用于放射性药物合成器的校准和归一化系统和方法

用于放射性药物合成器的校准和归一化系统和方法
【专利摘要】本发明涉及校准和归一化用于在其合成期间确保放射性药物的品质的系统和方法，例如用于正电子发射断层显像(PET)和单光子发射计算断层显像(SPECT)的放射性药物。
【专利说明】用于放射性药物合成器的校准和归一化系统和方法
发明领域
[0001]本发明涉及用于在其合成期间确保放射性药物品质的校准和归一化系统和方法，所述放射性药物例如用于正电子发射断层显像(PET)和单光子发射计算断层显像(SPECT)的放射性药物。
[0002]发明背景
PET和SPECT成像系统日益用于检测疾病，并且可用于提供早期检测和确定这些疾病的诊断(例如，在肿瘤学和神经病学内的疾病状态)。例如，当前，大百分比的PET和SPECT测试与癌症检测和早期阿尔茨海默氏病检测相关。这些疾病需要早期诊断，以使得及时和有效的治疗。
[0003]PET和SPECT成像系统分别基于在患者的组织中正电子-发射同位素和Y发射同位素的分布而产生图像。同位素通常通过注射包括具有正电子-发射同位素(例如，碳-11、氮-13、氧-15或氟-18)或Y辐射发射同位素(例如，锝-99m)的探针分子的放射性药物而给予患者。放射性药物容易代谢，在身体中定位或在身体内与受体部位化学结合。一旦放射性药物在期望的部位定位(例如，与受体部位化学结合)，产生PET或SPECT图像。[0004]已知的放射性药物的实例包括18F-FLT ([18F]氟胸苷)、18F_FDDNP(2-(1-{6-[(2-[18F]氟乙基)(甲基)氨基]2-萘基}乙叉基)丙二 B ) > 18F-FHBG(9-[4-[18F]氟-3-(羟基甲基)丁基]鸟嘌呤或[18F]-喷昔洛韦)、18F-FESP ([18F]-氟乙基螺哌隆)、18F-p-MPPF (4-(2-甲氧基苯基)-1-[2-(Ν-2-吡啶基)-p_[18p]氟苯甲酰氨基]乙基哌嗪)和18F-FDG ([18F] -2-脱氧-2-氟-D-葡萄糖)。
[0005]在放射性药物中的放射性同位素为呈现放射性衰减(例如，发射正电子)的同位素。这样的同位素通常称为放射性同位素或放射性核素。示例性放射性同位素包括18f、1241、nC、13N和150，其半衰期分别为110分钟、4.2天、20分钟、10分钟和2分钟。
[0006]因为放射性同位素具有这样短的半衰期，相应的放射性药物的合成和纯化必须快速和有效。对放射性药物的任何品质控制(QC)评价也必须在短时间内发生。优选，这些过程(即，合成、纯化和QC评价)应在充分地低于放射性药物中的放射性同位素的半衰期的时间内完成。目前，QC评价(例如，化学收率和化学纯度)可相对缓慢，主要由于它们手动进行的事实。因此，需要用于捕获、分析和解释在放射性药物的合成和纯化过程期间得到的数据的系统、组分和方法，以确保那些合成和纯化有效进行，以期望的量生产品质放射性药物。根据该分析，在放射性药物的合成和/或纯化之前、期间或之后，可实施变化，以修正任何缺陷，如它们在放射性药物的合成期间发生的。本发明的实施方案提供这样的系统、组分和方法，其允许在放射性药物的合成期间捕获和分析真实数据，以及校正缺陷。还可进行位置与位置比较，使得能够在进行放射性药物合成的地理学上多种多样的位置之间进行比较。
[0007]发明概述
一个示例性实施方案包括一种监测放射性药物合成过程的方法。由放射性药物合成器接受与放射性药物合成过程相关的数据。分析数据。鉴定数据的一个或多个特性，其中所述一个或多个特性属于与放射性药物合成过程相关的品质控制因素。提取数据的一个或多个特性。分析提取的数据。
[0008]另一个示例性实施方案包括一种使用自动化放射合成器进行放射合成的方法，所述自动化放射 成器具有多个可与之相关操作的单独活性检测器。所述方法包括提供校准用标准，所述校准用标准具有Y辐射的来源，期望为发射正电子的同位素，其中所述Y来源以限定的时间间隔，在放射合成器的每一个活性检测器附近，具有已知的活性和已知的时间衰减相关因子二者。记录得自每一个活性检测器的活性数据作为在其附近的校准用标准。对于每一个单独活性检测器，如下确定相关因子Cf:
Cf= (x/y) *z
其中X为校准用标准的已知的活性，y为在特定的单独活性检测器处记录的活性数据，和z为通过校准用标准的时间衰减相关因子限定的衰减。所述方法使用放射合成器合成示踪剂，其中所述合成包括将为每一个单独活性检测器确定的相关因子Cf施用于活性读数的步骤，通过该步骤合成了作为示踪剂被检测的单独活性检测器。
