专利名称：作为放射性药物的含氮大环共轭物的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作金属配体并含有分子识别基团或者可与分子识别基团相键合的化合物，以及制备该化合物的方法。一旦该含有分子识别基团的化合物与适当的金属放射性核素相配位，该配位化合物在放射治疗和诊断成像领域中可用作放射性药物。因此，本发明也涉及利用本发明放射性标记的化合物的诊断和治疗方法。
背景技术：
放射性标记的化合物在许多应用例如放射治疗或诊断成像中可用作放射性药物。 将一种放射性标记的化合物用作放射性药物，该化合物理论上应具有许多特性，例如可接受的稳定性和，如果可能的话，一定程度的选择性或靶向能力。在放射性药物领域初始的工作集中在简单的金属配体上，其通常可以容易地得到，因此易于制备。很多这些放射性标记的化合物的难点是配体和金属离子形成的配合物不是足够的强，因此在生理环境中发生金属离子从配体的脱离。这是不希望的，因为使用该类型的配体没有能力将放射性药物传递至身体中所希望的目标区域，因为在生理环境中金属与金属离子的交换意味着当放射性药物化合物抵达所希望的作用位点，与化合物相配位的放射性标记金属离子的水平已经显著地减少。另外，在该类型交换被观察到的地方，放射治疗或放射成像的受体所经历的副作用被增加，因为放射性物质被传递到了身体中其它健康组织而不是主要地到达其作用位点。为了克服金属在生理环境中的脱离问题，随着时间的过去，许多更加复杂的配体被发展和研究。因此，例如广泛的基于四氮杂环十四烷和四氮杂环十二烷骨架的四氮杂大环化合物已被研究。该类配体的例子包括DOTA和TETA。
权利要求
1. 一种式(I)化合物，
2.根据权利要求1的化合物，其中X为主链具有1至20个原子的连接基团。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中X基团为式 -(CH2)qCO(AA)rNH(CH2)s-其中每个AA独立地为氨基酸基团； q为整数，选自由1、2、3、4、5、6、7、和8组成的组； r为整数，选自由0、1、2、3、4、5、6、7、和8组成的组； s为整数，选自由0、1、2、3、4、5、6、7、和8组成的组。
4.根据权利要求3的化合物，其中q为3，r为ο和s为5。
5.根据权利要求1或2的化合物，其中X基团为式 -(CH2)n-,其中任选地一个或多个CH2基团可独立地被选自S、0、P和NR3的杂原子基团替代，其中 R3为选自由H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基、 和任选取代的C1-C18杂芳基组成的组；η为整数，选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组。
6.根据权利要求5的化合物，其中η为整数，选自由1、2、3、4、和5组成的组。
7.根据权利要求5或6的化合物，其中X选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2C H2CH2-和-CH2OCH2-组成的组。
8.根据权利要求5至7任一项的化合物，其中X为-(CH2)3_。
9.根据权利要求1至8任一项的化合物，其中Y为0H。
10.根据权利要求1至10任一项的化合物，其中L为含氮笼金属配体。
11.根据权利要求10的化合物，其中L为含氮笼金属配体，式为
12.根据权利要求1至11任一项的化合物，其中L为大环金属配体，式为的组；
13.根据权利要求1至11任一项的化合物，其中L为大环配体，式为
14.根据权利要求1至11任一项的化合物，其中L选自由
15.根据权利要求11、13或14的化合物，其中R4选自由NH2、CH3和下式基团
16.根据权利要求15的化合物，其中X1为主链具有1至20个原子的连接基团,
17.根据权利要求15或16的化合物，其中X1基团为式 -(CH2)tCO(AA)uNH(CH2)v-其中每个AA独立地为氨基酸基团； t为整数，选自由1、2、3、4、5、6、7、和8组成的组； u为整数，选自由0、1、2、3、4、5、6、7、和8组成的组； ν为整数，选自由0、1、2、3、4、5、6、7、和8组成的组。
18.根据权利要求17的化合物，其中t为3，u为ο和ν为5。
19.根据权利要求15或16的化合物，其中X1基团为式 -(CH2)a-,其中任选地一个或多个CH2基团可独立地被选自S、0、P和NR9的杂原子基团替代，其中R9选自由H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-Cw芳基、 和任选取代的C1-C18杂芳基组成的组；a为整数，选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组。
20.根据权利要求19的化合物，其中a为整数，选自由1、2、3、4、和5组成的组。
21.根据权利要求19或20的化合物，其中X选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C H2CH2CH2-和-CH2OCH2-组成的组。
22.根据权利要求19至21任一项的化合物，其中X1为-(CH2)3-。
23.根据权利要求15至22任一项的化合物，其中Y1为0H。
24.根据权利要求1至14任一项的化合物，其中L基团为式
25.根据权利要求1的化合物，其中化合物选自由
26. —种式(II)化合物
27.根据权利要求沈的化合物，其中X为主链具有1至20个原子的连接基团。
28.根据权利要求沈或27的化合物，其中X基团为式-(CH2)qCO(AA)rNH(CH2)s-其中每个AA独立地为氨基酸基团； q为整数，选自由0、1、2、3、4、5、6、7、和8组成的组； r为整数，选自由0、1、2、3、4、5、6、7、和8组成的组； s为整数，选自由0、1、2、3、4、5、6、7、和8组成的组。
