专利名称：注射用阿奇霉素组合物冻干粉针的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，涉及到一种大环内酯类抗生素，更具体的说为一种注 射用阿奇霉素组合物冻干粉针。
背景技术：
阿奇霉素为15元环大环内酯类，即氮内酯类的第一个品种。其作用机制与红霉素 相同，主要与细菌核糖体的50S亚单位结合，抑制依赖于RNA的蛋白合成。本品对化脓性链 球菌、肺炎链球菌及流感杆菌具良好抗菌作用，对葡萄球菌属也具抗菌活性。阿奇霉素对葡 萄球菌属、链球菌属等革兰阳性球菌的抗菌作用较红霉素略差，对流感杆菌及卡他莫拉菌 的抗菌作用较红霉素强4 8倍及2 4倍，对少数大肠杆菌、沙门菌属、志贺菌属也可具 抑菌作用。阿奇霉素对消化链球菌属等厌氧菌、肺炎支原体及沙眼衣原体等具良好抗微生 物作用。随着对红霉素衍生物的不断开发，其系列产品得到了广泛应用，使这一类药物的 地位得到了全新的评价。在其上游产品硫氰红霉素产能不断扩展的形势下，采用半合成法 生产的阿奇霉素、克拉霉素、罗红霉素、琥乙红霉素生产线如雨后春笋纷纷建成，已成了这 一系列产品增长的亮点，阿奇霉素就是其中的佼佼者。新一代红霉素药物能有效地降低原药物的降解，药物在体内的稳定性和药代动力 学也得到了改善，拓展了杀菌谱，同时降低了不良反应的发生率，经过广泛的临床，已得到 医生、患者的认可。其中的阿奇霉素以其优势显示出对抗全身细菌感染的独到之处，并占据 了该系列产品的主要市场。阿奇霉素是通过阻碍细菌转肽过程，从而抑制蛋白质的合成达到抑菌作用的，药 物对酸稳定，可广泛分布到人体各组织器官中，而且对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性球菌、杆 菌及厌氧菌均有较强的作用，药物在血液中和组织中的浓度高、半衰期长，适用于混合性感 染的治疗。阿奇霉素血药浓度为红霉素的2 10倍，在组织中渗透深度强，为血药浓度的 12 50倍，由于给药剂量与次数相应减少，不良反应较低，更适合于少年儿童和对青霉素 药物敏感患者使用。近年来，全球一些地区对普通红霉素的敏感度已逐渐降到40%，从而延误了疾病 的治愈，尤其在针对淋球菌株方面敏感率高达98. 04%，比普通青霉素高1倍多，因此也推 动了阿奇霉素的使用。随着国际间交流加强，以及人文观念的转变，人类免疫缺陷感染及发 生率较多，非淋菌性尿道炎的发病率亦随之增高，为此，美国FDA抗感染咨询委员会已推荐 阿奇霉素用于敏感细菌所引起的呼吸道、泌尿生殖道、皮肤和软组织等感染，而且该药对肺 炎支原体、砂眼衣原体及梅毒螺旋体有很好的活性，由于对非复杂性淋病和衣原体尿道炎、 子宫颈炎治愈率达99%以上。阿奇霉素在我国的临床成就得到了肯定，从而在全身抗感染用药中占有重要的 地位，目前已成为大环内酯类抗生素中的领军品种。阿奇霉素是近年开发生产的大环内 酯类抗生素，是在红霉素化学结构上修饰后得到的一种广谱抗生素。该品最初由南斯拉夫Sour Pliva公司研发后在该国最先上市，美国辉瑞公司授让了全球开发权后，将其推向 全球市场。1990年9月该产品在英国上市，1991年底获FDA批准在美国上市，商品名为 ZithromaX(希舒美)，该品于2005年10月专利期满。但是由于阿奇霉素水溶性小，无法直接制成住着制剂，因而通常以口服剂临床使 用，但口服剂生物利用度低，仅为40%作用。现有技术中已有了将阿奇霉素制成水溶性盐， 如专利申请98124980公开了一种枸橼酸与阿奇霉素形成的复盐，专利03150874. X公开了 一种阿奇霉素水溶性磷酸盐的制备方法，但该盐的PH值偏低，复溶性和稳定性仍有待改 进。为此，本发明提供了一种复溶性、稳定性良好的阿奇霉素组合物冻干粉针。
发明内容
本发明的首要发明目的在于提供一种阿奇霉素组合物冻干粉针。本发明的第一发明目的在于提供该阿奇霉素组合物冻干粉针的制备方法。为了实现本发明之目的，采用的技术方案为本发明提供了一种注射用阿奇霉素组合物冻干粉针，所述组合物由阿奇霉素、磷 酸和磷酸氢二钠溶解于注射用水后冻干而成，其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸氢二钠的摩尔比 为 1 2 2. 05 0. 02 0. 1，优选为 1 2. 01 2. 05 0.05 0.1。本发明的第一优选方案为所述注射用阿奇霉素冻干粉针的主粒度为300 500nm，分布宽度为100 150nm ；优选主粒度为350 450nm，分布宽度为110 135nm。