[0009]本发明的又一个示例性实施方案包括一种校准自动化放射合成器的方法，所述自动化放射合成器具有多个可与之相关操作的单独活性检测器。所述方法包括提供校准用标准，所述校准用标准具有Y辐射的来源，期望为发射正电子的同位素，其中所述Y来源以限定的时间间隔，在放射合成器的每一个活性检测器附近，具有已知的活性和已知的时间衰减相关因子二者。记录得自每一个活性检测器的活性数据作为在其附近的校准用标准。对于每一个单独活性检测器，如下确定相关因子Cf:
Cf= (x/y) *z
其中X为校准用标准的已知的活性，y为在特定的单独活性检测器处记录的活性数据，和z为通过校准用标准的时间衰减相关因子限定的衰减。
[0010]附图简述
图1描述一种生产和使用PET或SPECT成像剂和根据本发明的一个示例性实施方案提取数据收集文件数据的方法。
[0011]图2A描述根据本发明的一个示例性实施方案，数据收集文件的示例性第一部分。
[0012]图2B描述根据本发明的一个示例性实施方案，数据收集文件的示例性第二部分。
[0013]图3描述根据一个示例性实施方案，数据收集文件数据的图。
[0014]图4描述数据收集文件数据的图，其中具有根据一个示例性实施方案的合成器组分(components)的覆盖图(overlay)。
[0015]图5描述根据一个示例性实施方案，显示收率步骤的数据收集文件数据的图。
[0016]图6描述根据一个示例性实施方案，一组收率预测和报道的收率。
[0017]图7A和7B描述根据一个示例性实施方案，数据收集文件数据的图的一部分。
[0018]图8描述根据一个示例性实施方案，在最终的纯化步骤期间，一系列数据收集文件数据痕迹的图的一部分。
[0019]图9A、9B和9C描述根据一个示例性实施方案，来自不同的合成地点的数据收集文件数据的痕迹。
[0020]图10描述根据一个不例性实施方案,相应于图9A-C的痕迹的数据表。
[0021]图11描述根据本发明的一个示例性实施方案，在校准合成器的检测器后，自动化合成器的活性图或痕迹。
[0022]结合附图，由以下详细描述，本发明的这些和其它实施方案和优点将变得显而易见，通过举例来说明本发明的各种示例性实施方案的原理。
[0023]优选实施方案的详细描述
本领域技术人员容易理解的是，本文描述的本发明的实施方案能宽泛使用和应用。因此，虽然本文关于示例性实施方案详细描述了本发明，应理解的是，本公开说明和示例性说明实施方案，并且提供示例性实施方案的公开。本公开不旨在解释为限制本发明的实施方案或另外排除任何其它这样的实施方案、改写、变化、修改和等同安排。
[0024]以下描述提供根据本发明的示例性实施方案的不同的构造和特征。这些构造和特征可涉及提供用于含有放射性同位素的放射性药物和其它化合物或制剂的品质控制的系统和方法。虽然描述了某些命名法和类型的应用或硬件，其它名称和应用或硬件使用是可能的，并且仅通过非限制性实施例提供命名法。此外，虽然描述了具体的实施方案，这些具体的实施方案意味着示例性和非限制性的，并且应进一步认识到每一个实施方案的特征和功能可以任何组合来组合，这在本领域普通技术人员的能力范围内。
[0025]各图描述与示例性实施方案关联的各种功能和特征。虽然显示了单一的说明性方框、子系统、装置或组分，这些说明性方框、子系统、装置或组分可倍增用于各种应用或不同的应用环境。此外，方框、子系统、装置或组分可进一步组合成为合并的单元。此外，虽然显示了特定的结构或类型的方框、子系统、装置或组分，该结构意味着示例性和非限制性的，因为其它结构能够替代，以执行所描述的功能。
[0026]本发明的示例性实施方案涉及用于放射性药物的自动化合成系统，这样的系统也称为并且在本文中用作‘合成器’或‘放射合成器’。术语‘自动化的’表示将合成器程序化，以引起在用于生产示踪剂的放射合成操作中某些步骤的表现。合成系统可生产与PET或SPECT扫描器一起使用的放射性药物。例如，合成系统可为得自GE Healthcare, Liege^L利时的FASTlab?系统。在本文描述的实施例中使用FASTlab系统意味着示例性和非限制性的。应认识到本文描述的实施方案可与GE Healthcare以外的公司制造的多种合成系统一起使用。应进一步认识到，本文中使用术语“放射性药物”、“放射性示踪剂”、“PET示踪剂”或“SPECT示踪剂”意味着示例性和非限制性的，并且提及一个术语不排除在所描述的实施方案中替代其它术语。此外，术语“活性检测器”指在其附近结合到自动化合成器中的检测仪器，其检测来自Y来源(例如，发射正电子的同位素)的放射性。这样的活性检测器为本领域公知的。
