专利名称：包括含依那普利或依那普利-酸加成盐的速释微丸和含非洛地平的缓释微丸的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗高血压的药物组合物制剂，具体涉及一种含依那普利或依那普利-酸加成盐的速释微丸部分和含非洛地平的缓释微丸部分的药物组合物制剂，属于医药技术领域。
背景技术：
依那普利是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂，口服后在肝脏内水解成二羧酸依那普利拉，强烈抑制血管紧张素转换酶，降低血管紧张素II含量，引起全身血管舒张，血压下降。其常用量5 10mg，为加快起效时间，须静脉注射。本药治疗中度或重度高血压，剂量须增大到SOmg/天，只有约60%高血压患者单用可奏效。依那普利最先由美国merck公司开发，1984年在联邦德国上市，曾作为欧美市场最畅销的处方药物之一，但2001年后销售额开始下降，主要原因有依那普利2000年专利到期，各国纷纷仿制，同类新产品不断出现， 自身存在一些问题(1)降压疗效有一定限度，大量文献报道总有效率仅为60%左右，40% 无效或疗效不显著；(2)靶器官保护作用无明显优势。而开发依那普利复方新药可以克服上述不足，提高依那普利疗效，减少使用剂量，降低不良反应。非洛地平为钙拮抗剂类(CCB)抗高血压药物，属二氢吡啶类。对冠脉及外周血管均有扩张作用，高浓度时兼有抑制钙调素从而干扰细胞内钙的利用，其特点为对小动脉具选择性扩张作用，在治疗剂量时对心肌无负性肌力作用，长期应用有利于左心室肥厚的逆转；对肾小管及集合管的水、钠重吸收有轻度抑制作用，对心绞痛及心衰患者可扩张冠状动脉，增加心肌供氧及减少耗氧；非洛地平适用于各期高血压病的治疗，尤适于伴肾功能减退、雷诺征、哮喘、痛风及糖尿病的高血压病患者，对肺动脉高压或肾性高血压也有效，不良反应轻，不易产生水、钠潴留现象。目前使用的剂型为普通片和缓释片，在患有原发性高血压的病人中进行的非洛地平缓释片研究发现，单独使用该制剂治疗轻度高血压。近半个世纪以来，经过多年的临床研究，人们发现如给予初始血压较高的患者单一用药，多数血压不能降至最佳水平。大量临床研究表明，单药疗法仅能使40 50%的患者血压控制到达目标血压。而应用两种降压药物疗效大于单药疗法，可使70 80 %的高血压患者的血压获得控制(尹洪倩.山东医药工业，2000，19 (6) :58 59)。因此，在使用充足剂量的一种药物不能达到血压目标时，应该加用一种其他类别的药物。多数高血压患者需要两种以上的抗高血压药物来达到血压目标。国际大规模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用协同或至少相加的作用，其不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加(中国高血压防治指南起草委员会。中国高血压防治指南。 高血压杂志，2000 :8(1)94 102，103 112)。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI) +钙拮抗剂(CCB)是两种对代谢无任何不良反应而对心、肾有保护作用的药物组合，已被人们越来越多地使用在扩血管方面，钙拮抗剂(CCB)有直接扩张动脉作用，而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)通过阻断肾素血管紧张素系统(RAQ降低交感活性，能扩张动、静脉，因此有协同降压作用；由于血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)有扩静脉作用，尚可抵消双氢吡啶类钙拮抗剂(CCB)常见的踝部水肿副作用；两药合用还有助于逆转靶器官的损害。此外，在血管壁局部保护及心、肾保护作用方面，已证实两种药物在抗增殖、减少尿白蛋白等方面有协同作用。(沙春明.中西医结合心脑血管病杂志，2003，1(7)418-419)。