专利名称：薄荷素油在制备治疗胆汁淤积性肝病的药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及薄荷素油的用途，特别是涉及薄荷素油在制备治疗胆汁淤积性肝病的药物中的应用。
背景技术：
胆汁淤积性肝病主要由胆汁分泌或排泄障碍所致，可由肝细胞或胆管上皮的胆汁分泌障碍或胆汁流的阻断所致。但无论何种原因引起的胆汁淤积均可导致胆汁酸等毒性物质的潴留，引起肝细胞损伤和胆汁淤积性肝病。胆汁淤积性肝病包括原发性胆汁性肝硬化， 原发性硬化性胆管炎，药物所致的胆汁淤积，妊娠性肝内胆汁淤积，婴儿慢性肝内胆汁淤积，纤维淤胆性肝炎等多种疾病[陆伦根、曾民德主编，胆汁淤积性肝病，人民卫生出版社， 2007 :162-163]，在临床上常表现为黄疸，瘙痒，尿色深，疲劳，骨病，黄斑瘤，血清胆红素、胆汁酸、碱性磷酸酶、5-核苷酸酶、Y-谷氨酰转氨酶ALT、AST升高，肝细胞损伤，胆道梗阻或封闭等。该类疾病有较高的发病率。据不完全统计[俞华芳，胆汁淤积性肝病并发骨质疏松的研究进展，国外医学·消化系统分册，2003，23 (6) :349-351]，全球胆汁淤积性肝病总发病率约900/百万，原发性胆汁性肝硬化(PBC)发病率约200/百万，药物诱导性胆汁淤积发病率约170/百万，妊娠肝内胆汁淤积(AIH)发病率约为140/百万。近年来，国内不完全调查显示，我国胆汁淤积性肝病报道也逐渐增多，1994-2002年有3万多例患者，2002-2008 年猛增长至9万多例。特别是近期研究显示[李海霞，肝病对胆囊疾病影响的探讨(附131 例分析)，中国实验诊断学，2008，12 (11) :1436-1437 ；孙海涛等，“肝病及胆”临床分析，吉林中医学，2008，观(3) :182]，胆囊结石和胆囊息肉囊肿是诱发胆汁淤积肝病的重要因素， 此外酒精肝、黄疸、内毒素血症以及代谢综合症也与胆汁淤积肝病发病有关，该病对人类健康已构成严重威胁，并且随着社会压力的增加，各种诱因致使胆汁淤积性肝病的发病率会持续增加。因此，胆汁淤积性肝病的治疗将成为医学界关注的重点。目前针对胆汁淤积性肝病的治疗药物非常有限，较为有效的药物主要为熊去氧胆酸，但其疗程较长，在临床应用中，熊去氧胆酸也表现出一些不良反应，如腹泻、瘙痒、结石钙化等，少数研究现实具有毒性。而其它药物尽管在临床应用多年，但是均无肯定的疗效， 如抗组胺药苯海拉明，非那根及阿片受体拮抗剂纳络酮仅能治疗疾病引起的瘙痒症状，依替磷酸盐仅能改善胆汁淤积、骨质疏松，S-腺苷蛋氨酸对慢性胆汁淤积性肝病是对症和暂时的[陆伦根，胆汁淤积性肝病的合理用药，实用临床医药杂志，2007,11 (3) :1-3] 0因此， 研究和开发治疗胆汁淤积性肝病的药物是非常重要的。薄荷广泛分布于我国各地，如云南、江苏、浙江、江西等都有出产。中国是薄荷油、 薄荷脑的主要输出国之一。薄荷素油(Oleum Menthae Dementholatum)是薄荷中的主要化学成分，是一种传统的中药，具有清凉止痒、抗炎镇痛、祛痰、利胆、溶石排石等药效[刘红杰等，薄荷油研究进展，山东中医药大学学报2006,30(6) :502-505]，临床上主要用来治疗慢性胆囊炎[韩捷等，胆舒胶囊治疗慢性胆囊炎25例临床观察，中成药，2007，四(1)
3附8-9]、胆结石[黄欣等，胆舒胶囊治疗胆石症的疗效观察，中国全科医学，2005，8(1) 55-56]、慢性结石性胆囊炎、肠易激综合症[闫峻等，薄荷油治疗肠易激综合症的药理和临床研究，国外医药·植物药分册，2006，21 O) :50-62]、产后腹胀[张文，薄荷油湿布热敷治疗产后腹胀，J. huaihua Med.，2001，19(3) :264-265]、老年术后肠功能恢复[江桂林，薄荷油湿热敷对老年术后肠功能恢复的临床观察，实用临床医药杂志(护理版)，2006,2 ) 42-43]、胆源性消化不良[黄宁新，胆舒治疗胆源性消化不良临床意义的探讨，中国基层医药，2005，12(8) 1099]等病症，但是将薄荷素油用于制备治疗胆汁淤积性肝病的药物中的用途，至今未见报道。
发明内容
本发明一方面提供了薄荷素油在制备治疗胆汁淤积性肝病的药物中的用途。本发明再一方面提供了薄荷素油在制备治疗原发性胆汁性肝硬化的药物中的用途。本发明另一方面提供了薄荷素油在制备治疗由药物性胆汁淤积性肝病的药物中的用途。本发明还提供了薄荷素油在制备治疗由化学性胆汁淤型肝病的药物中的用途。本发明又一方面还提供了薄荷素油在制备治疗由体内雌激素过高引起的胆汁淤积性肝病的药物中的应用，优选妊娠肝内胆汁淤积症、由乙炔雌二醇引起的胆汁淤积性肝病。本发明相对于现有技术的优点在于薄荷素油在制备治疗胆汁淤积性肝病的应用，将为胆汁淤积性肝病的患者提供了一种新的用药选择，同时更能充分利用廉价易得的薄荷素油。
