专利名称：复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的缓释制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的缓释制剂及其制备方法。
背景技术：
糖尿病是一种以高血糖为特征的内分泌代谢性疾病，常常导致人体各 种组织，特别是眼睛、肾脏、神经、心脏及血管的损伤、功能缺陷和衰竭。糖尿病的发病率与 生活方式、饮食结构及年龄因素等有关，且随生活水平提高而呈全面上升之势。然而糖尿病 的发病机制目前仍不十分清楚，根据患者显示出的病理学特点可分为两类1型糖尿病，即 胰岛素依赖型(IDDM)，此型患者必须依赖外源性胰岛素维持生命，多属重型；II型糖尿病， 即非胰岛素依赖型(NIDDM)，此型患者不须依赖外源性胰岛素维持生命，多数为成年人，但 也可见于青少年，患者大多肥胖，胰岛素受体不敏感，它至少占糖尿病病例的80%以上。瑞格列奈是甲基苯甲胺苯甲酸家族的一种新型口服降糖药物，它通过与胰岛β 细胞膜上的特异性受体结合，促进胰岛细胞膜上的ATP依赖性K+通道关闭，抑制K+从β细 胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca2+通道，使细胞外Ca2+进入细胞内，促进胰 岛素分泌，降低II型糖尿病患者的糖合血红蛋白和血糖水平，不会在组织中蓄积，具有较 好的安全性。盐酸二甲双胍并不直接刺激胰岛β细胞的胰岛素分泌，而是通过抑制肠道对 葡萄糖的吸收、肝细胞的糖原异生和改善机体对胰岛素敏感性，增加脂肪、肌肉等外周组织 对葡萄糖的摄取和利用，可明显降低空腹及餐后血糖且不会引起低血糖。由于作用机制互 补，瑞格列奈与盐酸二甲双胍在降血糖方面具有协同作用，目前已有复方瑞格列奈-盐酸 二甲双胍普通片上市。然而，瑞格列奈与盐酸二甲双胍半衰期均较短，普通复方片每日需 服药3次，而糖尿病需长期用药，因此给患者带来诸多不便，且易造成药物浓度在体内波动 性大的缺陷。
发明内容
本发明是研制一种复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的缓释制剂，主要是 解决难溶性药物瑞格列奈和水溶性药物盐酸二甲双胍同步缓释的问题。瑞格列奈溶解度 小，在水中的溶解度为0. 005mg/mL，而盐酸二甲双胍为水溶性药物，采用常规的工艺进行压 片会导致如果盐酸二甲双胍释药速率合适，瑞格列奈就会释放不出来。而瑞格列奈释药速 率合适的话，就会控制不住盐酸二甲双胍的释放，而导致盐酸二甲双胍的突释。要实现两个 药物在体内的同步缓释，采用常规的工艺进行压片显然不能满足其在体内外的同步缓释， 因此，本发明将瑞格列奈、盐酸二甲双胍分别采用不同的骨架材料压制双层缓释片，得到两 个药物均有合适释药速率的处方工艺，或者将瑞格列奈、盐酸二甲双胍分别采用不同的骨 架材料分别压制小片，然后按照比例灌装胶囊。本发明以羟丙基甲基纤维素、山榆酸甘油 酯、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波浦、十八醇、十六醇、硬脂酸、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、 polyox等作为骨架材料将瑞格列奈、盐酸二甲双胍分别进行制粒压制双层片，或者分别压 制小片，进行灌装胶囊，所制成的复方缓释制剂，不仅可通过药物作用机制之间的互补来提 高疗效，减少各单一组分用量从而使药物的毒副作用降低，亦可延缓药物的释放，平稳血药 浓度，减少给药次数，提高患者的顺应性。由于瑞格列奈在水中的溶解度仅为0. 005mg/mL, 亦可先将瑞格列奈制备成固体分散体或包合物，如单独或联合采用PEG、PVP、HPMC、乳糖、甘 露醇等制备瑞格列奈固体分散体，或者采用β "CD或HP- β -CD制备瑞格列奈包合物，瑞格 列奈和载体的比例为1 1 20，以提高原料药的溶解性，然后将所制备的分散体或包合物与上述骨架材料及其余辅料混合制备其缓释制剂，最后再将其与盐酸二甲双胍缓释颗粒压 制成复方缓释制剂。 瑞格列奈_盐酸二甲双胍的复方缓释制剂，该制剂的主药成分是瑞格列奈和盐酸 二甲双胍。瑞格列奈亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的 组合的比例为0.1 1-30;盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨 架材料或其中任意的组合的比例为1 0.5-3。其中加入亲水凝胶骨架材料为羟丙基甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻 酸钠、Polyox或其中任意的组合；蜡脂类骨架材料为十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂 酸或其中任意的组合；不溶性骨架材料为乙基纤维素、丙烯酸树脂或其中任意的组合。瑞格列奈-盐酸二甲双胍的复方缓释制剂，其特征在于，瑞格列奈羟丙基甲基 纤维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸钠、十八醇、十六醇、羧甲基纤维素钠、 硬脂酸、Polyox、丙烯酸树脂或其中任意的组合的比例为0. 1 1 30。其中，优选的骨架 材料为羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、十八醇、Polyox、丙烯酸树脂，优选 的瑞格列奈与骨架材料比例为0.1 2 25;盐酸二甲双胍羟丙基甲基纤维素、乙基纤 维素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸钠、十八醇、十六醇、羧甲基纤维素钠、硬脂酸、Polyox、 丙烯酸树脂或其中任意的组合的比例为1 0.5-3。其中，优选的骨架材料为羟丙基甲基纤 维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、十八醇、Polyox、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠，优选的盐 酸二甲双胍与骨架材料比例为1 0.7-2。