29.根据权利要求28的化合物，其中r为ο和s为5。
30.根据权利要求沈或27的化合物，其中X基团为式 -(CH2)n-,其中任选地一个或多个CH2基团可独立地被选自S、0、P和NR3的杂原子基团替代，其中R3选自由H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-Cw芳基、 和任选取代的C1-C18杂芳基组成的组；η为整数，选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组。
31.根据权利要求30的化合物，其中η为整数，选自由1、2、3、4、和5组成的组。
32.根据权利要求30或31的化合物，其中X选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C H2CH2CH2-和-CH2OCH2-组成的组。
33.根据权利要求30至32任一项的化合物，其中X为-(CH2)3_。
34.根据权利要求沈至33任一项的化合物，其中L为含氮笼金属配体。
35.根据权利要求34的化合物，其中L为含氮笼金属配体，式为
36.根据权利要求沈至35任一项的化合物，其中L为大环金属配体，式为
37.根据权利要求沈至36任一项的化合物，其中L为大环配体，式为
38.根据权利要求沈至35任一项的化合物，其中L选自由
39.根据权利要求35、37或38的化合物，其中R4选自由NH2、CH3和下式基团
40.根据权利要求39的化合物，其中X1为主链具有1至20个原子的连接基团。
41.根据权利要求15或16的化合物，其中X1基团为式 -(CH2)tCO(AA)uNH(CH2)v-其中每个AA独立地为氨基酸基团； t为整数，选自由1、2、3、4、5、6、7、和8组成的组； u为整数，选自由0、1、2、3、4、5、6、7、和8组成的组； ν为整数，选自由0、1、2、3、4、5、6、7、和8组成的组。
42.根据权利要求41的化合物，其中t为3，u为ο和ν为5。
43.根据权利要求39或40的化合物，其中X1基团为式 -(CH2)a-,其中任选地一个或多个CH2基团可独立地被选自S、0、P和NR9的杂原子基团替代，其中 R9为选自由H、任选取代的C1-C12烷基、任选取代的C3-C12环烷基、任选取代的C6-C18芳基、 和任选取代的C1-C18杂芳基组成的组；a为整数，选自由1、2、3、4、5、6、7、8、9和10组成的组。
44.根据权利要求43的化合物，其中a为整数，选自由1、2、3、4、和5组成的组。
45.根据权利要求43或44的化合物，其中X选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C H2CH2CH2-和-CH2OCH2-组成的组。
46.根据权利要求43至45任一项的化合物，其中X1为-(CH2)3_。
47.根据权利要求39至46任一项的化合物，其中Y1为0H。
48.根据权利要求沈至39任一项的化合物，其中L基团为式
49.根据权利要求39至46任一项的化合物，其中Y1为分子识别基团。
50.根据权利要求沈至49任一项的化合物，其中每个分子识别基团包括隔离物部分和识别部分，其中隔离物部分将识别部分连接至分子的其余部分。
51.根据权利要求沈至50任一项的化合物，其中分子识别基团或识别部分选自由抗体、蛋白质、肽、碳水化合物、核苷酸、低聚核苷酸、寡聚糖和脂质体或其片段或衍生物组成的组。
52.根据权利要求51的化合物，其中分子识别基团或分子识别部分为肽或其片段或衍生物。
53.根据权利要求52的化合物，其中分子识别基团或分子识别部分选自由 [Tyr3]-octreotate, Lys3-铃蟾肽和环状RGD组成的组。
54.根据权利要求1至53任一项的化合物，其中含氮大环金属配体与金属离子配位。
55.根据权利要求M的化合物，其中金属离子选自由Cu、Tc、Gd、GaJn、Co、Re、Fe、Au、 Ag、Rh、Pt、Bi、Cr、W、Ni、V、Ir、Pt、Zn、Cd、Mn、Ru、Pd、Hg、和 Ti 组成的组的放射性核素。
56.根据权利要求M或55的化合物，其中金属离子选自由6°CU、62CU、64CU和67Cu组成的组的放射性核素。
57.一种包含根据权利要求1至56任一项的化合物的药物组合物。
58.一种制备式(I)化合物的方法
59.根据权利要求58的方法，其中活性二羰基化合物为式(III)化合物
60.根据权利要求58的方法，其中活性二羰基化合物为式(IV)化合物
61.根据权利要求59的方法，其中离去基团选自由Cl、Br、CH3S03、CH3C6H4S03、和下式基团
62.根据权利要求58至61任一项的方法，其中氨基取代的金属螯合配体和活性二羰基化合物在碱的存在下反应。
63.根据权利要求62的方法，其中碱为二异丙基乙胺。
64.根据权利要求58至63任一项的方法，其中X如权利要求2至8任一项所定义。
65.根据权利要求58至64任一项的方法，其中L如权利要求10至M任一项所定义。
66.一种治疗或预防受者状况方法，该方法包括向受者给予治疗有效量的根据权利要求M至55任一项的化合物的步骤。
67.根据权利要求66的方法，其中状况为癌症。
68.一种放射成像受者的方法，该方法包括向受者给予有效量的根据权利要求M至56 任一项的化合物的步骤。
全文摘要
本发明涉及用作金属配体、且其含有分子识别基团或者可与分子识别基团键合的化合物，以及制备该化合物的方法。一旦该含有分子识别部分的化合物与适当的金属放射性核素相配位，该配位化合物在放射治疗和诊断成像领域中可用作放射性药物。因此，本发明也涉及利用本发明放射性标记的化合物的诊断和治疗方法。
文档编号A61K31/00GK102300866SQ200980156413
公开日2011年12月28日 申请日期2009年12月2日 优先权日2008年12月2日
发明者伯纳德·丹尼斯·斯甘龙, 史蒂芬·保罗·唐纳利, 特雷西·米歇尔·马 申请人:墨尔本大学