[0027]通过在所用的自动化合成装置上使活性检测器归一化，本发明改进放射性药物的自动化合成。在合成放射性药物之前，可进行该归一化，做法是例如使未受影响的放射性同位素(期望与用于放射性示踪剂相同的同位素)通过每一个检测器，随后考虑在合成运行期间在转移同位素期间的损失。由于在不同的当地制造/合成地点，对于自动化合成装置(例如FASTlab合成器)已观察到性能变化，本发明提供一种用于确保在每一个合成装置处的合成对于其生产运行都是优化的方法。因此，本发明提供一种使用自动化放射合成器进行放射合成的方法，而且还提供一种校准自动化放射合成器的方法，在每一种情况下，其中所述放射合成器在其上包括一个或多个活性检测器。 [0028]在使用具有一个或多个可与之相关操作的单独活性检测器的自动化放射合成器进行放射合成的本发明的方法中，所述方法包括提供校准用标准，所述校准用标准具有Y辐射的来源，例如发射正电子的同位素，其中所述同位素以限定的时间间隔，在放射合成器的每一个活性检测器附近，具有已知的活性和已知的时间衰减相关因子二者。记录得自每一个活性检测器的活性数据作为在其附近的校准用标准。对于每一个单独活性检测器，如下确定相关因子CfCf= (x/y) *z
其中X为校准用标准的已知的活性，y为在特定的单独活性检测器处记录的活性数据，和z为通过校准用标准的时间衰减相关因子限定的衰减。所述方法使用放射合成器合成示踪剂，其中所述合成包括将为每一个单独活性检测器确定的相关因子Cf施用于活性读数的步骤，通过该步骤合成了作为示踪剂被检测的单独活性检测器。
[0029]在用于校准具有多个可与之相关操作的单独活性检测器的自动化放射合成器的本发明的方法中，所述方法包括提供校准用标准，所述校准用标准具有发射正电子的同位素，其中所述同位素以限定的时间间隔，在放射合成器的每一个活性检测器附近，具有已知的活性和已知的时间衰减相关因子二者。记录得自每一个活性检测器的活性数据作为在其附近的校准用标准。对于每一个单独活性检测器，如下确定相关因子Cf:
Cf= (x/y) *z
其中X为校准用标准的已知的活性，y为在特定的单独活性检测器处记录的活性数据，和z为通过校准用标准的时间衰减相关因子限定的衰减。
[0030]本发明意欲使短语“在..的附近”表示将校准用标准置于活性检测器的检测范围内。期望，使校准用标准尽可能靠近的置于每一个活性检测器。更期望，在合成运行期间，使校准用标准如活性将得到的那样靠近置于每一个活性检测器。例如，本发明考虑可使用正常的合成暗盒或专门设计的暗盒进行校准，该专门设计的暗盒仅提供校准自动化合成器上的活性检测器。当在合成器上活性检测器的位置固定时，期望在相对于检测器的位置处提供标准，这样模仿在合成操作期间合成暗盒将在那里提供它，从而限制相对于检测器不精确定位标准的几何学影响。通过说明而不是限制，当校准活性检测器时，本发明期望使校准用标准的位置适用于活性检测器的相同附近处，因为在合成器上，在示踪剂合成操作期间，合成暗盒将提供Y来源，以使得所检测活性的量与实际值的偏离最小化。
[0031]对于本发明的任一种方法，校准用标准期望包括与正在合成或待合成的放射性药物中所用的相同的放射性同位素，通过说明而不是限制，包括选自18F、nC、99mTc、67Ga、99M0和123I的放射性同位素。放射性药物合成器装配成用于生产特定的放射性药物，用于与进行SPECT或PET扫描结合使用。期望，所述方法还包括构建数据收集文件的步骤，该文件具有在放射性药物合成期间，在每一个活性检测器处，以已知的时间间隔(例如，I秒间隔)记录的一组数据。本发明提供在单一自动化合成器上相对于彼此校准所有检测器。因此，在产品的分配以及在合成过程期间的关键点，本发明提供更精确的收率计算。
[0032]在本发明的任一种方法中，每一个活性检测器的相关因子Cf的计算可手动进行并且施用于活性检测器读数，虽然期望该计算自动化进行。类似地，对于每一个活性检测器施用相关因子可手动进行，通过计算校正的活性读数和/或校正的收率计算，或者通过手动或自动化使相关因子进入控制合成器的计算机。此外，施用相关因子可通过在合成器上装载的计算机自动化进行。也就是，本发明还考虑提供具有可执行程序的非暂时计算机可读的存储介质，用于根据本发明的任一种方法进行计算活性检测器的相关因子的步骤，使得对于本发明的任一种方法，计算机-可读的程序代码的执行引起处理器进行确定放射合成器上的活性检测器的相关因子的步骤。或者，本发明提供包括计算机-可读的程序代码的计算机-可读的存储介质，所述代码包括将相关因子施用于放射合成器的活性检测器的输出物的指令，使得计算机-可读的程序代码的执行引起处理器进行本发明的合成方法的施用步骤。