缓释微丸属多剂量剂型，将药物分隔在多个隔室中，与单剂量相比，具有较好的疗效重现性和较小的不良反应发生率，其优越性还在于(1)、微丸在胃肠道内分布均勻，局部刺激小A2)、口服后与胃肠道粘膜的接触面积增大，从而提高了药物的生物利用度；(3)可将几种不同释药规律的小单元组合成多单元系统以获得理想的释药速率，取得预期的血药浓度，达到理想的疗效；(4)其释药行为是组成一个剂量的多个小单元释药行为的总和，个别小单元制备工艺上的缺陷不会对整个制剂的释药行为产生严重的影响，因此药物释放动力学可以得到较准确的预测而且重现性好；( 可由不同药物分别制成小单元，再将其组合成复方制剂，可增加药物的稳定性，提高疗效，降低不良反应，而且生产时便于质量控制和含量测定。(陈盛君.国外医学药学分册，2004，31 (3) 177-181)。近年来，由于新辅料的开发和生产，使缓释微丸在缓控释领域显示了独特的优越性，迄今被公认为是较理想的缓释剂型之一。另外，虽然以往的有些微丸也都含有多种药物组分，但是在加工中都是将全部药物组分混合在一起的，现有的缓释剂型药物的制备采用的也是同样的方法。本发明则根据两种药物在体内的不同释放速度采用了非洛地平缓释，依那普利常释的区别设计，即施行了一种“一方两制”的做法，这样更能真正实现药物在体内保持M小时维持有效地血药浓度，药物的释放也更加均勻。不仅提高了患者的顺应性，适合了临床用药发展的需要，而且还具有安全、高效、低毒和服用方便等诸多的优点。通过检索，未见有关依那普利非洛地平缓释微丸的相关文献和专利报道。
发明内容
本发明的目的是提供了一种含有依那普利和非洛地平的药物组合物缓释制剂。该缓释制剂能在M小时内维持有效地血药浓度，释放均勻；两种不同作用途径的药物联合使用，极大的发挥了协同互补的作用，适用于单一药物难以控制血压的患者，同时又大大减轻了患者的负担；该制剂药物采用了速释加缓释设计，既可以快速稳定血压，又可以持久维持血压平稳，不良反应少，病人依从性强。本发明的技术方案概括如下一种含有依那普利或依那普利-酸加成盐和非洛地平的药物组合物缓释制剂，该组合物剂型为微丸，由非洛地平缓释微丸和依那普利或依那普利-酸加成盐速释微丸混合制成。依那普利-酸加成盐的酸选自可药用的酸，优选地选自马来酸、乳酸、硫酸、醋酸、盐酸或磷酸中的一种或两种或两种以上。上述药物组合物缓释制剂，每个剂量单位中依那普利或依那普利-酸加成盐的含量为2. 5 25mg，非洛地平的含量为2. 5 25mg。上述药物组合物缓释制剂，每个剂量单位中依那普利或依那普利-酸加成盐的含量为5 10mg，非洛地平的含量为5 10mg。
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上述药物组合物缓释制剂，每个剂量单位中依那普利或依那普利-酸加成盐的含量为5mg，非洛地平的含量为5mg。上述药物组合物缓释制剂，其中依那普利或依那普利-酸加成盐速释微丸由依那普利或依那普利-酸加成盐、其它可药用辅料和/或空白丸芯组成。在本申请中用于制备空白丸芯(即不含药物)的材料(属于本申请中所述的辅料)是没有特别限制的。例如，空白丸芯可以由100%的微晶纤维素形成，或主要包括重量百分比为50% 70%填充剂，10% 30%粘合剂和5% 20%润滑剂。一般情况下，空白丸芯仅仅起着加载或负载药物的作用。在本申请中采用离心造粒法制备空白丸芯(当然还可以采用其它方法来制备)取微晶纤维素或取50% 70%填充剂，10% 30%粘合剂和 5% 20%润滑剂置于离心造粒机中，以纯化水为粘合剂，制备母核，干燥，筛分50 60目粒径的丸核；在本申请中辅料是或包括包衣材料(更优选缓释成膜材料和/或骨架材料)，填充剂，粘合剂或润滑剂等。这些辅料是根据用途来选择的。优选地，上述药物组合物缓释制剂，其中含非洛地平的缓释微丸是膜控缓释的非洛地平微丸或骨架缓释的非洛地平微丸或膜控缓释和骨架缓释结合的非洛地平微丸。上述药物组合物缓释制剂，膜控缓释的含非洛地平的微丸由含非洛地平的素丸、 缓释包衣膜材料和任选的其他可药用辅料组成，其中含非洛地平的素丸是采用通过挤出滚圆法或空白微丸加载法制得。