本发明还提供了该所述注射用阿奇霉素组合物冻干粉针制备方法(1)将阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用磷酸氢二 钠调节PH，补加注射用水至阿奇霉素的浓度为0. 0068g/ml 0. 008g/ml ；(2)向步骤(1)配制的药液中加入医用活性炭，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，滤液 测PH值、含量，分装半加塞；(3)冻干a、反复预冻将冻干箱温度降至0 4°C，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置 15 30min，将冻干箱以20 30°C /min的速度降温至-30 _20°C，然后1 4小时升温 至-12 -8°C，保温1 2小时；再将冻干箱以20 30°C /min的速度降温至-35 _25°C， 然后0. 5 1小时升温至-15 -12°C ；然后以30 40°C /min速度降温至-55 _45°C， 保温冷冻3 5小时；b、升华将预冻好的药液抽真空，至15 20Pa，然后在10 15小时勻速缓慢将 冻干箱升温至-15 -10°C，保温5°C ；c、干燥将冻干箱以0. 2 0. 5°C /min勻速升温至20°C，保温干燥5小时，检测合 格后包装入库。本发明的制备方法的第一优选技术方案为，步骤(3)的反复预冻的条件为将冻 干箱温度降至2°C，分装好的药液在冻干箱放置20min，将冻干箱以20°C /min的速度降 温至-20°C，然后2小时升温至-10°C，保温1小时；再将冻干箱以30°C /min的速度降温 至-30°C，然后1小时升温至_15°C ；然后以40°C /min速度降温至_50°C，保温冷冻3 4 小时。
本发明的制备方法的第二优选技术方案为步骤(3)b中的升华条件为抽真空至 18Pa，在12小时勻速缓慢将冻干箱升温至_12°C。本发明的制备方法的第三优选技术方案为步骤(3)c中的干燥的条件为将冻干 箱以0. 25°C /min勻速升温至20°C。本发明的制备方法的第四优选技术方案为步骤⑴中所述的pH为6 7。本发明的制备方法的第五优选技术方案为步骤(2)所述医用活性炭用量为溶液 体积的0. 1%。下面对本发明的技术方案进行进一步的详细说明本发明提供了 一种注射用阿奇霉素组合物冻干粉针，该组合物冻干粉针由阿奇霉 素、磷酸和磷酸氢二钠溶解于注射用水后冻干而成，所述阿奇霉素、磷酸、磷酸氢二钠的摩 尔比为 1 2 2. 05 0. 02 0. 1，优选为 1 2. 01 2. 05 0.05 0.1。将本发明的注射用阿奇霉素冻干粉针经扫描电子显微镜，统计得本发明阿奇霉素 冻干粉针的主粒度为300 500nm，分布宽度为100 150nm ；优选主粒度为350 450nm， 分布宽度为110 135nm。本发明的阿奇霉素组合物冻干粉针的粒径减小，但是其流动行依 然良好，经测量其休止角为26° 29°。其中，阿奇霉素与磷酸反应生成了阿奇霉素磷酸盐制备而成，其中，阿奇霉素和磷 酸的摩尔比为1 2 2.1，优选1 2. 01 2. 05，在反应过程中需要磷酸足量或者过量 才可以保证阿奇霉素完全反应形成可溶性的阿奇霉素磷酸盐，而阿奇霉素磷酸盐本身的pH 值为5左右，未反应的磷酸进一步降低了阿奇霉素磷酸盐的pH值，从而在静脉注射使用时 产生刺激；因此，本发明在冻干粉针制剂中添加了磷酸氢二钠对PH值进行控制，使pH控制 在6 7之间，更加适应了临床静脉注射的需要。同时，磷酸氢二钠也是一种安全的药用辅 料。同时，发明人也惊喜的发现，添加了磷酸氢二钠的阿奇霉素磷酸盐冻干粉针，具有更加 良好的稳定性。 现有技术中通常将阿奇霉素磷酸盐制成0. 125 0. 33g/ml的溶液进行冻干，而本 发明人通过大量实验发现，将阿奇霉素磷酸盐制成0. 0068g/ml 0. 008g/ml的溶液，然后 进行冷冻干燥，可以很大程度的降低产品的粒径，使主粒度减小，分布宽度变窄。从而使阿 奇霉素磷酸盐的复溶性和稳定性得到进一步提高，更加适用与临床应用的需要。在冷冻干燥的过程中，由于本发明将阿奇霉素磷酸盐制成0. 0068g/ml 0. 008g/ ml的溶液，装瓶后再进行冷冻干燥，溶液的体积大，容易发生瓶冻受热不均的现象；因为， 样品初温越高，样料液上下部分的温度梯度越大，冰晶生长速度越慢。