专利名称：：含有布洛芬的注射剂及其制备方法
技术领域：
：本发明属于药学领域，涉及一种含有布洛芬的注射剂及其制备方法。
背景技术：
：布洛芬(Ibuprofen)，是临床应用的第一个烷基苯丙酸类非甾体抗炎药，其结构如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>自1964年被开发出来以后，布洛芬广泛用于消炎、镇痛、解热、抗风湿等。由于布洛芬会产生一般非留体抗炎药所具有的胃肠道不良反应，且其生物半衰期较短，维持治疗浓度需频繁用药，因而进一步增加了该药的胃肠道反应，如腹胀、消化不良、恶心、呕吐、腹泻、消化道溃疡等，甚至导致胃肠道出血，同时也增加了肾脏的损害作用，因此人们一直致力于该药新制剂和制剂新技术等方面进行研究。到目前为止，研究的布洛芬剂型有糖浆齐U、软膏剂、栓剂、复方片剂和多层片剂、透皮制剂、口服缓控释制剂(包括有缓释片剂、缓释胶囊、控释微球、微丸)、混悬剂、凝胶剂等等，采用的新型技术包括脂质纳米囊载体、磷脂复合物、聚合物复合物、人工骨、晶体、微粉等，这其中还采用包括壳聚糖在内的一些新型辅料。目前国内市场上布洛芬的剂型主要有片剂，缓释片剂，缓释胶囊，颗粒剂，口服液，栓剂，乳膏，复方剂等。虽然布洛芬较其他止痛药如阿司匹林和扑热息痛有许多优点，但它在水中非常难溶。因此，布洛芬的某些剂型，特别是口服或者注射剂很难开发。但注射剂吸收快、作用迅速，这一优点无可替代，特别是静脉注射，药液可直接进入血循环，更适于抢救危重病症之用，并且因注射剂不经胃肠道，不受消化系统及食物的影响。故将布洛芬制成注射剂可大大减轻其副作用，并提高布洛芬的作用速度和可靠性。国内外的研究中，不少采用碱与布洛芬成盐以增加其溶解度，而其中多数选择采用氨基酸作为增溶剂，研究较多的是布洛芬精氨酸盐，我国早在1985年已开始相关研究。国内目前已有关于布洛芬注射剂或其输液剂的专利，其中大部分都采用了有机溶剂，如专利101069681和101077344等。注射剂中若能够不使用有机溶剂，对人体的毒副作用必将大大降低；而制成接近于人体血液PH值的制剂也将降低刺激性，提高制剂的安全性；若无需预先制备布洛芬精氨酸盐，也必将简化生产工艺，降低生产成本。
发明内容本发明目的在于提供一种以布洛芬为药物活性成分的注射剂，其稳定性好，安全性高，治疗效果好。本发明所述注射剂含有布洛芬，其中加入了精氨酸。本发明的注射剂，其中精氨酸加入量为，按摩尔比计算，精氨酸布洛芬(摩尔比)，大于或等于11。优选的摩尔比为11，1.21，1.31，1.41，1.51。其中，所述的布洛芬为外消旋体布洛芬或右旋体布洛芬。其中，所述的精氨酸为L-精氨酸或D-精氨酸。本发明的注射剂根据需要还可以加入药物可接受载体。所述药物可接受的载体选自注射用水，或其他注射用溶剂，必要时加入防腐剂，助溶剂，PH调节剂，鳌合剂等助剂，优选的为注射用水。本发明的注射剂中的有效组分，其在制剂中所占重量百分比可以是0.1-99.9%,其余为药物可接受的载体。本发明最优选的注射剂在实施例中。本发明的另一目的在于提供本发明的注射剂的制备方法。制备具体步骤如下取处方量的精氨酸溶于总量的80%90%注射用水，形成精氨酸溶液，再将处方量的布洛芬溶于精氨酸溶液，补加注射用水至处方总量，加入活性炭吸附、脱碳，依次经G4玻璃垂熔滤器及0.22μm微孔滤膜过滤。测定滤液含量合格后，灌装于安瓿中，熔封，121°C热压灭菌8分钟，即得。本发明的注射剂用于经静脉内输注给药缓解轻至中度疼痛和作为阿片类止痛药物的附加用药缓解中至重度疼痛以及治疗发热，尤其适用于无法采用口服方式医治的患者ο本发明的注射剂是经过筛选得来的，试验过程如下本发明选用三组摩尔比例不同的注射剂，其中分别选用精氨酸布洛芬的摩尔比小于11;摩尔比等于11;摩尔比大于11的注射剂。当精氨酸布洛芬的比例降低至11以下时，布洛芬在注射剂灭菌和随后的放置过程中有布洛芬结晶析出。只有加入氢氧化钠调节PH值至7.4以上，溶解度问题才能解决，但同时带来了布洛芬的稳定性问题，灭菌后布洛芬注射液不符合美国药典关于布洛芬的有关物质、含量等质量要求(见附图1、2)。布洛芬注射液的有关物质检查和含量测定参照美国药典32版布洛芬原料项下的含量测定条件进行产品的有关物质检查和含量测定检查精氨酸布洛芬比例小于11的注射液，结果如下表1<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>峰序号保留时间峰面积百分比％峰面积4(布洛芬)5.56899.47327079表2<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>比较图谱可见，布洛芬注射剂的有关物质含量大于1%，不符合注射剂的质量要求；由图谱数据计算得布洛芬注射剂的含量为9.Omg/ml,小于标示量的95.0%，不符合注射剂的质量要求。我们发现，如果精氨酸的达到或大于11，无需氢氧化钠调节PH值，布洛芬的溶解度可以得到解决，且溶液可以耐受灭菌，灭菌和此后放置注射液有关物质、含量符合美国药典的要求。