制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其中基于所述组合物的总干重，所述包含药物的聚合胶束包含0. 1-30. Owt %的所述药物和70-99. 9wt%的所述具有亲水嵌段和疏水嵌段的两亲嵌段共聚物。
全文摘要
本发明提供了制备包含药物的聚合胶束组合物的方法，其包括将药物和两亲嵌段共聚物溶于有机溶剂中；以及将水溶液加入到在所述有机溶剂中所得的混合物中以形成聚合胶束，其中所述方法不需要在胶束形成之前移除所述有机溶剂的单独操作。所述制备包含药物的聚合胶束组合物的方法简单、缩短了处理时间、并且适于大规模生产。
文档编号A61K9/127GK102264351SQ200980152890
公开日2011年11月30日 申请日期2009年6月29日 优先权日2008年12月26日
发明者徐敏孝, 李思元 申请人:株式会社三养社