溶液若慢速降温，则 形成冰晶比较粗大，冰界面由下向上推进的速度慢，溶液中溶质迁移时间充足，溶液表面冻 结层溶质积聚也就多。因而导致上表层的溶质往往较多，密度较高，而下底层密度较小，结 构疏松。同时，在不同的预冻温度下冻结的样品，干燥后支架孔径大小有明显差异。预冻温 度愈低，支架孔隙直径愈小。这种分层现象，在骨架差的制品上体现得最为明显，或者底部 萎缩，或者中间断层，或者顶部突起，或者顶部脱落一层硬壳。因此，本发明在冻干中采用常 规的方法冻干效果不理想。为此，发明人通过反复大量的研究发现，在预冻过程中采取反复 预冻法，即进行了降温_升温_降温_再升温_最后降温的预冻过程，并且控制每个步骤的 温度、时间、速率，从而克服了受热不均的难题。本发明的阿奇霉素组合物冻干粉针，经实验证实，其复溶性和稳定性较现有的阿奇霉素盐类均有显著复溶提高。本发明的具体实施方式
仅用于进一步解释和说明本发明，并不对本发明的内容构 成限制。
具体实施例方式实施例1注射用阿奇霉素组合物冻干粉针的制备1.将阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用磷酸氢二 钠调节PH为6. 5，补加注射用水至阿奇霉素的浓度为0. 0075g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷 酸氢二钠的摩尔比为1 2.05 0.05 0.1;2.向步骤1配制的药液中加入医用活性炭，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，滤液测 PH值、含量，分装20ml每支，半加塞；医用活性炭用量为溶液体积的0. ；3.冻干a、反复预冻将冻干箱温度降至4°C，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置 30min，将冻干箱以30°C /min的速度降温至_30°C，然后4小时升温至_8°C，保温1小时； 再将冻干箱以20°C /min的速度降温至_35°C，然后0. 5小时升温至-15°C ；然后以30 40°C /min速度降温至-55°C，保温冷冻3小时；b、升华将预冻好的药液抽真空，至15Pa，然后在10小时勻速缓慢将冻干箱升温 至-15°C，保温 5°C ；c、干燥将冻干箱以0. 2 0. 5°C /min勻速升温至20°C，保温干燥5小时，检测合 格后包装入库。将得到的阿奇霉素组合物冻干粉经扫描电子显微镜观察、检测，统计其主粒度为 350 480nm，分布宽度为100 150nm。同时测量其休止角为28°。实施例2注射用阿奇霉素组合物冻干粉针的制备1.将阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用磷酸氢二 钠调节pH6，补加注射用水至阿奇霉素的浓度为0. 007g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸氢 二钠的摩尔比为1 2.05 0.05 0.1;2.向步骤1配制的药液中加入医用活性炭，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，滤液测 PH值、含量，分装20ml每支，半加塞；医用活性炭用量为溶液体积的0. 1 %。3.冻干a、反复预冻将冻干箱温度降至0°C，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置 30min，将冻干箱以20°C /min的速度降温至一20°C，然后2小时升温至_8°C，保温1小时； 再将冻干箱以30°C /min的速度降温至_25°C，然后0. 5小时升温至-12°C ；然后以40°C / min速度降温至-45°C，保温冷冻4小时；b、升华将预冻好的药液抽真空，至18Pa，然后在12小时勻速缓慢将冻干箱升温 至-15 -10°C，保温 5°C ；c、干燥将冻干箱以0. 25。C /min勻速升温至20°C，保温干燥5小时，检测合格后 包装入库。将得到的阿奇霉素组合物冻干粉经扫描电子显微镜观察、检测，统计其主粒度为 300 450nm，分布宽度为110 150nm。同时测量其休止角为27°。
