泛昔洛韦分散片及其制备方法

专利名称：泛昔洛韦分散片及其制备方法
技术领域：
本发明涉及泛昔洛韦的改进药物剂型，尤其涉及泛昔洛韦分散片及制备方法，其 与普通泛昔洛韦片相比起效快，速释效果明显，疗效确凿。
背景技术：
泛昔洛韦(Famciclovir)，化学名2-[2-(2-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基]_1，3_丙 二醇-二乙酯，2-[2-[9-(2-氨基-9H-嘌呤基)]乙基]-1，3-丙二醇二乙酸酯；分子式为 C14H19N5O4,化学结构式为 泛昔洛韦是第二代开环核苷类抗病毒药，是从"ACV和GCV"类似物中发现，根据 药代动力学而研制的前体药物，主要活性抗带状疱疹和原发性生殖器疱疹，抗带状疱疹， 抗原发性生殖器疱疹，抗唇疱疹；抗病毒谱为单纯疱疹病毒(HSV-l、HSV-2)；水痘、带状疱 疹病毒(VZV)；乙肝病毒(HBV)和E-B病毒(HBV)。该药口服后吸收完全生物利用度高，已 成为抗病毒口服药物中的新品种。泛昔洛韦(FCV)由史克必成开发上市，是第一个在美国获准用于唇疱疹和生殖器 疱疹的口服药品，也是减少带状疱疹后神经痛的惟一抗病毒药物，目前瑞士诺华公司为全 球泛昔洛韦的主要销售商，其产品的商品名为"泛维尔"，上市后市场份额不断扩大，2003 年全球性市场为2. 33亿美元，在全球前400种处方药的4种"洛韦类"药物中占据15%的 份额。泛昔洛韦口服后，具有很好的生物利用度及较长的作用时间，除抗疱疹病毒外，对 乙肝病毒也有一定的作用，药物在感染细胞中能形成少量的PCV-IP，对乙肝病毒DNA聚合 酶具有极大的亲和力，有报道称，该药与拉米夫定作用相当，具有3种可能的机制抑制病毒 复制，已被视为抗乙肝病毒的一线药物，成为清除乙肝病毒是最根本的治疗措施之一。2003年，中国疾病预防控制中心病毒预防控制所病毒资源中心采用北京红惠的泛 昔洛韦片(凡乐)进行体外抑制冠状病毒药效研究，在Rda细胞培养内，采用病毒CPE法试 验观察，证明其对冠状病毒有抑制作用。目前市场上的泛昔洛韦多为普通的片剂，采用泛昔洛韦粉与药用辅料(淀粉、少 量糖粉和糊精)经压片而成。片剂是医药领域应用最广泛的口服固体剂型之一，它具有服 用与贮运方便和药物稳定的优点，但常因崩解等问题使得药物溶出缓慢而影响药物被充分 吸收。另外，当需要快速起效而不得不首次加大剂量一次服药较多时，对于老人、儿童和吞
4咽困难的患者常带来麻烦。目前临床治疗中要求每日三次，每次一片(500mg剂量)。临床 应用的结果显示，泛昔洛韦片的确存在上述释放速度方面的缺憾，那些被疱疹病毒折磨的 病人，其治疗一般首先需要起效快，药物迅速释放被人体吸收后，再靠适当剂量的药物来维 持，所以人们期待解决泛昔洛韦的速释问题。然而，泛昔洛韦的速释问题始终未能得到解 决。具有速释功能的包括分散片、泡腾片等剂型。分散片的特点(即优点)是片剂遇 水后在尽可能短的时间(一般在3分钟内)内崩解成很小颗粒并形成均勻的混悬液，因此， 与普遍片剂相比，分散片具有分散状态佳，崩解时间短，药物溶出迅速，吸收快，生物利用度 高，服用方便等特点，可以吞服、咀嚼含吮，尤其适合老、幼和吞服困难的患者。业内人士也在积极致力于将泛昔洛韦剂型改良为速释片的研究，但始终未有进 展。在先导性研究的基础上，本发明人作了如下非限定性推测以分散片为例，其药物溶出度与所用的药用辅料、颗粒的粒径大小有关，辅料佐配 合理、粒径越小，药物溶出越快，并且针对不同的药物，二者的关系也是有很大差异的。所 以，本领域技术人员虽然可能知道如何将普通药物开发成分散片剂型，但对于泛昔洛韦来 说，其不确定性因素很多而且难以预测，例如包括原料药的粒度确定、辅料(例如填充剂、 崩解剂)的选择等。研究发现，如果辅料的选择和搭配不当，药物的溶出速度可能达不到预 期效果。例如以含本品250mg来设计其分散片处方发现泛昔洛韦粉末流动性较好，但可压 性极差，且压片时极易粘冲，故考虑加入适量的填充齐IJ、粘合齐 、润滑剂以使本品成型，加入 适量的崩解剂以使其快速崩解、分散，但这样做出的分散片在崩解实验中2分钟时仍未崩 解完全，将剩余片掰开，片芯仍是干的。推测这可能是因为泛昔洛韦极易溶于水，且处方中 主药量相对较高，崩解时崩解剂的作用难以发挥，即难以通过毛细管作用和膨胀作用使片 子崩解，而是靠泛昔洛韦逐渐溶解才能使片子崩解完全，故崩解超时限。所以，要想解决崩 解时限的问题，必须筛选一种可以促进崩解的辅料。然而，针对其实际操作存在的例如崩解 时限超时等难于逾越的障碍，已有技术中未发现相关解决方案的明确教导。根据已有文献 报道，将普通片剂成功地改良为分散片只局限于镇静药、抗炎药和抗溃疡药等少数几个品 种中，像泛昔洛韦这类开环核苷类抗病毒药物的分散片尚未见报道。