在本申请的一个供选择的实施方案中，空白丸芯可以用于制备非洛地平缓释微丸和依那普利(或依那普利-酸加成盐)速释微丸两者非洛地平缓释微丸由以下两个步骤制备(1)空白丸芯加载法制备非洛地平素丸将非洛地平和辅料混合均勻，置于离心造粒机的供粉室中，取空白丸芯于造粒锅中，添加粘合剂，调节喷浆转速、供粉速度，制备含非洛地平的素丸，烘干；和( 制备非洛地平缓释微丸取处方量的乙基纤维素或乙基纤维素水分散体，加入纯化水使之分散均勻，制得缓释包衣液备用；取含步骤(1)的非洛地平的素丸，置于包衣流化床中，喷入配制好的缓释包衣液进行包衣，包衣完毕后干燥；和含包衣层的依那普利(或依那普利-酸加成盐)速释微丸由以下两个步骤制备 (1)空白丸芯加载法制备依那普利(或依那普利-酸加成盐)速释微丸将空白丸芯置于离心包衣造粒机中，以依那普利(或依那普利-酸加成盐)和辅料的混合物供粉，添加剂粘合剂，调节喷浆转速、供粉速度，烘干，制得依那普利(或依那普利-酸加成盐)微丸；和(2) 将该微丸置于包衣流化床中，喷入配制好的普通包衣液进行包衣，包衣完毕后干燥。在本发明中，也可以按照挤出滚圆法制备依那普利(或依那普利-酸加成盐)速释微丸取依那普利(或依那普利-酸加成盐)和辅料过筛混合均勻，加入纯化水水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液，制软材，14 20目孔径挤成长约3 5cm的条状物，底部转盘转速调节为800 lOOOrpm，滚圆约3 5分钟，干燥制得微丸；和将上述微丸置于包衣流化床中，喷入用包衣材料配制的包衣液进行包衣，包衣完毕后干燥。在本发明的一个备选的实施方案中，非洛地平缓释微丸的制备包括(1)含非洛地平的素丸的制备含非洛地平的素丸可采用a或b两种方法制备a、挤出滚圆法将非洛地平与辅料过筛后混勻，用水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液制软材，经挤出滚圆机制得微丸，干燥，备用；b、空白微丸加载法首先制备含有非洛地平和辅料的溶液，然后取空白丸芯放在流化床中将该溶液加载到空白丸芯的表面；和(2)缓释包衣层首先包衣膜材料用水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液配制缓释包衣液，然后取素丸置于流化床中，将包衣液喷雾到素丸表面进行包衣，再干燥。在本发明的另一个备选的实施方案中，骨架缓释的非洛地平缓释微丸的制备包括(1)采用挤出滚圆法制备骨架缓释的非洛地平微丸将非洛地平与骨架材料过筛后混勻，用水或质量浓度为10 95%的乙醇水溶液制软材，经挤出滚圆机制得微丸，干燥，(2)普通包衣液层将制备好的缓释微丸置于流化床中，将包衣液喷雾到微丸表面进行包衣，干燥。上述药物组合物，其中缓释微丸主要包括重量百分比为5% 20%非洛地平、 25% 40%填充剂、10% 25%粘合剂和20% 50%骨架材料。骨架缓释材料是蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸、十八醇、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、虫胶中的一种或多种。在本发明的再一个备选的实施方案中，非洛地平膜控缓释释微丸是主要包括以下重量百分比的药用组分(1)含非洛地平的素丸含非洛地平的素丸可采用a或b两种方法制备a、挤出滚圆法(按重量)非洛地平5% 40%，填充剂35% 70%，粘合剂5% 25% ；b、空白微丸加载法(按重量)非洛地平5% 20%，填充剂5% 20%，粘合剂 5% 25%，空白丸芯30% 70% ；(2)缓释包衣层(由下列材料用纯水配制包衣液和然后进行包衣和干燥而制得)缓释成膜材料60 % 90 %，润滑剂10 % 40 % ；含非洛地平的素丸与缓释包衣层的配置比例为1 0.5至1 1(重量)；上述缓释成膜材料可选自乙基纤维素及其水分散体、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类其中的一种或几种；上述填充剂选自淀粉、糖类、微晶纤维素中的一种或几种；上述粘合剂选自蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。