按照实例1制备的产品，检查结果如下表3<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>比较图谱可见，布洛芬注射剂的有关物质含量小于1%，符合注射剂的质量要求；由图谱结果计算得布洛芬注射剂的含量为10.4mg/ml，为标示量的104.0%，符合质量标准的要求。本发明利用精氨酸溶液来增加布洛芬的溶解度，与现有技术相比无需将二者先成盐再溶解。本发明的注射剂与现有布洛芬制剂相比，不含任何有机溶剂，提高了布洛芬的溶解度和生物利用度，增强了稳定性，减少了副作用，降低刺激性，提高制剂的安全性，简化了生产工艺，降低生产成本，改变给药途径，使得产品起效迅速，尤其能够为无法采用口服方式医治的患者提供方便。而且通过精氨酸和布洛芬联合使用提高了药物的疗效。图1、布洛芬色谱2、布洛芬注射剂(精氨酸布洛芬<11)图3、布洛芬色谱4、布洛芬注射剂(精氨酸布洛芬=11)具体实施例方式通过以下具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为对本发明的限制。实施例1布洛芬200g精氨酸169g沣射用水加至2000mL共制备1000支将169g的精氨酸加入约1.6L注射用水中并搅拌直到溶解，再加入200g的布洛芬5(T6(TC保温搅拌直到溶解，加入足量水至2L，加入活性炭，5(T6(TC下搅拌20分钟，过滤脱碳，测定PH，滤液滤液再经G4玻璃垂熔滤器及0.22μm微孔滤膜过滤。测定滤液中药物含量，计算装量。取滤液4ml灌装于安瓿中，灌装前后均向安瓿中充氮气，熔封，121°C条件下灭菌8min，得摩尔比为11(精氨酸布洛芬)的100mg/ml的布洛芬注射剂。实施例2布洛芬20g精氨酸16.9g沣射用水加至_2000mL共制备1000支减小精氨酸和布洛芬的用量可以制备得到较低浓度的含有布洛芬的注射剂。将16.9g的精氨酸加入约1.6L注射用水中并搅拌直到溶解，再加入20g的布洛芬5(T60°C保温搅拌直到溶解，加入足量水至2L，加入活性炭，5(T6(TC下搅拌20分钟，过滤脱碳，测定PH，滤液滤液再经G4玻璃垂熔滤器及0.22μm微孔滤膜过滤。测定滤液中药物含量，计算装量。取滤液4ml灌装于安瓿中，灌装前后均向安瓿中充氮气，熔封，121°C条件下灭菌8min，得摩尔比为11(精氨酸布洛芬)的10mg/ml的布洛芬注射剂。实施例3布洛芬200g精氨酸220g沣射用水加至2000mL共制备1000支可以采用高浓度的精氨酸来制备含有布洛芬的注射剂。将220g的精氨酸加入约1.6L注射用水中并搅拌直到溶解，再加入200g的布洛芬5(T60°C保温搅拌直到溶解，加入足量水至2L，加入活性炭，5(T6(TC下搅拌20分钟，过滤脱碳，测定pH，滤液滤液再经G4玻璃垂熔滤器及0.22μm微孔滤膜过滤。测定滤液中药物含量，计算装量。取滤液4ml灌装于安瓿中，灌装前后均向安瓿中充氮气，熔封，121°C条件下灭菌8min，得摩尔比为1.31(精氨酸布洛芬)的100mg/ml的布洛芬注射液。实施例4布洛芬200g精氨酸250g注射用水加至2000mL共制备1000支权利要求一种以布洛芬为药物活性成分的注射剂，其特征在于，所述注射剂含有布洛芬和精氨酸，其中精氨酸∶布洛芬的摩尔比大于或等于1∶1。2.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，其中精氨酸布洛芬的摩尔比等于11。3.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，其中精氨酸布洛芬的摩尔比等于11，1.21，1.31，1.41，1.51。4.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，所述的精氨酸为L-精氨酸或D-精氨酸。5.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，其中，所述的布洛芬为外消旋体布洛芬或右旋体布洛芬。6.根据权利要求1所述的注射剂，其特征在于，其中，所述注射剂还含有药物可接受载体。7.根据权利要求6所述的注射剂，其特征在于，所述药物可接受载体选自注射用水，或其他注射用溶剂，必要时加入防腐剂，助溶剂，PH调节剂，鳌合剂等助剂。8.根据权利要求7所述的注射剂，其特征在于，所述药物可接受载体为注射用水。9.权利要求1所述的注射剂的制备方法，其特征在于取处方量的精氨酸溶于总量的80%90%注射用水，形成精氨酸溶液，再将处方量的布洛芬溶于精氨酸溶液，补加注射用水至处方量，加入活性炭吸附、脱碳，依次经G4玻璃垂熔滤器及0.22μm微孔滤膜过滤，测定滤液含量合格后，灌装于安瓿中，熔封，121°C热压灭菌8分钟，即得。10.根据权利要求1所述的注射剂，用于缓解轻至重度疼痛以及治疗发热疾病中的应用。全文摘要本发明提供一种含有布洛芬的注射剂及其制备方法，该注射剂其稳定性好，安全性高，治疗效果好，本发明所述注射剂含有布洛芬和精氨酸，其中精氨酸∶布洛芬的摩尔比大于或等于1∶1。文档编号A61K31/192GK101810568SQ201010134500公开日2010年8月25日申请日期2010年3月29日优先权日2010年3月29日发明者刘实,吴建梅,嵇元欣,涂家生,董少华申请人:南京泛太化工医药研究所