专利名称：用于胃溃疡和肠溃疡治疗和预防的透明质酸混合物的制作方法
技术领域：
本发明提供一种使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸混 合物，尤其指利用至少两种或两种以上具不同的重量平均分子量(Mw)及具不同的流变的 透明质酸所混合，所得的透明质酸混合物具合适的黏附力、组织支架功能和疗效时间，用以 针对消化性溃疡和十二指肠溃疡及出血的治疗与预防上，达到兼顾治疗速效及缓效的作用。
背景技术：
高分子透明质酸(hyaluronan)又称〃玻尿酸〃，涵盖透明质酸(hyaluronic acid)、其药理可接受的盐(hyaluronate)或泛称之为〃透明质酸〃，并简称为〃 HA"，以 下统称的为透明质酸，是一种天然葡糖胺聚醣(glycosamin oglycan)，包含交替的N-乙 lit-D-^^111 (N-acetyl-D-glucosamine)(glucuroni c acid moiety)。通常以其钠盐形态存在的透明质酸巨分子是已知超过50年的化合物。首先，据 Meyer and al [J. Biol. Chem. 107,629(1934)]所载透明质酸本质上是包含交替β 1-3尿甘 酸及β 1-4葡萄糖胺部份的高黏度聚葡萄糖胺，其重量平均分子量(Mw)介于50，000道尔 顿(Dalton，简称Da)与几百万道尔顿(Da)之间。透明质酸存在于哺乳类动物体的软结缔组织中；而其中又以皮肤、眼睛的玻璃状 体、关节液、脐带以及软骨组织具有较高含量的透明质酸。透明质酸广泛分布在整个结缔组织、上皮细胞和神经组织。透明质酸是滑液的主 要成分，被发现可用以增加流体粘度。透明质酸也是皮肤的主要成分，在那里参与了组织 修复。虽然拥有丰富的细胞外基质，透明质酸也有助于组织流体力学，运动和细胞的增殖 (参照 Delpech, B.，Girard, N.，Bertrand, P.，Courel，M. -N.，Chauzy，C.，Delpech, A.， 1997. Hyaluro nan !fundamental principles and a pplications in cancer. J. Intern. M ed. 242，41_48，Rooney，P·，Kumar，S. , Ponting, J.，Wang，Μ. , 1995. The role of hyaluronan in tumour neovascu larization. Int. J. Cancer 60，632—36，Entwistle J，Hall CL, Turley EA. Rec eptors !regulators of signaling tothe cytoskeleton. J Cell Biochem 1996 ；61 :569-77)并参加了一些细胞表面受体相互作用，特别是其中包含主要受体-⑶ 44。⑶44的向上调控本身已被广泛接受为一种淋巴球细胞活化的标记(参照iTeder P， Vandivier RW, Jiang D，Liang J，Cohn L，Pure E，Henson PM, Noble PW. Re solution of lung inflammation by CD44. Science 2002;296:155-158，Sheehan KM，DeLott LB, DaySM，DeHeer DH，Hyalgan hasa dose—depe ndent differential effect on macrophage proliferation and cell death. J Orthop Res 2003 ；21 :744-51)。透明质酸是由细胞外基质的组织和修改而有创造和填补空间的能力，广泛用于软 组织填充而能抑制与年龄有关的与光致性的皮肤老化，而且还可用于矫正睑部脂肪代谢障 碍，并防止再次发生增生性瘢痕或瘢痕疙瘩。
此外透明质酸可用为眼科手术助剂或使骨关节炎患者减少膝盖和关节活动的疼痛。近几年来，透明质酸以其钠盐形态应用于临床治疗中，主要范围用于眼科、皮肤 科、外科、动脉治疗及化妆品中。透明质酸与碱金属离子、碱土金属离子(例如镁离子)、铝 离子、铵离子及经取代铵离子形成的盐类可充作促进药物吸收的载体(参阅比利时专利第 904，547号)。在透明质酸的重金属盐类中，银盐被用为杀霉菌剂；而金盐可用以治疗类风 湿性关节炎(参阅世界专利WO 87/05517)。特别是对股溃疡、褥疮等具有治病作用的去质子透明质酸与周期表第4族金属离 子的复合体(络合物)，诸如透明质酸锌及钴盐，论述于匈牙利专利申请第203，372号中，并 由外界使用已证实其疗効。加拿大Bioniche公司莫拉莱斯等氏美国专利第5，888，986号披露使用有效浓度 透明质酸治疗膀胱炎的方法及相关结构，其中透明质酸具有重量平均分子量(Mw)不少于 20万道尔顿(Da)。在例子中，只使用特定重量平均分子量(Mw)的透明质酸，例如，采用重 量平均分子量(Mw)650千道尔顿(kDa)或1，900千道尔顿(kDa)的透明质酸治疗膀胱炎， 但单一剂量的透明质酸无法兼顾治疗速效及持久效果。