该复方缓释制剂还可以加入甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、聚乙烯吡 咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇 醚、泊洛沙姆、碳酸氢钠、碳酸钠、碱式碳酸镁或其中任意的组合，以及按常规加入粘合剂、 润湿剂及润滑剂。瑞格列奈可先采用PEG、PVP、HPMC、乳糖、甘露醇中的一种或多种为载体制备瑞格 列奈固体分散体，或者采用β -CD或HP-β -CD为载体制备瑞格列奈包合物，瑞格列奈和载 体的比例为1 1 20。其中，优选的载体为PVP，优选的瑞格列奈和PVP的比例为1 3 15。制得固体分散体或者包合物后再加入骨架材料制得瑞格列奈的缓释制剂，最后再将其 与盐酸二甲双胍制成复方缓释制剂。瑞格列奈-盐酸二甲双胍的复方缓释制剂可以是口服缓释、控释片剂，包括双层 骨架片及胃内滞留片；该制剂还可以是口服缓释、控释胶囊，其中填充物是瑞格列奈和盐酸 二甲双胍的骨架型小片。本发明还提供了一种瑞格列奈-盐酸二甲双胍的复方缓释制剂的制备方法，先将 盐酸二甲双胍亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合 以1 0.5-3混合后，直接压片、或者采用干法制粒压片、或者采用湿法制粒压片、或者采用 固体分散法制粒压片制得盐酸二甲双胍缓释层，再将瑞格列奈亲水凝胶骨架材料、蜡脂 类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合以0.1 1-30混合后，直接压片、或者采用 干法制粒压片、或者采用湿法制粒压片、或者采用固体分散法制粒压片于盐酸二甲双胍缓 释层之上，制得复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片，或者先分别将瑞格列奈和盐酸 二甲双胍与相应辅料压成骨架型小片，再根据其剂量比例灌装胶囊。
图1为实施例1复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片释放曲线图2为实施例2复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片释放曲线图3为实施例3复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片释放曲线图4为实施例4复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层控释片释放曲线图5为实施例5复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片释放曲线图6为实施例6复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片释放曲线图7为实施例7复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片释放曲线图8为实施例8复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片释放曲线图9为实施例9复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片释放曲线图10为实施例10复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片释放曲线图11为实施例11复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片释放曲线图12为实施例12复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片释放曲线图13为实施例13复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片释放曲线图14为实施例14复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片释放曲线图15为实施例15复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍缓释胶囊释放曲线图16为实施例16复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍缓释胶囊释放曲线图17为实施例19复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片释放曲线
具体实施例方式实施例1复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈3g羟丙基甲基纤维素(K4M)75g微晶纤维素30g硬脂酸镁Ig粘合剂5% PVP80%乙醇溶液盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K100M) 200g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁IOg
粘合剂5% PVP80%乙醇溶液制备工艺将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素按等量递增法混勻，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓释层。将瑞格列奈、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素按等 量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混 合均勻，于盐酸二甲双胍缓释层之上压片，得双层缓释片。实施例1 实施例19释放度测定方法