[0033]本发明考虑可通过使暗盒与放射合成器连接，来进行校准用标准的提供。这样的暗盒期望模仿合成器采用的暗盒。通过说明而不是限制，当放射合成器为FASTlab合成器时，该设计模仿FASTlab暗盒的，以包括阀和导管，用于通过其中将校准用标准引导至每一个活性检测器。期望这样的暗盒可通过放射合成器操作，其方式与实际的合成暗盒类似。也就是，暗盒包括歧管、导管、接合FASTlab合成器的活塞阀以及注射器泵和运动流体(motive fluid) 口，当通过合成器操作时，其将校准用标准引向每一个活性检测器。因此，可采用与在放射性药物中使用的放射性同位素相同的方式，将校准用标准引入暗盒。校准用标准可由回旋加速器递送，其中可测定其活性和活性衰减特性。例如，可将校准用标准引入暗盒的输入口，并且在合成器的第一活性检测器附近引向QMA药筒。在期望的时间，在通过之后或在每一个活性检测器附近，还可将校准用标准通过暗盒的输出口引出暗盒。因此，本发明的暗盒和方法能将校准用标准引向合成装置的每一个活性检测器，如在正常的合成操作期间，合成装置将会做的那样。
[0034]本发明可按比例调整至所用的实际的合成装置，并且能够紧邻合成装置的每一个活性检测器或在其附近引导校准用标准，无论其包括一个还是多个活性检测器。也就是，通过说明而不是限制，本发明可按比例调整采用具有4、5或6个或更多个活性检测器的放射合成器。 [0035]在放射性药物的自动化合成期间，通常产生用于合成运行的数据收集文件。例如，对于在FASTlab系统上运行的每一次放射性药物合成，产生运行的独特的log文件。该文件由使用各种传感器和活性检测器(其为过程的一部分，例如放射性检测器)，在合成中，在各个点收集的数据组成。在数据收集文件中的数据可以某些时间间隔收集。例如，在FASTlab系统中，log文件由以下的数据组成:在整个合成期间以I秒间隔收集的数据(其中数据通过最多六个不同的放射性检测器测量)，以及在FASTlab序列文件中用于可程序化的过程参数(例如，反应器温度、压力和注射器位置)的设定值和测量值。应理解的是，可调节数据收集间隔，并且可以除了每秒以外的不同间隔(例如，每5秒或每10秒)测量。对于每一个，数据可由不同的传感器或放射性检测器以不同的间隔收集(例如，一个检测器为每秒，而另一个检测器为每5秒)。
[0036]在数据收集文件(例如log文件)中的数据当以图表呈现时，代表用于任何给定的FASTlab合成运行的诊断“指纹”。成功的合成运行的指纹可基于建立的数据来建立。随后的合成运行可随后与成功的合成运行的指纹相比较，以比较合成系统的性能。可随后鉴定在合成过程中的缺陷或问题区域，并且采取适当的行动。例如，可确定距离“良好”或“可接受的”指纹的偏差，并且可鉴定在合成过程中的潜在的问题区域，例如哪一个过程步骤经历问题或不能执行至预期的标准。使用该技术，还可比较跨越多个地点的合成器过程。作为这样的比较的一部分，可能需要计算相关或归一化因素，如以下描述的，使得来自每一个运行的数据能够移动至共同的基线，以确保在不同的位置在不同的合成器之间精确比较。
[0037]因此，数据收集文件可提供关于每一个合成运行的有价值的信息，并且可用于例如监测在相同运行之间的变化；以看到对合成运行修改的效果；用于检修；和在PET示踪剂制造装配期间作为工具。有用的信息可因此通过分析和关联数据收集文件数据而得到。例如，品质控制信息(例如，像收率和纯度)可由数据收集文件数据提取和分析。通过这样的分析，可基于该品质控制信息调节放射性药物合成过程。由于结果可由合成过程本身确定，通过潜在的消除生产后的品质控制测试，该分析过程可简化品质控制程序。
[0038]除了来自传感器和活性检测器(例如放射性检测器)的信息以外，数据收集文件可含有设定值和真实的或测量值，用于在合成器的序列文件中可程序化的过程参数。例如，FASTlab log文件含有以下可程序化的过程参数的数据的测量:反应器加热器温度、氮压力、真空和注射器位置。因此，来自活性检测器的信息与在数据收集文件中的过程参数组合使用增加在过程中给定的步骤和作用的有价值的信息。