具体实施例方式实施例一薄荷素油对ANIT诱导的大鼠胆汁淤积性肝病的治疗作用动物SD大鼠，SPF级，6 8周龄，体重180 250g，雄性；合格证号均为 SCXK (川)2008-24，由四川省医学科学院实验动物研究所提供。药品与试剂薄荷素油，淡黄色油状液体，南通薄荷厂有限公司，批号20090414，薄荷酮含量 19. 4%，薄荷脑含量37. 2%，成人以60kg计临床日用量2. 7g/60kg,即0. 045g/kg。实验时将薄荷素油设为高、中、低三个剂量组大鼠高、中、低剂量组的给药剂量分别为人用量的14、7、3. 5倍，实际给药量为630mg/kg、315mg/kg、157. 5mg/kg,给药容积为 10ml/kg · d。熊去氧胆酸胶囊，Dr. falk Pharma GmbH公司，批号090U683L，规格250mg。成人以60kg计临床日用量60mg/60kg，即10mg/kg。本研究大鼠给药剂量为人用量的7倍，实际给药量为70mg/kg，给药容积为10ml/kg · d。a-萘异硫氰酸酯(ANIT)，sigma 公司，货号N4525，批号=551-06-4 ；TBA (血清总胆汁酸)测定试剂盒，德国HUMAN公司，批号HlOlA ；
TBIL(总胆红素)试剂盒、DBIL(直接胆红素)试剂盒、AST (天门冬氨酸氨基转移酶)试剂盒和ALT(丙氨酸氨基转移酶)试剂盒，均为北京北化康泰临床试剂有限公司生产，批号:20090522o主要仪器Spectra Max M5 全功能微孔板检测仪，USA Molecular Devices 公司；电热恒温培养箱，上海精宏实验设备有限公司；Anke TDL-40B离心机，上海安亨科学仪器有限公司。实验方法[徐小微、李兰娟、吕芳芳等，熊去氧胆酸治疗大鼠肝内淤胆的实验研究，中华肝病学杂志，2003,11 ) =244-245]SD大鼠，SPF级，体重180 250g，雄性。除正常组外，各组大鼠灌胃3%的ANIT 香油溶液，首剂量为150mg/kg，24h后再给予50mg/kg，造模4 后各鼠随机分为模型对照组、熊去氧胆酸组、薄荷素油高、中、低剂量组，每组12只，另取12只作为正常对照组。各组按10mL/kg灌胃连续给药5天，正常对照组和模型对照组给予等容积蒸馏水，末次给药前大鼠禁食16h后，每组取6只股动脉采血，37°C保温30min，3000转/min离心lOmin，分离血清，测定血清生化指标中TBA、TBIL、DBIL、ALT、AST含量。每组余下6只给药Ih后以乌来糖 lg/kg腹腔注射麻醉，仰位固定，打开腹腔，在十二指肠降部肠系膜中找到胆管，做胆汁分流术，收集池胆汁量，并进行统计。实验结果表1薄荷素油对ANIT诱导胆汁淤积性肝病大鼠胆汁流量、流速的影响(Γ ± s )
组别剂量数量胆汁流量胆汁流速(mg/kg)(η)(mL)(mL/h)正常对照62.20 士 0.180.73±0.060模型对照51.40 士 0·14δδ0.47±0.047δδ熊去氧胆酸7062.02±0.075**0.67±0.025**薄荷素油(高)63062.13 士 0.28**0.71±0.093**薄荷素油(中)31561.97±0.27**0.66±0.091**薄荷素油(低)157.561.67±0.18*0.56±0.058*模型对照与正常对照相比:ΔΔΡ < 0. 01 ；治疗组与模型对照相比:*Ρ < 0. 05，**Ρ < 0. 01 ；表1结果显示薄荷素油在630mg/kg、315mg/kg和157. 5mg/kg剂量下能明显增加大鼠ANIT诱导性胆汁淤积性肝病的胆汁流量和胆汁流速(P < 0. 01 0. 05)。表2薄荷素油对ANIT诱导胆汁淤积性肝病大鼠血清TBIL、DBIL、TBA的影响 (O
权利要求
1.薄荷素油在制备治疗胆汁淤积性肝病的药物中用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的胆汁淤积性肝病为原发性胆汁性肝硬化。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的胆汁淤积性肝病为药物性胆汁淤积性肝病。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的胆汁淤积性肝病为化学性胆汁淤积性肝病。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于所述的胆汁淤积性肝病是由体内雌激素过高引起的。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述的胆汁淤积性肝病为妊娠肝内胆汁淤积症。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于所述的胆汁淤积性肝病是由乙炔雌二醇引起的。
全文摘要
本发明公开了薄荷素油在制备治疗胆汁淤积性肝病的药物中的应用。
文档编号A61P1/16GK102210742SQ20101014296
公开日2011年10月12日 申请日期2010年4月9日 优先权日2010年4月9日
发明者孟保华, 罗弟祥, 高小平 申请人:四川济生堂制药有限公司