按《中国药典》2005版二部附录XD第三法，采用溶出度测定法(附录XC第三法) 的装置，取复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍双层缓释片，以IOOml 0. lmol/L的盐酸溶液为释 放介质，转速为每分钟50转，分别于1,2,4,8,12，14，24小时取溶液5ml,同时补加相同温 度、相同体积的新鲜介质，所取样品立即滤过，取续滤液测定。取对照品适量，按外标法计算 释放度。结果见附图1，表明瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K4M) =0.1 2. 5，盐酸二甲 双胍羟丙基甲基纤维素(K100M) = 1 0.8，具有良好的缓释效果。
实施例2复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈2g羟丙基甲基纤维素(K4M)40g十八醇IOOg碳酸氢钠IOg微晶纤维素30g硬脂酸镁Ig粘合剂5% PVP80%乙醇溶液盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K100M)150g十八醇IOOg碳酸氢钠30g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁IOg粘合剂5% PVP80%乙醇溶液制备工艺将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、十八醇、碳酸氢钠、微晶纤维素按等量递增 法混勻，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓释层。将瑞格列奈、羟丙基甲基纤维 素、十八醇、碳酸氢钠、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过筛制粒， 干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，于盐酸二甲双胍缓释层之上压片，得双层胃漂浮片。 在胃液中一直起漂。结果见附图2，表明瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K4M)十八醇= 0. 1 2 5，盐酸二甲双胍羟丙基甲基纤维素(K100M)十八醇=1 0.6 0.4，具有 良好的缓释效果。实施例3复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈Ig乙基纤维素IOOg微晶纤维素50g硬脂酸镁Ig粘合剂5% PVP80%乙醇溶液盐酸二甲双胍层处方
盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K100M)300g微晶纤维素150g硬脂酸镁30g粘合剂5% PVP80%乙醇溶液
制备工艺将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合 剂制备软材，过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍 缓释层。将瑞格列奈、乙基纤维素、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材， 过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，于盐酸二甲双胍缓释层之上压 片，得双层缓释片。结果见附图3，表明瑞格列奈乙基纤维素=0.1 10，盐酸二甲双胍 羟丙基甲基纤维素(K100M) = 1 1.2，具有良好的缓释效果。实施例4复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层控释片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈2gPolyox N60K150g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁Ig粘合剂无水乙醇盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250gPolyox N60K200g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁IOg粘合剂无水乙醇制备工艺将盐酸二甲双胍、Polyox N60K、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制 备软材，过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓释 层。将瑞格列奈、Polyox N60K、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过 18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，于盐酸二甲双胍缓释层之上压片， 得双层控释片。结果见附图4，表明瑞格列奈Polyox N60K = 0. 1 7.5，盐酸二甲双 胍Polyox N60K = 1 0. 8，具有良好的控释效果。实施例5复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈Ig山榆酸甘油酯IOOg微晶纤维素50g硬脂酸镁2g粘合剂10% PVP80%乙醇溶液
盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250g山榆酸甘油酯300g微晶纤维素150g硬脂酸镁30g粘合剂10% PVP80%乙醇溶液制备工艺 将盐酸二甲双胍、山榆酸甘油酯、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制 备软材，过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓释 层。将瑞格列奈、山榆酸甘油酯、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过 18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，于盐酸二甲双胍缓释层之上压片， 得双层缓释片。结果见附图5，表明瑞格列奈山榆酸甘油酯=0.1 10，盐酸二甲双胍 山榆酸甘油酯=1 1.2，具有良好的缓释效果。实施例6复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层控释片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈IgEudragit RSIOOg微晶纤维素50g硬脂酸镁2g粘合剂10 % PVP80 %乙醇溶液盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250gEudragit RS300g微晶纤维素150g硬脂酸镁30g粘合剂10 % PVP80 %乙醇溶液制备工艺将盐酸二甲双胍、Eudragit RS、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制 备软材，过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓 释层。将瑞格列奈、EudragitRS、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材， 过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，于盐酸二甲双胍缓释层之上压 片，得双层控释片。结果见附图6，表明瑞格列奈Eudragit RS = 0. 1 10，盐酸二甲双 胍Eudragit RS=I 1. 2，具有良好的缓释效果。实施例7复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈0. 5g乙基纤维素IOOg微晶纤维素50g硬脂酸镁2g
粘合剂10 % PVP80 %乙醇溶液盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250g乙基纤维素300g微晶纤维素150g硬脂酸镁30g粘合剂10% PVP80%醇溶液制备工艺将盐酸二甲双胍、乙基纤维素、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓释 层。将瑞格列奈、乙基纤维素、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18 目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，于盐酸二甲双胍缓释层之上压片，得 双层缓释片。结果见附图7，表明瑞格列奈乙基纤维素=0. 1 20，盐酸二甲双胍乙基 纤维素=1 1.2，具有良好的缓释效果。瑞格列奈在0. lmol/L的盐酸中溶解度可达到600mg/100mL，然而在纯水中溶解度 仅为0. 5mg/100mL,属于难溶性药物，可以加入表面活性剂，如十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、 卵磷脂、蔗糖酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆等，或者采用制剂学上一 些新技术，如单独或联合采用PEG、PVP、HPMC、甘露醇、乳糖等作为载体制备瑞格列奈固体分 散体、采用i3-CD、HP-i3-CD制备包合物，提高其溶解度，增加药物在胃肠道中的溶出。实施 例8至实施例14先将瑞格列奈以聚乙烯吡咯烷酮为载体采用溶剂法制备成固体分散体，再 与其余辅料混合，最后于盐酸二甲双胍缓释层之上压制复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层 缓释片，实施例17先将瑞格列奈以聚乙二醇为载体采用溶融法制备成固体分散体，再与其 余辅料混合压制瑞格列奈缓释小片，最后再与盐酸二甲双胍缓释小片共同灌装胶囊，实施 例18先将瑞格列奈以β -CD为载体采用研磨法制备成环糊精包合物，再与其余辅料混合压 制瑞格列奈缓释小片，最后再与盐酸二甲双胍缓释小片共同灌装胶囊，在提高溶解度的同 时均能达到良好的缓释效果。实施例8复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈Ig聚乙烯吡咯烷酮(Κ30)IOg羟丙基甲基纤维素(Κ4Μ)30g十八醇IOOg碳酸氢钠IOg微晶纤维素30g硬脂酸镁2g盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K100M)150g十八醇IOOg
碳酸氢钠30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁20g粘合剂1 % HPMC90 %醇溶液
制备工艺将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、十八醇、碳酸氢钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤 维素按等量递增法混勻，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓释层。将瑞格列奈、 聚乙烯吡咯烷酮采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟 丙基甲基纤维素、十八醇、碳酸氢钠、微晶纤维素按等量递增法混勻，加入硬脂酸镁，混合均 勻，粉末于盐酸二甲双胍缓释层之上直接压片，得双层胃漂浮片。结果见附图8，表明瑞格列 奈羟丙基甲基纤维素(K4M)十八醇=0.1 3 10，盐酸二甲双胍羟丙基甲基纤维 素(K100M)十八醇=1 0.6 0.4，具有良好的缓释效果。在人工胃液中立即起漂且一 直漂浮。