[0039]根据其它示例性实施方案，使用由数据收集文件得到的活性检测器读数，可监测合成器反应性能。然而，如上文所描述的，放射性检测器测量需要校准和关联，以考虑位于不同的位置或地点的不同的合成器中读数的变化。为了进行这样的校正，校准或归一化过程用于使过程数据标准化，使得能够在相同的基线上比较。根据一个示例性实施方案，使用用于合成器的基本序列，其中在不同的放射性检测器附近，使具有已知量的放射性的样品通过合成器。随后基于与已知的放射性量比较的结果，计算每一个检测器的相关因子，并且在数据分析期间用于监测合成器过程性能。一旦将在不同位置的仪器校准或归一化，可收集所得到的数据，并且进一步归一化，以说明在不同位置的变化。这样做，可有意义地比较从不同的位置收集的数据。该收集的数据可在中心分析并且储存，以对不同的位置提供各种支持功能，例如检修和消费者服务。
[0040]在以上过程期间，将样品通过合成器流体通路，并且在每一个放射性检测器读取活性。在该过程期间，当比较各自具有合成器的两个地点(即，地点A和B)时，数据收集文件可如所预期的显示在A中的所有检测器读数，但是在B中一个检测器(例如，检测器5)的读数低于预期的10%。如果已知检测器适当起作用并且适当对准，那么推测是存在与引起读数低的检测器关联的系统误差。在中心数据收集地点，由地点A和B收集数据。中心收集地点使用数据，以使来自在地点B处的检测器的数据向上归一化10%，使得在地点A处相同检测器的数据可与来自地点B的数据相比较。一旦校准，地点A和B继续进行合成。
[0041]在生产放射性药物期间，每一个合成器通常产生数据收集文件。实时或在合成运行完成后在一些点将数据收集文件的内容传送至相同的中心数据收集地点。如果在每一个地点合成相同的放射性药物，可比较由地点A和B产生的数据。当然，对于地点B的数据，必须向上归一化，以说明已知其检测器5读数低的事实。数据可显示每一个地点的生产趋势或问题。例如，数据收集文件数据可显示存在良好的固相提取(SPE)回收率，但是在地点A处，在合成器中报道的收率低。这些数据可随后形成用于在地点A处检修合成器的基础。当分析数据后，关于在地点A处的问题可得出结论。例如，结论可以是，对于放射性标记步骤或一些其它合成器步骤，存在低收率。
[0042]数据收集文件数据可用于多种用途。示例性非限制性的用途可包括:
? 过程发展，包括在合成器中调整纯化过程，包括SPE过程；?坚固性测试:坚固的过程将显示运行与运行之间很少偏离，由于对于每一个放射性检测器的数据的图表表示就像是过程的“指纹”;
?检修:基于建立的数据，由偏离成功的生产的放射性检测器的趋势，在放射性合成中可认出和精确定位问题；
?支持PET示踪剂制造地点设置；
?确保生产量匹配患者需要(例如，确保生产适当数量的患者剂量)；
?鉴定在各地点放射性检测器的趋势，以确定不同合成器的性能；
?鉴定合成器硬件问题；
?鉴定合成器序列文件编程问题；
?简化的合成后的品质控制；
?提供远程消费者支持；和 ?数据收集文件(例如，log文件)的归一化。
[0043]图1描述根据本发明的一个示例性实施方案，合成和使用PET或SPECT成像剂并且提取数据收集文件数据的方法的流程图。可执行如图1所示的方法100，或者通过各种系统、组分和子系统(包括计算机执行系统)之一或组合另外进行。示于图1的每一个方框(block)代表在示例性方法100中实施的一个或多个过程、方法和/或子路线。
[0044]在方框102，生产放射性同位素。对于PET放射性同位素使用回旋加速器(例如，GE PETtrace 700回旋加速器)或对于SPECT放射性同位素使用发生器(例如，用于生产99mTc),通常生产放射性同位素(例如，18F或11C)。回旋加速器或发生器可位于制造地点或其可位于扫描器附近。与PET或SPECT扫描器就地设置回旋加速器或发生器使得放射性同位素的运送时间最小化。应认识到，虽然在此处提及“PET”和“SPECT”，这样的实例为示例性，并且提及一个不排除应用于另一个。
[0045]在方框104，使用放射性同位素合成放射性药物。合成器用于将放射性同位素与放射性配体组合。结果为放射性药物。合成器可手动操作、半自动化操作或完全自动化操作。例如，GE Healthcare FASTlab系统为完全自动化合成器。合成器通常在“热室”中操作，以屏蔽操作者免于放射性同位素的放射性。在放射性药物的合成期间，在过程期间可收集数据。数据相应于在合成过程中在各点的放射性检测器或传感器测量值。以各种时间间隔收集数据，并且可电子储存。数据可输出或以数据收集文件形式保存。合成器可采用与之配对的暗盒，并且含有各种试剂和其它设备，例如合成放射性药物所需的注射器泵和小瓶。暗盒可为可除去和一次性的。暗盒可装配成支持一种或多种放射性药物的合成。