发明内容
本发明经过大量试验摸索，研制成泛昔洛韦分散片，解决了传统剂型起效慢、生物 利用度低的缺点，提高了其在预防和治疗微血管循环障碍引起的多种疾病方面的临床应用 价值。一方面，本发明提供一种泛昔洛韦分散片的药物组合物，该组合物中含有泛昔洛 韦和适宜药用辅料，其机理在于利用常规泛昔洛韦原料配合溶水性好且具备促溶效果的辅 料制备出起效迅速的泛昔洛韦分散片。本发明组合物是一种泛昔洛韦分散片，含有泛昔洛韦和药用辅料，泛昔洛韦按100 重量份计算，所述药用辅料包括a.崩解剂，微晶纤维素40 120份；羧甲基淀粉钠20 50份；
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交联聚维酮10 45份；低取代羟丙基纤维素16 50份；和/或交联羧甲基纤维素钠2 16份；b.粘合剂，聚维酮2 20份；淀粉2 20份；和/或羟丙基甲基纤维素2 20份；c.润滑剂，聚乙二醇0. 2 2. 5份；硬脂酸镁1 4份；微粉硅胶2 10份；或滑石粉2 20份。本发明所述崩解剂为含有微晶纤维素以及选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维 酮、羧甲基淀粉钠中的任一或其组合；粘合剂为聚维酮2 20份；润湿剂为浓度不低于 70%的乙醇；润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶。上述分散片，崩解剂100 150份，粘合剂2 30份，润滑剂0. 3 10份，润湿剂 30 130份。所述崩解剂优选微晶纤维素与交联聚维酮、羧甲基淀粉钠联用，或者微晶纤 维素和低取代羟丙基纤维素的混合，优选120 140份。所述粘合剂优选聚维酮，用量2 10份(干重)，一般是其乙醇液(浓度约为5 15% )，优选45 100份，例如6%或8% 的聚维酮(PVPk3ci)。与常规分散片不同，本发明无需借助一般分散片促崩解辅料达到预期目的。上药用辅料还包括润湿剂，一般为浓度不低于70% (ν/ν)的乙醇。本发明优选实施例中，分散片以泛昔洛韦100重量份计，微晶纤维素75 110份， 羧甲基淀粉钠30 35份，交联聚维酮20 28份，低取代羟丙基纤维素30 35份，硬脂 酸镁1 4份或微粉硅胶2 10份，6 8% PVPK30乙醇溶液。上述分散片更优选，以泛昔洛韦100重量份计，微晶纤维素80重量份，羧甲基淀粉 钠32重量份，交联聚维酮24重量份，硬脂酸镁占总片重的1. 0%,8%PVPK30乙醇溶液120 份。以及，上述分散片更优选，以泛昔洛韦100重量份计，微晶纤维素100重量份，低取 代羟丙基纤维素33重量份，微粉硅胶5. 5重量份，6% PVPK30乙醇溶液95重量份，无水乙 醇27份。本发明的目的是提供一种稳定的、适合于工业化大生产的快速崩解制剂，使其在 快速崩解的同时，还能够达到迅速溶出的效果。在优选实施例中，本发明提供了一种泛昔洛韦分散片，其中包含泛昔洛韦100 份，微晶纤维素75 85份，羧甲基淀粉钠30 35份，交联聚维酮20 28份，硬脂酸镁 0.5 1.5%，8% ￥ 1(30，乙醇溶液适量，制成400片。以上份为重量份数。在行业内，一般 片剂处方中硬脂酸镁的用量为百分比表示，是指硬脂酸镁占总片重的百分比。在本发明中， 硬脂酸镁折算成重量份数是1 4份。最优选的组合物为(重量单位，克)泛昔洛韦100，微晶纤维素80，羧甲基淀粉钠32，交联聚维酮24 (外加)，硬脂酸镁1. 0%，8% PVPK30乙醇溶液适量，制成400片。其中， 经过大量实验证明，本发明的崩解剂羧甲基淀粉钠内外两次加入法明显优于一次加入法， 因此上述的羧甲基淀粉钠更优选其中的2/5 1/2量采用内加法，其余的1/2 3/5量采 用外加法，例如羧甲基淀粉钠约32g，其中14g内加，18g外加。