实施例9复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈Ig聚乙烯吡咯烷酮(K30)IOg羧甲基纤维素钠200g十八醇50g碳酸氢钠IOg微晶纤维素30g硬脂酸镁2g盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K100M)IOOg十八醇IOOg乙基纤维素50g碳酸氢钠30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁20g粘合剂1 % HPMC90 %乙醇溶液制备工艺将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、十八醇、碳酸氢钠、聚乙烯吡咯 烷酮、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，45°C干燥， 整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓释层。将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮 采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、羧甲基纤维素钠、 十八醇、碳酸氢钠、微晶纤维素按等量递增法混勻，加入硬脂酸镁，混合均勻，粉末于盐酸二甲双胍缓释层之上直接压片，得双层胃漂浮片。结果见附图9，表明瑞格列奈羧甲基纤维 素钠十八醇=0. 1 20 5，盐酸二甲双胍羟丙基甲基纤维素(K100M)乙基纤维 素十八醇=1 0.4 0.2 0.4，具有良好的缓释效果。在胃液中立即起漂且一直漂 浮。实施例10复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈2g聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g十八醇200g碳酸氢钠IOg微晶纤维素30g硬脂酸镁2g盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K100M)IOOg十八醇IOOg山榆酸甘油酯50g碳酸氢钠30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁20g粘合剂1 % HPMC90 %醇溶液制备工艺将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、山榆酸甘油酯、十八醇、碳酸氢钠、聚乙烯吡 咯烷酮、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，45°C干 燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓释层。将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷 酮采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、十八醇、碳酸氢 钠、微晶纤维素按等量递增法混勻，加入硬脂酸镁，混合均勻，粉末于盐酸二甲双胍缓释层 之上直接压片，得双层胃漂浮片。结果见附图10，表明瑞格列奈十八醇=0.1 10，盐酸 二甲双胍羟丙基甲基纤维素(K100M)山榆酸甘油酯十八醇=1 0.4 0.2 0.4， 具有良好的缓释效果。在人工胃液中立即起漂且一直漂浮。实施例11复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍双层胃漂浮片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈3g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30gEugragit RS30g十八醇IOOg碳酸氢钠IOg微晶纤维素30g
硬脂酸镁2g盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K100M)IOOg十八醇IOOg Eugragit RS50g碳酸氢钠30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁20g粘合剂1 % HPMC90 %乙醇溶液制备工艺将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、Eugragit RS、十八醇、碳酸氢钠、聚乙烯吡 咯烷酮、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，45°C干 燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓释层。将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷 酮采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、Eugragit RS、 十八醇、碳酸氢钠、微晶纤维素按等量递增法混勻，加入硬脂酸镁，混合均勻，粉末于盐酸二 甲双胍缓释层之上直接压片，得双层胃漂浮片。结果见附图11，表明瑞格列奈Eugragit RS 十八醇=0.1 1 3. 3，盐酸二甲双胍羟丙基甲基纤维素(K100M) Eugragit RS 十八醇=1 0.4 0.2 0.4，具有良好的缓释效果。在人工胃液中立即起漂且一 直漂浮。实施例12复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈Ig聚乙烯吡咯烷酮(K30)IOg羟丙基甲基纤维素(K15M)30g十八醇IOOg碳酸氢钠IOg微晶纤维素30g硬脂酸镁2g盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K15M)150g十八醇IOOg碳酸氢钠30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁20g粘合剂1 % HPMC90 %乙醇溶液