实施例3注射用阿奇霉素组合物冻干粉针的制备1.将阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用磷酸氢二 钠调节pH6. 5，补加注射用水至阿奇霉素的浓度为0. 0068g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸 氢二钠的摩尔比为1 2.04 0.05 0.1;2.向步骤1配制的药液中加入医用活性炭，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，滤液测 PH值、含量，分装20ml每支，半加塞；医用活性炭用量为溶液体积的0. ；3.冻干a、反复预冻将冻干箱温度降至2V，将步骤2中分装的药液在冻干箱放置20min， 将冻干箱以25°C /min的速度降温至_25°C，然后3小时升温至_10°C，保温1. 5小时；再将冻干箱以25°C /min的速度降温至_25°C，然后45分钟升温至_15°C ；然后以 40°C /min速度降温至_50°C，保温冷冻4. 5小时；b、升华将预冻好的药液抽真空，至19Pa，然后在14小时勻速缓慢将冻干箱升温 至-14°C，保温 5°C ；c、干燥将冻干箱以0. 4°C /min勻速升温至20°C，保温干燥5小时，检测合格后包 装入库。将得到的阿奇霉素组合物冻干粉经扫描电子显微镜观察、检测，统计其主粒度为 350 450nm，分布宽度为110 140nm。同时测量其休止角为27°。实施例4注射用阿奇霉素组合物冻干粉针的制备1.将阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用磷酸氢二 钠调节pH6. 8，补加注射用水至阿奇霉素的浓度为0. 008g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸 氢二钠的摩尔比为1 2.03 0.05 0.1;2.向步骤1配制的药液中加入医用活性炭，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，滤液测 PH值、含量，分装20ml每支，半加塞；医用活性炭用量为溶液体积的0. 1 %。3.冻干a、反复预冻将冻干箱温度降至2°C，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置 20min，将冻干箱以25 V /min的速度降温至_25°C，然后3小时升温至_12°C，保温1. 5小 时；再将冻干箱以28°C /min的速度降温至_35°C，然后1小时升温至_15°C;然后以35°C / min速度降温至-55°C，保温冷冻3. 5小时；b、升华将预冻好的药液抽真空，至16Pa，然后在12小时勻速缓慢将冻干箱升温 至-13°C，保温 5°C ；c、干燥将冻干箱以0. 45°C /min勻速升温至20°C，保温干燥5小时，检测合格后 包装入库。将得到的阿奇霉素组合物冻干粉经扫描电子显微镜观察、检测，统计其主粒度为 350 450nm，分布宽度为110 150nm。同时测量其休止角为28°。实施例5注射用阿奇霉素组合物冻干粉针的制备1.将阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用磷酸氢二 钠调节pH6. 8，补加注射用水至阿奇霉素的浓度为0. 0068g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸、磷酸 氢二钠的摩尔比为1 2.02 0.08 0.1;2.向步骤1配制的药液中加入医用活性炭，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，滤液测
7pH值、含量，分装20ml每支，半加塞；医用活性炭用量为溶液体积的0. 1 %。3.冻干a、反复预冻将冻干箱温度降至3°C，将步骤2中分装的药液在冻干箱放置25min， 将冻干箱以28°C /min的速度降温至_30°C，然后3小时升温至_12°C，保温1小时；再将冻 干箱以30°C /min的速度降温至_35°C，然后35分钟升温至_15°C ；然后以40°C /min速度 降温至-50°C，保温冷冻3小时；b、升华将预冻好的药液抽真空，至18Pa，然后在12小时勻速缓慢将冻干箱升温 至-14°C，保温 5°C ；c、干燥将冻干箱以0. 35°C /min勻速升温至20°C，保温干燥5小时，检测合格后 包装入库。将得到的阿奇霉素组合物冻干粉经扫描电子显微镜观察、检测，统计其主粒度为 350 450nm，分布宽度为110 135nm。同时测量其休止角为27°。实验例1复溶性本实验取实施例1 5的产品，每个实施例产品制备2000瓶，每个实施例产品 随机取200瓶分为4组，每组50瓶，按照表1所示时间静置6 24个月(放置条件为 25°C 士2°C，相对湿度为 75% 士5% )。表1 复溶速度实验流程实施例1实施例2实施例3实施例4实施例5