上述药物组合物缓释制剂可为胶囊剂。上述药物组合物缓释制剂包括依那普利或依那普利-酸加成盐速释微丸的制备和非洛地平缓释微丸的制备，然后将得到的依那普利或依那普利-酸加成盐微丸和非洛地平微丸根据含量测定结果按一定比例填充于胶囊壳中。上述药物组合物，其中依那普利或依那普利-酸加成盐速释微丸的制备包括从依那普利或依那普利-酸加成盐，微晶纤维素和/或羟丙甲纤维素，和任选的蔗糖和乳糖在水的存在下然后制备微丸，干燥，和任选进一步在外表面用普通包衣液进行包衣，再干燥。优选地，包衣层的包衣材料(或普通包衣材料)包括或是选自羟丙甲纤维素 (HPMC)、乙基纤维素及其水分散体、硬脂酸、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类其中的一种或几种。这些材料中的一种或多种用水配制包衣液，包衣材料与水的重量比例是在制备含包衣层的各种药物剂型的医药领域中常用的比例范围内并且是本领域中普通技术人员已知的。在本申请中其它辅料选自乳糖、微晶纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油和聚维酮类(例如聚维酮K30)中的一种或两种或两种以上的结合。本发明的有益效果在于本发明提供一种依那普利与非洛地平的缓释制剂药物组合物，两种作用机制不同的降压药物，不仅具有互补的降压作用，还可互相抵消其副作用。 本发明采用了非洛地平缓释，依那普利常释的区别设计，既可以快速稳定血压，又能使药物在体内M小时维持有效的血药浓度，药物的释放更均勻。提高患者的顺应性，安全、高效、 低毒和服用方便，适合临床用药发展的需要。
具体实施例方式通过以下实例来对本发明的依那普利非洛地平药用组合物制剂做进一步具体说明，但并不仅限于以下实例。实施例1马来酸依那普利非洛地平缓释微丸胶囊(1000粒配方)丸芯非洛地平5g马来酸依那普利5g微晶纤维素160gHPMC30g纯化水200g缓释包衣成分(包衣液):乙基纤维素水分散体250g纯化水加至IOOOml普通外包衣成分(普通包衣液)欧巴代15g纯化水加至IOOOml(1)制备非洛地平素丸将非洛地平、微晶纤维素、HPMC分别过80目筛，非洛地平与IOOg微晶纤维素、35gHPMC混合均勻，加入纯化水制软材，14 20目孔径挤成长约3 5cm的条状物，底部转盘转速调节为800 lOOOrpm，滚圆约3 5分钟，干燥，备用；(2)制备非洛地平缓释微丸取处方量乙基纤维素水分散体，加入纯化水使之分散均勻，制得缓释包衣液，备用；取含非洛地平的素丸，置于包衣流化床中，喷入配制好的缓释包衣液进行包衣，包衣完毕后干燥；(3)制备马来酸依那普利速释微丸另取马来酸依那普利与余量(即80g)微晶纤维素、15gHPMC过筛混合均勻，加入纯化水，制软材，14 20目孔径挤成长约3 5cm的条状物，底部转盘转速调节为800 lOOOrpm，滚圆约3 5分钟，干燥；将马来酸依那普利微丸置于包衣流化床中，喷入配制好的普通包衣液进行包衣，包衣完毕后干燥；(4)制备马来酸依那普利和非洛地平的缓释胶囊根据测得的非洛地平含量和马来酸依那普利含量，取以上干燥的非洛地平缓释微丸与马来酸依那普利速释微丸根据含量测定结果按一定比例装入胶囊中，即得。
实施例2马来酸依那普利非洛地平缓释微丸胶囊(1000粒配方)
丸芯
非洛地平2. 5g
马来酸依那普利25g
蔗糖50g
微晶纤维素400g
HPMCIOg
纯化水300g
缓释包衣成分(包衣液)
乙基纤维素水分散体250g
纯化水加至1000ml
普通外包衣成分(普通包衣液)
欧巴代15g
纯化水加至1000ml
制备方法
(1)制备空白丸芯采用离心造粒法制备空白丸心取300g微晶多