需要解释的是该内加法是 指羧甲基淀粉钠加入辅料中制粒干燥，外加法是指羧甲基淀粉钠加入干燥颗粒中，作为外 加崩解剂；崩解效果对比实验显示崩解剂内外加优于崩解剂单独外加法优于崩解剂单独 内加法，因此本发明采用内外两次加入法以得到最优效果。本发明提供了一种制备上述分散片的方法，包括泛昔洛韦加入乙醇制备软材，制粒，干燥，得泛昔洛韦颗粒；将70 95%量的崩解剂混合，加粘合剂，制软材，制粒，干燥，得辅料颗粒；上述辅料颗粒与泛昔洛韦颗粒混合，整粒，加余量的崩解剂，润滑剂，压片。上述的方法中，按照泛昔洛韦100重量份计，崩解剂为含有微晶纤维素以及选自 低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的任一或其组合共100 150份，粘合 剂为聚维酮2 15份；润湿剂为浓度不低于70%的乙醇；润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶； 所述的准备方法包括泛昔洛韦乙醇制备软材，制粒，干燥，得泛昔洛韦颗粒；将上述70 95 %的崩解剂混合均勻，加入粘合剂，制备软材，制粒，干燥，得辅料颗粒；上述辅料颗粒与 泛昔洛韦颗粒混合，整粒，加入余量的崩解剂，混勻，压片。所述的制备方法更优选部分崩解剂例如羧甲基淀粉钠为内加和外加两部分，例 如泛昔洛韦加入乙醇制备软材，制粒，干燥，得泛昔洛韦颗粒；将微晶纤维素、内加的羧甲 基淀粉钠混合，加入粘合剂，搅拌制备软材，制粒，干燥，得辅料颗粒；上述辅料颗粒与泛昔 洛韦颗粒混合，整粒，加入外加的羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁，混勻，压片。2010版中国药典二部中分散片的检验项目分散均勻性-检查法取供试片6片， 置250ml烧杯中，加15 25°C的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。二号筛 =850um士29um筛孔内径(平均值)=24目筛。2005版中国药典二部中分散片的检验项目分散均勻性-检查法取供试片2，置 200C 士 1°C的IOOml水中，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛。上述两个分散均勻性检查比较来看，2010版的要求更为严格，在同样体积的水中 加入的供试品量增加，这样也就是对泛昔洛韦分散片制剂的要求更高了。本发明在一般分散片的常规处方基础上进行了研发，发现适用于一般化学药物制 成分散片的配方并不适用于本发明的泛昔洛韦药物，因此进行了大量的筛选工作，最终达 到了预期效果，形成了本发明的技术方案。新品研发早期的泛昔洛韦分散片的制剂规格是0. 125g/片，处方工艺如下泛昔洛韦125g淀粉90g微晶纤维素60g羧甲基淀粉钠15g硬脂酸镁0.5%8%PVPk30乙醇溶液 适量_
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制成1000 片工艺原辅料分别过80目筛备用。按处方量称取泛昔洛韦、淀粉、微晶纤维素混 勻，加入适量8%PVPk30醇溶液制备软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，与处方量羧甲基 淀粉钠、硬脂酸镁混勻，中间体检验，确定片重，压片即得。但后来国家药监局的补充资料通知要求把制剂规格做到0. 25g/片，因为根据本 品用法用量的合理确定，0. 25g/片的制剂规格更方便泛昔洛韦临床用药的需要。发明人根据补充通知上的要求进行了相应研究，将制剂的规格由原来的0. 125g/ 片改为0.25g/片。研究初期为了节约时间和成本，充分听从新药审评中心建议，发明人决 定在不改变原生物等效合格性的基础之上进行两个方面的试验，首先是处方中的主药量翻 倍，而辅料量不变；其次是处方中的主药量及辅料量均增加一倍。原0. 125g/片规格时，片重为0. 3g/片；主药量翻倍，辅料量不变，则0. 25g/片规 格，片重为0. 425g/片；主药及辅料量均翻倍，0. 25g/片规格，片重0. 6g/片。下面是主药 量翻倍，而辅料量不变的处方处方1 泛昔洛韦250g
淀粉90g
微晶纤维素60g