制备工艺将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、十八醇、碳酸氢钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤 维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，45°C干燥，整粒，加入硬 脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓释层。将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮采用溶剂法制 备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素、十八醇、碳 酸氢钠、微晶纤维素按等量递增法混勻，加入硬脂酸镁，混合均勻，粉末于盐酸二甲双胍缓 释层之上直接压片，得双层胃漂浮片。结果见附图12，表明瑞格列奈羟丙基甲基纤维素 (K15M)十八醇=0. 1 3 10，盐酸二甲双胍羟丙基甲基纤维素(K15M)十八醇= 1 0.6 0.4，具有良好的缓释效果。在人工胃液中立即起漂且一直漂浮。实施例13复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方
瑞格列奈2g聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g羟丙基甲基纤维素(K100M)30g十八醇IOOg碳酸氢钠IOg微晶纤维素30g硬脂酸镁2g盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K100M)IOOg乙基纤维素50g十八醇IOOg碳酸氢钠30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁20g
粘合剂1 % HPMC90 %乙醇溶液制备工艺将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、十八醇、碳酸氢钠、聚乙烯吡咯 烷酮、微晶纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，45°C干燥， 整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓释层。将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮 采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维 素、十八醇、碳酸氢钠、微晶纤维素、硬脂酸镁按等量递增法混勻，粉末于盐酸二甲双胍缓 释层之上直接压片，得双层胃漂浮片。结果见附图13，表明瑞格列奈羟丙基甲基纤维素 (K100M)十八醇=0.1 1.5 5，盐酸二甲双胍羟丙基甲基纤维素(K100M)乙基纤 维素十八醇=1 0.4 0.2 0.4，具有良好的缓释效果。在胃液中立即起漂且一直漂 浮。实施例14复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层胃漂浮片的制备(1000片量)
瑞格列奈层处方瑞格列奈2g 聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g羟丙基甲基纤维素(K4M)40g十八醇IOOg碳酸氢钠IOg微晶纤维素30g硬脂酸镁2g盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K4M)150g十八醇IOOg碳酸氢钠30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)30g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁20g
粘合剂1 % HPMC90 %乙醇溶液制备工艺将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、十八醇、碳酸氢钠、聚乙烯吡咯烷酮、微晶 纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，45°C干燥，整粒，加入 硬脂酸镁，混合均勻，压制盐酸二甲双胍缓释层。将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮采用溶剂法 制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素、十八醇、 碳酸氢钠、微晶纤维素按等量递增法混勻，加入硬脂酸镁，混合均勻，粉末于盐酸二甲双胍 缓释层之上直接压片，得双层胃漂浮片。结果见附图14，表明瑞格列奈羟丙基甲基纤维 素(K4M)十八醇=0.1 2 5，盐酸二甲双胍羟丙基甲基纤维素(K4M)十八醇= 1 0.6 0.4，具有良好的缓释效果。在人工胃液中立即起漂且一直漂浮。实施例15复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍缓释胶囊的制备瑞格列奈小片处方(1000片量)瑞格列奈Ig羟丙基甲基纤维素(K100M)25g微晶纤维素60g硬脂酸镁2g盐酸二甲双胍小片处方(5000片量)盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K100M)250g聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g硬脂酸镁30g粘合剂1 % HPMC90 %乙醇溶液制备工艺