加拿大的彼得雷拉罗伯特约翰于美国专利申请案第2005/0080037 (Al)披露用透 明质酸治疗急性和过度扭伤和应变，其中透明质酸的重量平均分子量(Mw)仅介于90万道 尔顿(Da) 120万道尔顿(Da)，相同单一剂量的透明质酸无法兼顾治疗速效及持久效果。在2003 年 12 月 2 日匈牙利黎克特公司(RICHTER GEDEON VEGYESZETI GYAR R. T.) 提出的美国专利第6，656，921号-发明名称「利用透明质酸锌治疗消化性溃疡」(Use of zinc hyaluronate against peptic ulcer),揭示重量平均分子量(Mw)为500千道尔顿 (kDa)至1，200千道尔顿(kDa)的透明质酸锌可治疗消化性溃疡。匈牙利黎克特公司在1998年04月28日亦提出的中国台湾专利申请号 087106525-发明名称「可抗消化性溃疡的药学组成物」(Pharmaceutical compositions against peptic ulcer)，揭示透明质酸的锌复合物(亦即透明质酸锌)在制备具抗消化性 溃疡活性的药学组成物中的用途以及治疗与预防消化性溃疡的方法。其中亦只用重量平均 分子量(Mw)在79万道尔顿(Da) 120万道尔顿(Da)的透明质酸，虽然拥有迅速蔓延以 治疗消化性溃疡的特点，但其缺点是降解速度怏，而不能保持长期的药効，在临床上，对于 患者的使用是很不方便。
发明内容
发明人有鉴于上述的问题与缺失，乃搜集相关数据，经由多方评估及考虑，并利 用从事于此行业的多年研发经验，经由不断试作与修改，始设计出使用于消化性胃溃疡和 十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸混合物。本发明的目的在于提供一种使用于消化性溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透 明质酸混合物。为实现上述目的，本发明提供的使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预 防的透明质酸混合物，包括有至少两种或两种以上具低重量平均分子量(Mw)的透明质酸 (LMWHA)及具高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)所组成的透明质酸混合物，其中，该低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)的重量平均分子量(Mw)低于150万道尔顿 (Da)，而该高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的重量平均分子量(Mw)高于150 万道尔顿(Da)，且低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)和高重量平均分子量(Mw) 的透明质酸(HMWHA)的重量混合比例为20 80至80 20。所述的使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸混合物，其 中，该低重量平均分子量(Mw)的透明质酸和高重量平均分子量(Mw)的透明质酸的重量混 合比例为1 1。所述的使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸混合物，其 中，该透明质酸混合物浓度为0. 5毫克/毫升至10毫克/毫升。所述的使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸混合物，其 中，该透明质酸混合物配合医学上接受的赋型剂调剂成口服锭、口服溶液或注射溶液，而给 药途径可经口服或内视镜注射。所述的使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸混合物，其 中，该透明质酸混合物可进一步并用凝血剂、制酸剂、组织氨H2、拮抗剂、氢钾离子泵阻断剂 或粘膜保护剂等佐药。所述的使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸混合物，其 中，该透明质酸可针对消化性胃溃疡或出血和十二指肠溃疡或出血的治疗及预防。综上所述，本发明为主要利用至少两种或两种以上具不同重量平均分子量(Mw) 的药理许可盐形式透明质酸所组成透明质酸混合物，由低重量平均分子量(Mw)的透明质 酸(LMWHA)和高重量平均分子量(Mw)的透明质(HMWHA)，分别具有不同的降解率，达到低重 量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)可迅速蔓延特点和高重量平均分子量(Mw)的透明 质酸(HMWHA)具持久的降解可保持长时间的药效，达到兼顾治疗速效及缓效的作用。