[0046]在方框106，分配合成的放射性药物。在收集小瓶中分配放射性药物的剂量，用于患者给药和用于QC。批量合成的放射性药物的样品可直接在QC系统和/或暗盒中分配用于QC测试。QC测试的系统和方法示于2011年8月22日提交的PCT申请号US11/2011/048564，其内容通过引用而全文结合到本文中。
[0047]在方框108，对放射性药物样品进行品质控制检查。可进行一个或多个QC检查。这些QC检查可为自动化 的。QC系统可包括暗盒，该暗盒具有多个组分用于进行测试。暗盒可装配成用于插入QC系统，以实施QC检查。QC系统可为独立的系统或者可与上述合成器集成。从合成器分配放射性药物剂量。可选择来自一个或多个分配的小瓶的样品，用于QC检查。可将这些样品输入至QC系统。或者，QC系统可与合成器连接或偶联，使得适当的样品可从合成器直接输出至QC系统。
[0048]在方框110，将与进行QC测试的样品相同的生产批次的剂量给予患者。
[0049]在方框112，对接受剂量的患者进行PET或SPECT扫描。
[0050]在方框114，由合成器产生数据收集文件。产生该文件，其含有在放射性药物合成期间收集的数据。数据收集文件可格式化，并且含有本文描述的数据。或者，可使用文件的其它格式。例如，文件可为例如通过上述GE Healthcare FASTlab系统产生的log文件。本文中使用术语“数据收集文件”或“log文件”意味着示例性和非限制性的，因为存在其它术语可用于这样的数据收集文件，其具有在放射性药物过程期间收集的数据。应认识到，在合成过程期间在任何点可产生数据收集文件。
[0051]可以硬拷贝格式产生数据收集文件和/或可电子储存。例如，数据收集文件可通过与合成器交流偶联的输出装置(例如印刷机)印刷。或者，数据收集文件可以电子格式输出或储存。例如，合成器可具有电子显示器或与用于显示电子格式的数据收集文件的计算机系统偶联。数据收集文件可使用电子存储来电子保存，在合成器内部或外部。例如，合成器可具有固态存储，为临时的(例如随机存取存储)和/或更永久的(例如快速存储或硬盘类型存储)二者。
[0052]还应认识到，合成器可具有输入装置，以允许使用者与系统相互作用。这些输入装置可与系统交流偶联。例如，合成器可具有QWERTY类型键盘、α数字垫和/或指点输入装置。输入装置的组合是可能的。合成器可与计算机网络交流偶联。例如，合成器可与区域网络或类似的网络交流偶联。通过这样的网络连接，合成器可与一个或多个外部计算机、计算机系统和/或服务器 交流偶联。在一些实施方案中，合成器可与互联网交流偶联。合成器可与计算机网络无线连接或者可通过有线界面连接。合成器可经过计算机网络传输和接受数据。例如，数据收集文件可经过计算机网络传输给另一个计算机系统或服务器。该其它计算机系统或服务器可远程位于与合成器地理学上分隔的位置。
[0053]此外，合成器可通过计算机执行，使得合成器包括一个或多个计算机处理器、电源、计算机存储器和软件。如上所述，合成器可与一个或多个外部计算系统交流偶联。例如，合成器可通过计算机网络(有线或无线或二者的组合)与外部计算机系统交流偶联。外部计算机系统可提供命令，以引起合成器操作以及收集和分析来自数据收集文件的数据。计算机硬件和软件的该组合能够使合成器自动化操作和进行某些数据收集、数据分析和执行校正或衍生自数据的因素。
[0054]在方框116，分析数据收集。根据示例性实施方案，如本文描述的分析数据收集文件。作为分析的一部分，某些因素和信息可由数据收集文件搜集。使用这些因素和信息，可改变、修改和/或调整放射性药物过程。例如，因为指示低收率，数据分析可确定过程不能有效操作。通过非限制性实施例，这可指示反应容器中的问题。可执行修理或修改。这样的修理或修改可由操作者手动施用，或者基于通过计算机系统颁布的命令，可通过合成器自动化执行。在一些实施方案中，系统可完全自动化，并且无需外部介入来进行分析和对过程执行校正或修改。
[0055]图2Α和2Β描述根据一个示例性实施方案的数据收集文件。例如，图2Α和2Β可描述得自FASTlab系统的log文件。图2A描述数据收集文件的第一部分200A，图2B描述数据收集文件的第二部分200B。第一和第二部分为数据收集文件的一部分；也就是，可将图2A和2B放在一起，并排形成示例性数据收集文件。或者，数据收集文件可如所描述的分配，例如分成多个部分。应认识到，数据收集文件可分成比起所示的不同的部分。例如，该数据收集文件可代表含有如方法100所示产生的数据的数据收集文件。