造粒机中，以纯化水为粘合剂，制备母核，干燥，筛分50 60目粒径的丸核备用；(2)空白丸芯加载法制备非洛地平素丸非洛地平、40g微晶纤维素过80目筛，蔗糖过60目筛。非洛地平、蔗糖、微晶纤维素混合均勻，置于离心造粒机的供粉室中，取步骤 (1)制备的空白丸心于造粒锅中，以3% HPMC水溶液为粘合剂，调节喷浆转速、供粉速度，制备含非洛地平的素丸，烘干，备用。(3)制备非洛地平缓释微丸取处方量乙基纤维素水分散体，加入纯化水使之分散均勻，制得缓释包衣液备用；取含非洛地平的素丸，置于包衣流化床中，喷入配制好的缓释包衣液进行包衣，包衣完毕后干燥；(4)空白丸芯加载法制备马来酸依那普利速释微丸将步骤⑴制得的空白丸芯置于离心包衣造粒机中，以马来酸依那普利、60g微晶纤维素和蔗糖混合物供粉，以5% HPMC水溶液为粘合剂，调节喷浆转速、供粉速度，烘干，备用；将马来酸依那普利微丸置于包衣流化床中，喷入配制好的普通包衣液进行包衣，包衣完毕后干燥；(5)制备马来酸依那普利非洛地平缓释胶囊根据测得的非洛地平含量和马来酸依那普利含量，取以上干燥的非洛地平缓释微丸与马来酸依那普利速释微丸根据含量测定
结果按--定比例装入胶囊中，即得。
实施例3马来酸依那普利非洛地平缓释微丸胶囊(1000粒配方)
丸芯
非洛地平25g
马来酸依那普利2. 5g
十八醇60g
PVP12g
微晶纤维素150g
0. 5% HPMC水溶液200g
普通外包衣成分(普通包衣液)欧巴代IOg纯化水450g(1)制备非洛地平缓释微丸非洛地平过80目筛，加入到熔融的十八醇中搅拌均勻后，添加PVP混合均勻，放冷凝固后研细，与60g微晶纤维素混合均勻，用0. 5% HPMC 水溶液制软材，14 20目孔径挤成长约3 5cm的条状物，底部转盘转速调节为800 lOOOrpm，滚圆约3 5分钟，干燥，备用；取含非洛地平微丸，置于包衣流化床中，喷入配制好的普通包衣液进行包衣，包衣完毕后干燥；(2)滚圆法制备马来酸依那普利速释微丸另取马来酸依那普利与余量(90g)微晶纤维素按照等量递加原则混合均勻后，加入纯化水制软材，14 20目孔径挤成长约3 5cm的条状物，底部转盘转速调节为800 lOOOrpm，滚圆约3 5分钟，干燥，备用；(3)制备马来酸依那普利非洛地平缓释胶囊根据测得的非洛地平含量和马来酸依那普利含量，取以上干燥的非洛地平缓释微丸与马来酸依那普利速释微丸根据含量测定结果按一定比例装入胶囊中，即得。实施例4马来酸依那普利非洛地平缓释微丸胶囊(1000粒配方)丸芯非洛地平15g马来酸依那普利IOg单硬脂酸甘油酯50g棕榈酸蜡20g乳糖80g微晶纤维素300g3% HPMC 水溶液200g普通外包衣成分(普通包衣液)欧巴代25g纯化水800g(1)滚圆法制备非洛地平缓释微丸非洛地平过100目筛，加入到熔融的单硬脂酸甘油酯、棕榈酸蜡中搅拌均勻后，冷却，刮下研细，与乳糖(60g)混合均勻，用3% HPMC 水溶液制软材，14 20目孔径挤成长约3 5cm的条状物，底部转盘转速调节为800 lOOOrpm，滚圆约3 5分钟，干燥，备用；取含非洛地平微丸，置于包衣流化床中，喷入配制好的普通包衣液进行包衣，包衣完毕后干燥；(2)制备空白丸芯采用离心造粒法制备空白丸心取200g微晶纤维素置于离心造粒机中，以纯化水为粘合剂，制备母核，干燥，筛分50 60目粒径的丸核备用；(3)空白丸芯加载法制备马来酸依那普利速释微丸将步骤O)的空白丸心置于离心包衣造粒机中，以马来酸依那普利、IOOg微晶纤维素和乳糖(20g)混合物供粉，以3% HPMC水溶液为粘合剂，调节喷浆转速、供粉速度，烘干，备用；将马来酸依那普利微丸置于包衣流化床中，喷入配制好的普通包衣液进行包衣，包衣完毕后干燥；(4)制备马来酸依那普利非洛地平缓释胶囊根据测得的非洛地平含量和马来酸依那普利含量，取以上干燥的非洛地平缓释微丸与马来酸依那普利速释微丸根据含量测定结果按一定比例装入胶囊中，即得。