具体实施例方式本发明利用至少两种或两种以上具不同的重量平均分子量(Mw)药理许可盐形式 透明质酸的生物活性治疗消化性溃疡。由低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(简称LMWHA) 和高重量平均分子量(Mw)的透明质(简称为HMWHA)，分别具有不同的降解率，其中令重量 平均分子量(Mw)低于150万道尔顿(Da)为低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)， 而重量平均分子量(Mw)高于150万道尔顿(Da)为高重量平均分子量(Mw)的透明质酸 (HMWHA)，达到具低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重量平均分子量(Mw)的 透明质酸(HMWHA)的混合物，利用低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)可迅速覆盖 发炎表面，以缩短治疗消化性溃疡和十二指肠溃疡的治疗时间特点，和高重量平均分子量 (Mw)的透明质酸(HMWHA)具持久的降解可保持长时间的覆盖疗效，达到兼顾治疗速效及缓 效的作用。本发明在于该低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重量平均分子量 (Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物可并用凝血剂、制酸剂、组织氨H2、拮抗剂、氢 钾离子泵阻断剂或粘膜保护剂等佐药以增加疗效。本发明在于以低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重量平均分子量 (Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物为主成分，依一般制药流程制作，并配合适当的赋型剂调剂成口服锭、口服溶液或注射溶液。本发明在于该低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重量平均分子量 (Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物或其药理可接受的盐的较佳浓度可为0. 5毫克 /毫升至10毫克/毫升，但液剂形式较佳浓度为从0. 05至(重量/体积)。为能更清楚地理解本发明的目的及构造，以及本发明所采用的技术手段及其功 效，就本发明的较佳实施例详加说明其步骤与功能如下，利完全了解。本发明的使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸混合物，为 包括有至少两种或两种以上具低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)和具高重量平 均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸所混合，该两种或两种以上具低重量平均分 子量(Mw)及高重量平均分子量(Mw)的透明质酸混合物，主要在于利用不同的重量平均分 子量(Mw)及于是有不同的流变，组织支架功能和在溶液中的降解性，所得的透明质酸混合 物具平衡的疗效与降解速度，用以针对在消化性胃溃疡或出血和十二指肠溃疡或出血的治 疗和预防上，达到兼顾治疗速効及持久的药效时间。且重量平均分子量(Mw)低于150万道尔顿(Da)为低重量平均分子量(Mw)的透明 质酸(LMWHA)，而较佳低重量平均分子量(Mw)范围可为50万至150万道尔顿(Da)；另重量 平均分子量(Mw)高于150万道尔顿(Da)为高重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)， 而较佳高重量平均分子量(Mw)范围可为150万至350万道尔顿(Da)，达到利用低重量平均 分子量(Mw)的透明质酸与高重量平均分子量(Mw)的透明质酸的混合物配方，将透过具低 重量平均分子量(Mw)的透明质酸，可迅速覆盖发炎部位以治疗消化性胃溃疡和十二指肠 溃疡的特点，同时透过具高重量平均分子量(Mw)的透明质酸可持久的降解性，以保持较长 时间的药効，达到兼顾治疗速效及缓效的作用。本发明一较佳实施例，该低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)和高重量 平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的盐形式混合比例可为1 1，但可依实际病况，在 20 80至80 20的范围内调整低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)和高重量平 均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的盐形式混合比例；达到具比例较高的低重量平均分子 量(Mw)透明质酸的透明质酸混合物，意谓着偏重治疗时间速効，而具比例较高的高重量平 均分子量(Mw)透明质酸的透明质酸混合物，意谓着偏重降解性持久功效。本发明另一较佳实施例，该具低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与具高 重量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物可进一步包含并用凝血剂、制 酸剂、组织氨H2、拮抗剂、氢钾离子泵阻断剂或粘膜保护剂等佐药以增加疗效。