[0056]数据收集文件具有在其下面在每一个数据栏上标记的标题列202，如图2A和2B所示。在标题列202中的示例性栏标记描述于图2A和2B。应认识到，在数据收集文件中可含有另外的或较少的栏标记。此外，在每一个栏中描述的数据和数据的格式意味着示例性和非限制性的。这些数据意味着描述在FACBC的示例性放射性药物合成过程期间收集的数据，其用作非限制性实施例。如图2A所示，数据点以I秒间隔显示。每一个数据栏(通过标题列202标记)代表在放射性药物过程中的点或状态。显示从不同的放射性检测器收集的数据(标记为“活性检测器N0.N”，其中“N”为检测器数字)。这些放射性检测器测量在它们附近的放射性。应认识到本文描述的活性检测器布置在示例性位置。可使用更多或更少的活性检测器，并且活性检测器的布置可关于合成器和暗盒而定制。
[0057]图3描述根据一个示例性实施方案的数据收集文件数据的图。图300代表数据收集文件数据的图，例如在图2A和2B的示例性数据收集文件中描述的数据。图300具有图标符号302。如可见的，图300为用于活性检测器Nos.1、2、4和5的活性检测器数据的图。图300可以测量的活性304相对于经过的时间306绘图。数据收集文件图的详细解释在下图4中提供。细节同样适用于其它数据收集文件图，例如图300。[0058]图4描述图400，其中具有放射性药物合成过程的组分的覆盖图。如图标符号402所示，图400为在三个不同的检测器处活性的图。图400代表在上述图300中绘制的相同的数据。图300和400描述在放射性药物合成过程期间的活性。具体地，通过非限制性实施例，图300和400描述在Fluciclatide的合成期间得到的数据收集文件。
[0059]示例性放射性药物合成过程附加在图400上，如图4所示。应认识到，虽然该示例性过程关于使用18F生产Fluciclatide来描述，如本领域所理解的，在生产其它放射性药物中可使用过程和组分的基本要素，具有适当的修改。该过程由纯化[18F]开始，例如，通过在回旋加速器中，使用16.5 MeV质子束辐照95%富含18_的水靶，经核反应18O (p，n) 18F得到[18F]。在QMA药筒404上收集放射性，其中捕获18F ;除去杂质；随后在通路406处将18F洗脱至反应容器408中。在反应容器408中，18F首先通过干燥步骤调理，以除去溶剂(包括残余的水)，因此使得18F更具反应性。接着，在408a处，也在反应容器408中，使用18F标记4-三甲基铵苯甲醛，从而用18F代替4-三甲基铵部分。所得到的4-[18F]苯甲醛(FBA)在通路410处转移至MCX药筒412，用于纯化FBA，如在412a处所示。FBA在通路414处转移返回反应容器408，并且在408b处与Fluciclatide前体AH111695缀合，以形成Fluciclatide，如在408c处所示。该反应详细示于以下流程I。
【权利要求】
1.一种使用自动化放射合成器进行放射合成的方法，所述放射合成器具有多个可操作地与之关联的单独活性检测器，所述方法包括以下步骤: 提供包含Y辐射的来源的校准用标准，所述Y辐射的来源以限定的时间间隔，在放射合成器的每一个活性检测器附近，具有已知的活性和已知的时间衰减相关因子二者； 记录得自每一个活性检测器的活性数据作为在其附近的所述校准用标准； 对于每一个单独活性检测器，如下确定相关因子Cf Cf= (x/y) *z 其中X为所述校准用标准的已知的活性，y为在特定的单独活性检测器处记录的活性数据，和z为通过所述校准用标准的时间衰减相关因子限定的衰减；和 使用放射合成器合成示踪剂，其中所述合成步骤还包括将为每一个单独活性检测器确定的相关因子Cf施用于活性读数的步骤，通过该步骤，合成了作为示踪剂被检测的单独活性检测器。
2.权利要求1的方法，其中所述Y辐射的来源为发射正电子的同位素。
3.权利要求2的方法，其中所述发射正电子的同位素选自18F、nC、99mTc、67Ga、99M0和12310
4.权利要求1的方法，其中所述放射性药物合成器装配成用于生产用于与进行SPECT或PET扫描结合使用的特定放射性药物。
5.权利要求1的方法，所述方法还包括构建数据收集文件的步骤，所述数据收集文件包含在放射性药物合成期间，在每一个活性检测器处，以I秒间隔记录的一组数据。
6.权利要求1的方法，其中自动化进行每一个活性检测器的相关因子Cf的计算。
7.权利要求1的方法，其中施用相关因子的步骤通过控制合成器的计算机自动化进行。