实施例5马来酸依那普利非洛地平缓释微丸胶囊(1000粒配方)丸芯非洛地平马来酸依那普利硬脂酸微晶纤维素2%PVP_K30 醇溶液纯化水缓释包衣成分(包衣液)Eudragit RSEudragit S柠檬酸三乙酯纯化水制备方法(1)滚圆法制备非洛地平素丸非洛地平、IOOg微晶纤维素过80目筛，乙基纤维素、硬脂酸过60目筛，原/辅料混合均勻，加入2%PVP-K30醇溶液制软材，14 20目孔径挤成长约3 5cm的条状物，底部转盘转速调节为800 lOOOrpm，滚圆约3 5分钟，干燥，备用；(2)制备非洛地平缓释微丸取处方量Eudragit RS, Eudragit S、柠檬酸三乙酯， 加入纯化水使之分散均勻制成包衣液，备用；取含非洛地平的素丸，置于包衣流化床中，喷入配制好的缓释包衣液进行包衣，包衣完毕后干燥；(3)滚圆法制备马来酸依那普利速释微丸另取马来酸依那普利与余量IOOg微晶纤维素按照等量递加原则混合均勻后，加入纯化水制软材，14 20目孔径挤成长约3 5cm的条状物，底部转盘转速调节为800 lOOOrpm，滚圆约3 5分钟，干燥，制得马来酸依那普利速释微丸，备用；(4)制备马来酸依那普利非洛地平缓释胶囊根据测得的非洛地平含量和马来酸依那普利含量，取以上干燥的非洛地平缓释微丸与马来酸依那普利速释微丸根据含量测定结果按一定比例装入胶囊中，即得。将实施例1制备的药物组合物按照《中华人民共和国药典》2010版的有关要求的方法进行测定。(1)溶出度测定取本品，置沉降篮中，按照溶出度测定法(中国药典2010版二部附录)(C第二法)， 以水500ml为溶剂，转速为每分钟50转，经30分钟时，取溶液适量，滤过，取续滤液用高效液相方法进行测定，结果如表1所示。表1马来酸依那普利溶出度测定结果
5g 5g 50g 200g 200g 200g
50g 3g
2. 5g
加至1000ml
权利要求
1.包括含依那普利或依那普利-酸加成盐的速释微丸和含非洛地平的缓释微丸的药物组合物，其特征在于它是由含非洛地平的缓释微丸和含依那普利或依那普利-酸加成盐的速释微丸混合，和然后根据含量测定结果按一定比例装入胶囊中制得的。
2.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于依那普利-酸加成盐为马来酸依那普利。
3.按照权利要求1所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普利-酸加成盐的含量为2. 5 25mg，非洛地平的含量为2. 5 25mg。
4.按照权利要求3所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普利-酸加成盐的含量为5 10mg，非洛地平的含量为5 10mg。
5.按照权利要求4所述的药物组合物，其特征在于每个剂量单位中依那普利或依那普利-酸加成盐的含量为5mg，非洛地平的含量为5mg。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于依那普利或依那普利-酸加成盐速释微丸包括依那普利或依那普利-酸加成盐、其它可药用辅料和/或空白丸芯。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于空白丸芯的组成为100%微晶纤维素，或主要包括重量百分比为50% 70%填充剂，10% 30%粘合剂和5% 20%润滑剂。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含非洛地平的缓释微丸是膜控缓释的非洛地平微丸或骨架缓释的非洛地平微丸或膜控缓释和骨架缓释相结合的非洛地平微丸。
9.按照权利要求8所述的药物组合物，其特征在于膜控缓释的含非洛地平的微丸由含非洛地平的素丸、缓释包衣膜材料和任选的其它可药用辅料组成，其中含非洛地平的素丸是采用通过挤出滚圆法或空白微丸加载法制得。