0个月50瓶50瓶50瓶50瓶50瓶
6个月50瓶50瓶50瓶50瓶50瓶
12个月50瓶50瓶50瓶50瓶50瓶
24个月50瓶50瓶50瓶50瓶50瓶将每组产品在相同的条件下测定复溶的平均速度(每瓶加入20ml注射用水，将同 一型号振荡器设置相同振动频率60次/min)，实验结果见表2。表2、复溶实验结果实施例1实施例2实施例3实施例4实施例50个月(秒)1. 10 1.121. 141. 121.08
6个月(秒)1. 24 1.381. 221. 321.26
12个月(秒)1.98 2.021. 782. 102.14
24个月(秒)3. 06 2. 883. 102. 963. 04由表2可知，本发明制备的阿奇霉素组合物冻干粉针剂，其复溶效果良好，即使在 长期放置之后，其复溶仍良好。实验例2复溶性比较试验本实验例比较了本发明的阿奇霉素组合物冻干粉针剂的复溶性能。对照组1 采用专利ZL03150874. X实施例1中的制备方法制备得到阿奇霉素磷酸 盐，分装成以阿奇霉素计的0. 15g/瓶，共制备2000瓶，随机取200瓶分为4组，每组50瓶， 分别静置6、12、24个月(放置条件为25°C 士2°C，相对湿度为75% 士5%)。采用实验例相 同的测定条件，测得复溶的实验结果如表3所示表3 复溶性对比试验结果
实施例1对照组10 个月(秒) 1. 10 5. 026 个月(秒) 1. 24 7. 1412 个月(秒) 1. 98 9. 3824 个月(秒) 3.06 9.86由以上实验结果可知，采用本发明的制备方法制得的阿奇霉素组合物冻干粉针的 复溶性明显好于采用现有技术。实验例3稳定性试验对照组2 比较不添加磷酸氢二钠的阿奇霉素组合物冻干粉针的稳定性将阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，补加注射用水 至阿奇霉素的浓度为0.0075g/ml ；其中，阿奇霉素、磷酸摩尔比为1 2. 05;测定其PH值为 5. 5 ；后采用与实施例1相同的制备方法制备成冻干粉针。制备4000瓶，随机取350瓶进行 稳定性试验。1.高温试验取实施例1、对照组2所得的阿奇霉素冻干粉针，模拟上市包装，置密封洁净容器 中，于40°C温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，试 验结果与0天比较。2.高湿度试验取实施例1、对照组2所得的阿奇霉素冻干粉针，模拟上市包装，置恒湿密闭容器 中，在25°C相对湿度90% 士5%的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重 点考察项目进行检测，试验结果与0天比较。3.强光照射试验取实施例1、对照组2所得的阿奇霉素冻干粉针，模拟上市包装，置密封洁净容器 中，置于照度为45001x的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项 目进行检测，结果与0天比较。影响因素试验结果见下表4 表4:影响因素试验结果
结果表明本品在模拟上市包装的条件下，在高温(40°C )下放置10天，除有关物 质略有增加，含量略有降低外，其他各项指标无明显变化。在光照和高湿条件下各项指标均 无明显变化。而采用相同制备方法、但未添加磷酸氢二钠的对照组2中有关物质的量和含 量都有所增加，本实施例说明添加磷酸氢二钠可增加产品的稳定性。实验例4 稳定性试验_加速实验取实施例1、对照组2所得的阿奇霉素组合物冻干粉针、模拟上市包装，置密封洁 净容器中，于40°C温度下放置6个月，在试验期间分别于1、2、3、6个月末取样一次，对各稳 定性重点考察项目进行检验，结果见表5。表5:加速试验结果 由加速试验结果可知，本品经加速试验6个月考察，有关物质略有增加，含量略有 降低，但均好于对照组2的产品。本对本发明其它实施例所制备的阿奇霉素组合物无菌冻干粉针也进行了相同的 试验，其获得的结果相似。实验例5:长期试验取实施例1、对照组2所得阿奇霉素组合物无菌冻干粉针模拟上市包装，置密封洁 净容器中，在温度6 °C 士 2 °C条件下放置36个月，在试验期间分别于第3、6、9、12、18、24、36 个月末取样一次，对各检验项目进行检验。试验结果见下表6:表6 注射用阿奇霉素组合物无菌冻干粉针长期试验考察结果