将瑞格列奈、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素按等量递增法混勻，加入硬脂酸镁， 混合均勻，粉末直接压片；将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮按等量递 增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均 勻，压片。将1个瑞格列奈小片和5个盐酸二甲双胍小片灌入一粒胶囊中。结果见附图15， 表明瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K100M) =0. 1 2. 5，盐酸二甲双胍羟丙基甲基纤维 素(K100M) = 1 1，具有良好的缓释效果。实施例16复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍缓释胶囊的制备瑞格列奈小片处方(1000片量)瑞格列奈0. 5g十二烷基硫酸钠IOg羟丙基甲基纤维素(K4M)20g海藻酸钠IOg微晶纤维素30g乳糖30g硬脂酸镁2g粘合剂1 % HPMC90 %乙醇溶液盐酸二甲双胍小片处方(5000片量)盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K100M)250g聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g硬脂酸镁30g粘合剂1 % HPMC90 %乙醇溶液制备工艺将瑞格列奈、十二烷基硫酸钠、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、乳糖、微晶纤维素按 等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁， 混合均勻，压片；将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮按等量递增法混勻， 加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压片。 将1个瑞格列奈小片和5个盐酸二甲双胍小片灌入一粒胶囊中。结果见附图16，表明瑞格 列奈羟丙基甲基纤维素(K4M)海藻酸钠=0. 1:2: 1，盐酸二甲双胍羟丙基甲基纤 维素(K100M) = 1 1，具有良好的缓释效果。实施例17复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍缓释胶囊的制备瑞格列奈小片处方(1000片量)瑞格列奈1.5g聚乙二醇400015g乙基纤维素IOOg微晶纤维素30g硬脂酸镁2g盐酸二甲双胍小片处方(5000片量)盐酸二甲双胍250g
乙基纤维素500g聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g硬脂酸镁30g粘合剂1 % HPMC90 %乙醇溶液
制备工艺将瑞格列奈、聚乙二醇采用熔融法制备固体分散体，粉碎过100目筛，将瑞格列奈 固体分散体、乙基纤维素、微晶纤维素按等量递增法混勻，加入硬脂酸镁混合均勻，粉末直 接压片；将盐酸二甲双胍、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮按等量递增法混勻，加适量粘合剂 制备软材，过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压片。将1个瑞格列 奈小片和5个盐酸二甲双胍小片灌入一粒胶囊中。瑞格列奈乙基纤维素=0. 1 10，盐 酸二甲双胍乙基纤维素=1 2，达到有效缓释。实施例18复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍胃漂浮胶囊的制备瑞格列奈小片处方(1000片量)瑞格列奈Igβ -CD15g羟丙基甲基纤维素(K4M)30g十六醇50g碳酸氢钠IOg微晶纤维素30g硬脂酸镁2g盐酸二甲双胍小片处方(5000片量)盐酸二甲双胍250g羟丙基甲基纤维素(K100M)200g十六醇50g碳酸氢钠30g聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g硬脂酸镁30g粘合剂1 % HPMC90 %乙醇溶液制备工艺将瑞格列奈、β -⑶采用研磨法制备环糊精包合物，粉碎过100目筛，将瑞格列奈 环糊精包合物、羟丙基甲基纤维素、十六醇、碳酸氢钠、微晶纤维素按等量递增法混勻，加入 硬脂酸镁混合均勻，粉末直接压片；将盐酸二甲双胍、羟丙基甲基纤维素、十六醇、碳酸氢 钠、聚乙烯吡咯烷酮按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，45°C干 燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压片。将1个瑞格列奈小片和5个盐酸二甲双胍小片灌 入一粒胶囊中。瑞格列奈羟丙基甲基纤维素(K4M)十六醇=0. 1 3 5，盐酸二甲双 胍羟丙基甲基纤维素(K100M)十六醇=1 0.8 0.2，达到有效缓释。实施例19复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片的制备(1000片量)瑞格列奈层处方瑞格列奈2g