8.权利要求1的方法，其中施用相关因子的步骤通过在合成器上装载的计算机自动化进行。
9.权利要求1的方法，其中提供校准用标准的步骤还包括使暗盒与合成器连接的步骤，所述暗盒包括通过其中将校准用标准引导至每一个活性检测器的阀和导管，其中所述暗盒可通过放射合成器操作。
10.权利要求9的方法，其中提供校准用标准的步骤还包括将校准用标准引入暗盒的步骤。
11.权利要求10的方法，其中所述将校准用标准引入暗盒的步骤还包括将暗盒的输入口放置成与所述校准用标准的来源的输出口流体连通的步骤。
12.权利要求11的方法，其中所述校准用标准的来源为回旋加速器。
13.权利要求1的方法，其中在合成器的第一活性检测器附近，将所述校准用标准引向QMA药筒。
14.权利要求1的方法，其中所述合成器包括多于一个活性检测器。
15.权利要求1的方法，其中所述合成器包括1-5个活性检测器。
16.权利要求1的方法，其中所述合成器包括至少5个活性检测器。
17.一种非暂时计算机可读的存储介质，所述存储介质包含计算机可读的程序代码，所述代码包括用于确定在放射合成器上的至少一个活性检测器的相关因子的指令，其中计算机可读的程序代码的执行引起处理器实施权利要求1的施用步骤。
18.权利要求17的非暂时计算机可读的存储介质，所述介质还包含计算机可读的程序代码，所述代码包括用于施用为放射合成器上的至少一个活性检测器确定的相关因子的指令，其中计算机可读的程序代码的执行引起处理器实施权利要求1的确定步骤。
19.一种校准自动化放射合成器的方法，所述放射合成器具有多个可与之相关操作的单独活性检测器，所述方法包括以下步骤: 提供包含Y辐射的来源的校准用标准，所述Y辐射的来源以限定的时间间隔，在放射合成器的每一个活性检测器附近，具有已知的活性和已知的时间衰减相关因子二者； 记录得自每一个活性检测器的活性数据作为在其附近的所述校准用标准； 对于每一个单独活性检测器，如下确定相关因子Cf
Cf= (x/y) *z 其中X为所述校准用标准的已知的活性，y为在特定的单独活性检测器处记录的活性数据，和z为通过所述校准用标准的时间衰减相关因子限定的衰减。
20.权利要求19的方法，其中所述Y来源为发射正电子的同位素。
21.权利要求20的方法，其中所述发射正电子的同位素选自18F、nC、99mTc、67Ga、99M0和12310
22.权利要求19的方法，所述方法还包括通过在其中合成示踪剂的合成操作期间记录的每一个单独活性检测器，将相关因子施用于活性读数的步骤。
23.权利要求19的方法，其中所述放射性药物合成器装配成用于生产用于与进行SPECT或PET扫描结合使用的特定放射性药物。
24.权利要求19的方法，所述方法还包括构建数据收集文件的步骤，所述数据收集文件包含在放射性药物合成期间，在每一个活性检测器处，以I秒间隔记录的一组数据。
25.权利要求20的方法，其中所述施用步骤通过控制合成器的计算机自动化进行。
26.权利要求21的方法，其中施用相关因子的步骤通过在合成器上装载的计算机自动化进行。
27.权利要求19的方法，其中提供校准用标准的步骤还包括使暗盒与合成器连接的步骤，所述暗盒包括通过其中将校准用标准引导至每一个活性检测器的阀和导管，其中所述暗盒可通过放射合成器操作。
28.权利要求27的方法，其中提供校准用标准的步骤还包括将校准用标准引入暗盒的步骤。
29.权利要求28的方法，其中所述将校准用标准引入暗盒的步骤还包括将暗盒的输入口放置成与所述校准用标准的来源的输出口流体连通的步骤。
30.权利要求29的方法，其中所述校准用标准的来源为回旋加速器。
31.权利要求19的方法，其中在合成器的第一活性检测器附近，将所述校准用标准引向QMA药筒。
32.权利要求19的方法，其中所述合成器包括多于一个活性检测器。
33.权利要求19的方法，其中所述合成器包括1-5个活性检测器。
34.权利要求19的方法，其中所述合成器包括至少6个活性检测器。
35.一种非暂时计算机可读的存储介质，所述存储介质包含计算机可读的程序代码，所述代码包括用于确定在放射合成器上的至少一个活性检测器的相关因子的指令，其中计算机可读的程序代码的执行引起处理器实施权 利要求19的确定步骤。
【文档编号】H01L21/67GK103958445SQ201280059332
【公开日】2014年7月30日 申请日期:2012年9月28日 优先权日:2011年9月30日
【发明者】T.恩格尔, J.格里格 申请人:通用电气健康护理有限公司