本发明又一较佳实施例，是以低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重 量平均分子量(Mw)的透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物为主成分，再依一般制药流程制 作，并配合适当的赋型剂调剂成口服锭、口服溶液(悬浮液)或注射溶液(悬浮液)。当本发明给药途径以口服(如口服锭)时，以上述透明质酸混合物为主成分，并 配合医学上可以接受的赋型剂(如淀粉(starch)或CMC(carboxy methylcellulose))调 剂成口服锭，经由口服后，在胃内溶解与分散，会于胃溃疡发生的区域形成保护膜，达到加 速发炎部位的愈合以及兼顾治疗缓效的作用。当本发明给药途径以口服(如口服溶液)时，以上述透明质酸混合物为主成分， 并配合医学上可以接受的赋型剂(如phosphate buffered saline，简称PBS溶液或含淀粉的悬浮液)调剂成口服溶液，经由口服后，会快速在胃壁形成保护膜，并加速发炎与溃疡 处的愈合，达到加速发炎部位的愈合以及兼顾治疗缓效的作用。当本发明给药途径以内视镜注射(如注射溶液)时，以上述透明质酸混合物为主 成分，并配合医学上可以接受的赋型剂(如phosphate buffered saline，简称PBS溶液或 含淀粉的悬浮液)调剂成注射溶液，经由内视镜直接将透明质酸混合物注入溃疡位置而抑 制出血与形成保护膜，达到加速发炎部位的愈合以及兼顾治疗缓效的作用。上述该低重量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)与高重量平均分子量(Mw)的 透明质酸(HMWHA)的透明质酸混合物或其药理可接受的盐的较佳浓度可为0. 5毫克/毫升 至10毫克/毫升，而液剂形式较佳浓度为从0.05至(重量/体积)。而药理许可盐形 式透明质酸例如透明质酸钠及透明质酸锌等。综上所述，本发明为主要利用至少两种或两种以上具不同重量平均分子量(Mw) 的药理许可盐形式透明质酸所组成透明质酸混合物，由低重量平均分子量(Mw)的透明质 酸(LMWHA)和高重量平均分子量(Mw)的透明质(HMWHA)，分别具有不同的降解率，达到低重 量平均分子量(Mw)的透明质酸(LMWHA)可迅速蔓延特点和高重量平均分子量(Mw)的透明 质酸(HMWHA)具持久的降解可保持长时间的药效，达到兼顾治疗速效及缓效的作用，惟，以 上所述仅为本发明的较佳实施例而已，自不能以此而局限本发明的专利范围，因此运用本 发明说明书及图式内容的所为的简易修饰及等效结构变化，仍应同理包含于本发明所涵盖 的权利要求范围内。
权利要求
1.一种使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸混合物，包括有至 少两种或两种以上具低重量平均分子量的透明质酸及具高重量平均分子量的透明质酸所 组成的透明质酸混合物，其中，该低重量平均分子量的透明质酸的重量平均分子量低于150 万道尔顿，而该高重量平均分子量的透明质酸的重量平均分子量高于150万道尔顿，且低 重量平均分子量的透明质酸和高重量平均分子量的透明质酸的重量混合比例为20 80至 80 20。
2.如权利要求1所述的使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸 混合物，其中，该低重量平均分子量的透明质酸和高重量平均分子量的透明质酸的重量混 合比例为1 1。
3.如权利要求1所述的使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸 混合物，其中，该透明质酸混合物浓度为0. 5毫克/毫升至10毫克/毫升。
4.如权利要求1所述的使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸 混合物，其中，该透明质酸混合物配合医学上接受的赋型剂调剂成口服锭、口服溶液或注射 溶液，而给药途径为口服或内视镜注射。
5.如权利要求1所述的使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸 混合物，其中，该透明质酸混合物进一步并用凝血剂、制酸剂、组织氨H2、拮抗剂、氢钾离子 泵阻断剂或粘膜保护剂。
6.如权利要求1所述的使用于消化性胃溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸 混合物，其中，该透明质酸可针对消化性胃溃疡或出血和十二指肠溃疡或出血的治疗及预 防。
全文摘要
本发明公开了一种使用于消化性溃疡和十二指肠溃疡治疗和预防的透明质酸混合物，其中至少包含有两种或两种以上的透明质酸所混合，该两种或两种以上的透明质酸主要在于具有不同的重量平均分子量(Mw)，即两种或两种以上的透明质酸具有不同的流变，兼具组织支架功能和在溶液中的降解性，所得的透明质酸混合物具有较佳的黏附力、疗效与时效性，用以针对消化性溃疡和十二指肠溃疡及出血的治疗和预防上，达到兼顾治疗速效及缓效的作用。
文档编号A61K31/728GK102114030SQ20101024149
公开日2011年7月6日 申请日期2010年7月29日 优先权日2010年1月4日
发明者吴宗忠 申请人:禾伸堂生技股份有限公司