聚乙烯吡咯烷酮(K30)IOg羟丙基甲基纤维素(K4M)IOg乳糖IOg微晶纤维素30g硬脂酸镁2g盐酸二甲双胍层处方盐酸二甲双胍250g乙基纤维素IOOg聚乙烯吡咯烷酮(K30)20g微晶纤维素IOOg硬脂酸镁20g粘合剂1 % HPMC90 %乙醇溶液制备工艺将盐酸二甲双胍、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素按等量递增法混勻， 加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒，60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻，压制盐 酸二甲双胍缓释层。将瑞格列奈、聚乙烯吡咯烷酮采用溶剂法制备固体分散体，粉碎过100 目筛，将瑞格列奈固体分散体、羟丙基甲基纤维素、乳糖、微晶纤维素按等量递增法混勻，力口 入硬脂酸镁，混合均勻，粉末于盐酸二甲双胍缓释层之上直接压片，得双层缓释片。瑞格列 奈羟丙基甲基纤维素(K4M) =0.1 0.5，盐酸二甲双胍乙基纤维素=1 0.4，缓释 作用不明显，不能有效控制药物的释放。实施例20复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍普通片的制备(1000片量)瑞格列奈Ig盐酸二甲双胍250g乳糖300g微晶纤维素IOOg低取代羟丙纤维素50g硬脂酸镁20g粘合剂5% PVP80%乙醇溶液制备工艺将瑞格列奈、盐酸二甲双胍、乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素按等量递增法混勻，加适量粘合剂制备软材，过18目筛制粒。60°C干燥，整粒，加入硬脂酸镁，混合均勻， 压片。瑞格列奈和盐酸二甲双胍10分钟溶出85%。
权利要求
复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的缓释制剂，其特征在于瑞格列奈∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合的比例为0.1∶1-30；盐酸二甲双胍∶亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合的比例为1∶0.5-3。
2.根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于加入的亲水凝胶骨架材料为羟丙基 甲基纤维素、卡波浦、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠、Polyox或其中任意的组合；蜡脂类骨架 材料为十八醇、十六醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸或其中任意的组合；不溶性骨架材料为乙基 纤维素、丙烯酸树脂或其中任意的组合。
3.根据权利要求1、2所述之一的缓释制剂，其特征在于瑞格列奈羟丙基甲基纤维 素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸钠、十八醇、十六醇、羧甲基纤维素钠、硬脂 酸、Polyox、丙烯酸树脂或其中任意的组合的比例为0. 1 1 30。盐酸二甲双胍羟丙 基甲基纤维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、卡波浦、海藻酸钠、十八醇、十六醇、羧甲基纤维 素钠、硬脂酸、Polyox、丙烯酸树脂或其中任意的组合的比例为1 0.5-3。
4.根据权利要求1-3所述之一的缓释制剂，其特征在于瑞格列奈羟丙基甲基纤维 素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、十八醇、Polyox、丙烯酸树脂其中的一种或多种的比例为 0.1 2 25;盐酸二甲双胍羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、山榆酸甘油酯、十八醇、 Polyox、丙烯酸树脂、羧甲基纤维素钠其中的一种或多种的比例为1 0.7-2。
5.根据权利要求1-4所述之一的缓释制剂，其特征在于还可以加入甲基纤维素、乳 糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、卵磷脂、蔗糖 酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、碳酸氢钠、碳酸钠、碱式碳酸镁或其 中任意的组合，以及按常规加入的粘合剂、润湿剂及润滑剂。
6.根据权利要求1-5所述之一的缓释制剂，其特征在于瑞格列奈可联合采用PEG、 PVP、HPMC、乳糖、甘露醇为载体制备瑞格列奈固体分散体，或者采用β -CD或HP- β -CD为载 体制备瑞格列奈包合物，其中瑞格列奈和载体的比例为1 1 20。
7.根据权利要求6所述的缓释制剂，其特征在于瑞格列奈固体分散体的载体为PVP， 瑞格列奈PVP的比例为1 3 15。
8.根据权利要求1-7所述之一的缓释制剂，其特征在于该制剂是口服缓释、控释片剂 或者口服缓释、控释胶囊，其中填充物是瑞格列奈和盐酸二甲双胍的骨架型小片。
9.根据权利要求8所述的缓释制剂，其特征在于口服缓释、控释片剂是双层骨架片及 胃内滞留片。
10.根据权利要求1-9所述之一的缓释制剂的制备方法，其特征在于先将盐酸二甲双 胍亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、不溶性骨架材料或其中任意的组合以1 0.5-3 混合后，直接压片、或者采用干法制粒压片、或者采用湿法制粒压片、或者采用固体分散法 制粒压片制得盐酸二甲双胍缓释层，再将瑞格列奈亲水凝胶骨架材料、蜡脂类骨架材料、 不溶性骨架材料或其中任意的组合以0.1 1-30混合后，直接压片、或者采用干法制粒压 片、或者采用湿法制粒压片、或者采用固体分散法制粒压片于盐酸二甲双胍缓释层之上，制 得复方瑞格列奈_盐酸二甲双胍双层缓释片，或者先分别将瑞格列奈和盐酸二甲双胍与相 应辅料压成骨架型小片，再根据其剂量比例灌装即得。
全文摘要
本发明涉及复方瑞格列奈-盐酸二甲双胍的缓释制剂及其制备方法，主要是解决难溶性药物瑞格列奈和水溶性药物盐酸二甲双胍同步缓释的问题。本发明以羟丙基甲基纤维素、山榆酸甘油酯、乙基纤维素等作为骨架材料将瑞格列奈、盐酸二甲双胍分别进行制粒压制双层片，或者分别压制小片，进行灌装胶囊，所制成的复方缓释制剂，不仅可通过药物作用机制之间的互补来提高疗效，减少各单一组分用量从而使药物的毒副作用降低，亦可延缓药物的释放，平稳血药浓度，减少给药次数，提高患者的顺应性。
文档编号A61K9/24GK101843617SQ20101011842
公开日2010年9月29日 申请日期2010年3月5日 优先权日2010年3月5日
发明者刘艳娥, 尹莉芳, 张书卉, 张陆勇, 王广基, 陆涛, 高杨, 黄师婧 申请人:中国药科大学