由长期试验结果可知，本品经长期试验24个月考察，各项指标均未发生明显变 化，均在规定限度内。同时长期试验24个月无菌、热原和细菌内毒素检查均符合规定。本对本发明其它实施例所制备的阿奇霉素组合物无菌冻干粉针也进行了相同的 试验，其获得的结果相似。
权利要求
一种注射用阿奇霉素组合物冻干粉针，其特征在于，所述组合物由阿奇霉素、磷酸和磷酸氢二钠溶解于注射用水后冻干而成，所述阿奇霉素、磷酸、磷酸氢二钠的摩尔比为1∶2～2.05∶0.02～0.1，优选为1∶2.01～2.05∶0.05～0.1。
2.根据权利要求1所述的注射用阿奇霉素组合物冻干粉针，其特征在于，所述注射用 阿奇霉素组合物冻干粉针的主粒度为300 500nm，分布宽度为100 150nm ；优选主粒度 为350 450nm，分布宽度为110 135nm。
3.根据权利要求1所述的注射用阿奇霉素组合物冻干粉针，其特征在于，所述注射用 阿奇霉素组合物冻干粉针制备方法为(1)将阿奇霉素和磷酸加入配液缸中，加入注射用水搅拌至全部溶解，用磷酸氢二钠调 节PH，补加注射用水至阿奇霉素的浓度为0. 0068g/ml 0. 008g/ml ；(2)向步骤(1)配制的药液中加入医用活性炭，室温搅拌15分钟，过滤脱炭，滤液测pH 值、含量，分装半加塞；(3)冻干a、反复预冻将冻干箱温度降至0 4°C，将步骤(2)中分装的药液在冻干箱放置 15 30min，将冻干箱以20 30°C /min的速度降温至-30 _20°C，然后1 4小时升温 至-12 -8°C，保温1 2小时；再将冻干箱以20 30°C /min的速度降温至-35 _25°C， 然后0. 5 1小时升温至-15 -12°C ；然后以30 40°C /min速度降温至-55 _45°C， 保温冷冻3 5小时；b、升华将预冻好的药液抽真空，至15 20Pa，然后在10 15小时勻速缓慢将冻干 箱升温至-15 -10°C，保温5°C ；c、干燥将冻干箱以0.2 0. 5°C /min勻速升温至20°C，保温干燥5小时，检测合格后 包装入库。
4.根据权利要求3所述的注射用阿奇霉素组合物冻干粉针，其特征在于，步骤(3)的反 复预冻的条件为将冻干箱温度降至2°C，分装好的药液在冻干箱放置20min，将冻干箱以 20°C /min的速度降温至_20°C，然后2小时升温至_10°C，保温1小时；再将冻干箱以30°C / min的速度降温至-30°C，然后1小时升温至_15°C ；然后以40°C /min速度降温至_50°C， 保温冷冻3 4小时。
5.根据权利要求3所述的注射用阿奇霉素组合物冻干粉针，其特征在于，步骤(3)升华 的条件为抽真空至18Pa，在12小时勻速缓慢将冻干箱升温至_12°C。
6.根据权利要求3所述的注射用阿奇霉素组合物冻干粉针，其特征在于，步骤(3)c干 燥为将冻干箱以0. 25°C /min勻速升温至20°C。
7.根据权利要求3所述的注射用阿奇霉素组合物冻干粉针，其特征在于，步骤(1)中所 述的pH为6 7。
8.根据权利要求3所述的注射用阿奇霉素组合物冻干粉针，其特征在于，步骤(2)所述 医用活性炭用量为溶液体积的0. 1%。
全文摘要
本发明涉及一种注射用阿奇霉素组合物冻干粉针，所述组合物由阿奇霉素、磷酸和磷酸氢二钠溶解于注射用水后冻干而成，所述阿奇霉素、磷酸、磷酸氢二钠的摩尔比为1∶2～2.05∶0.02～0.1，优选为1∶2.01～2.05∶0.05～0.1，所述注射用阿奇霉素组合物冻干粉针的主粒度为300～500nm，分布宽度为100～150nm；优选主粒度为350～450nm，分布宽度为110～135nm。本发明的阿奇霉素组合物冻干粉针的复溶性、稳定性良好。
文档编号A61K9/19GK101856335SQ201010221418
公开日2010年10月13日 申请日期2010年7月8日 优先权日2010年7月8日
发明者张明发, 李明华, 郭中明 申请人:山东罗欣药业股份有限公司