10.按照权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的非洛地平膜控缓释微丸主要包括以下重量百分比的药用组分(1)含非洛地平的素丸a、挤出滚圆法非洛地平5% 40%，填充剂35% 70%，粘合剂5% 25%；b、空白微丸加载法非洛地平5% 20%，填充剂5% 20%，粘合剂5% 25%，空白丸芯30% 70% ；(2)缓释包衣液层缓释成膜材料60 % 90 %，润滑剂10 % 40 % ；其中含非洛地平的素丸与缓释包衣层的配置比例为1 0.5至1 1(重量)；上述缓释成膜材料可选自乙基纤维素及其水分散体、醋酸纤维素、丙烯酸树脂类其中的一种或几种；上述填充剂选自淀粉、糖类、微晶纤维素中的一种或几种；上述粘合剂选自蔗糖、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、二氧化硅、滑石粉中的一种或几种。
11.按照权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，骨架缓释的非洛地平微丸主要包括重量百分比为5 20%的非洛地平、25 40%的填充剂、10 25%的粘合剂和20 50%的骨架材料。
12.按照权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，骨架缓释材料是蜂蜡、巴西棕榈蜡、硬脂酸、十八醇、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、虫胶中的一种或多种。
13.权利要求1 12所述的药物组合物为胶囊剂。
14.权利要求1 13的药物组合物的制备方法，其特征在于它包括制备含依那普利或依那普利-酸加成盐的速释微丸的步骤和制备含非洛地平的缓释微丸的步骤，和然后将得到的含依那普利或依那普利-酸加成盐的微丸和含非洛地平的微丸根据含量测定结果按一定比例填充于胶囊壳中的步骤。
15.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，制备含非洛地平的缓释微丸的步骤包括(1)采用a或b两种方法制备含非洛地平的素丸a、挤出滚圆法将非洛地平与辅料分别过筛后混勻，用水或质量浓度为10-95%的乙醇水溶液制软材，经挤出滚圆机制得微丸，干燥；或b、空白微丸加载法首先制备含有非洛地平和辅料的溶液，然后取空白丸芯放在流化床中将该溶液加载到空白丸芯的表面上；和(2)形成缓释包衣层首先用包衣膜材料配制缓释包衣液，然后取素丸置于流化床中， 将包衣液喷雾到素丸表面进行包衣，再干燥。
16.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，制备含依那普利或依那普利-酸加成盐的速释微丸的步骤包括(1)从依那普利或依那普利-酸加成盐，微晶纤维素和/或羟丙甲纤维素，和任选的蔗糖和乳糖在水的存在下制备微丸，干燥，和(2)用从包衣材料配制的包衣液对以上步骤所制备的微丸进行包衣，干燥。
17.根据权利要求14所述的制备方法，其特征在于，制备含依那普利或依那普利-酸加成盐的速释微丸的步骤包括以下两个过程(1)空白丸芯加载法制备依那普利或依那普利-酸加成盐速释微丸将空白丸芯置于离心包衣造粒机中，以依那普利或依那普利-酸加成盐和辅料的混合物供粉，添加剂粘合剂，调节喷浆转速、供粉速度，烘干，制得依那普利或依那普利-酸加成盐微丸；和(2)将该微丸置于包衣流化床中，喷入用包衣材料配制的包衣液进行包衣，包衣完毕后干燥。
全文摘要
本发明涉及一种包括依那普利或依那普利-酸加成盐和非洛地平的药物组合物。它由非洛地平缓释微丸和依那普利或依那普利-酸加成盐速释微丸装胶囊而成，其中每个剂量单位含有马来酸依那普利2.5～25mg，含非洛地平2.5～25mg，此组合物可以快速稳定血压，并保持24小时维持有效地血药浓度，提高了患者顺应性，一天服用一次即可。
文档编号A61K31/4422GK102247366SQ20101018140
公开日2011年11月23日 申请日期2010年5月18日 优先权日2010年5月18日
发明者卢丹, 廖颂明, 朱少璇, 王健松, 邢盛, 邹瑜 申请人:广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