羧甲基淀粉钠15g
硬脂酸镁0. 5%
8% PVPk30醇溶液适量_制成1000片(理论片重0. 425g)工艺原辅料分别过80目筛备用。按处方量称取泛昔洛韦、淀粉、微晶纤维素混 勻，加入适量8%PVPk30乙醇溶液制备软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，与处方量羧甲 基淀粉钠、硬脂酸镁混勻，中间体检验，确定片重，压片。检验分散均勻性6分钟；片子硬度2kg ；溶出度58%试验现象片子分散均勻性检查时，崩解缓慢，最后有大量的粗颗粒过不了二号 筛。溶出检查时，片子崩而不散，溶出速率慢。从上述试验发现，原料翻倍，辅料量不变等于制剂中辅料量减少了，原来辅料占 58% (规格0. 125)，现在是辅料占41% (规格0. 25)，从而导致的结果就是崩解缓慢，溶 出速度慢且溶出度低。所以决定按第二个方案进行，即总量翻倍，两片变一片的思路进行研允。下面是原料辅料均翻倍的试验处方处方2 泛昔洛韦250g淀粉180g微晶纤维素120g羧甲基淀粉钠30g硬脂酸镁8%PVPk30醇溶液适量_
制成1000片(理论片重0. 6g)工艺原辅料分别过80目筛备用。按处方量称取泛昔洛韦、淀粉、微晶纤维素混 勻，加入适量8%PVPk30醇溶液制备软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，与处方量羧甲基 淀粉钠、硬脂酸镁混勻，中间体检验，确定片重，压片。检验分散均勻性3分钟；片子硬度3kg ；溶出度66%试验现象片子溶出度检查时，放入37°C水中，溶胀，但表面似有水膜包住，水渗 入不了片子里面，最后有硬芯。比较两个方案的试验结果可以看出，原辅料均翻倍比单一的原料翻倍的制剂崩解 时间要快一倍，溶出度提高了 10%左右，但是仍未达到制剂的质量要求标准。由此可见，制 剂规格的增加，并不是简单的处方翻倍就能解决的。发明人本着对产品工艺可行，质量可 控，对广大病患用药负责的态度，针对0. 25g/片的规格重新进行大量的处方工艺研究。根据处方1、处方2片子崩解溶出情况，发明人首先做了几个简单的原辅料配伍试 验，具体情况如下1.主药+淀粉+羧甲基淀粉钠+微晶纤维素溶出状态片子溶胀、浮在水中、不易发散、看着像有粘性2.主药+淀粉+交联聚维酮+微晶纤维素溶出状态片子溶胀、浮在水中、发散缓慢。3.主药+淀粉+羧甲基淀粉钠+交联聚维酮溶出状态片子溶胀、浮在水中、发散慢，表面似有水膜包裹。4.主药+羧甲基淀粉钠+微晶纤维素溶出状态片子沉在水底，发散较快，崩解状态较好。5.主药+交联聚维酮+微晶纤维素溶出状态片子沉在水底，发散较快，崩解状态一般。6.主药+羧甲基淀粉钠+交联聚维酮溶出状态片子沉在水底，发散快，崩解状态好。从上面的配伍结果看，影响片子崩解溶出的是淀粉，分析原因，可能是制剂中的主 药量加大后，淀粉在片子崩解分散过程中包裹住了主药，从而降低了崩解速度，抑制了主药 的溶出。下一步计划辅料中去除淀粉，看看片子溶出情况。处方3:泛昔洛韦250g微晶纤维素120g羧甲基淀粉钠45g硬脂酸镁0.5%8%PVPk30醇溶液适量_制成1000 片工艺原辅料分别过80目筛备用。按处方量称取泛昔洛韦、微晶纤维素混勻，加入 适量8%PVPk30乙醇溶液制备软材，16目筛制粒，干燥，18目整粒，与处方量羧甲基淀粉钠、 硬脂酸镁混勻，中间体检验，确定片重，压片即得。检验分散均勻性2分钟；片子硬度3. 5kg ；溶出度70%
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处方4:泛昔洛韦250g微晶纤维素120g交联聚维酮45g硬脂酸镁0.5%8%PVPk30乙醇溶液适量_制成1000 片工艺原辅料分别过80目筛备用。按处方量称取泛昔洛韦、微晶纤维素混勻，加入 适量8%PVPk30乙醇溶液制备软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，与处方量交联聚维酮、 硬脂酸镁混勻，中间体检验，确定片重，压片即得。检验分散均勻性1分钟30秒；片子硬度4kg ；溶出度72%从处方3、处方4中可以看出，去除淀粉后，片子的崩解时间加快，溶出度也超过了 70%，溶出速率有了明显提高，但是仍未达到80%的标准，接下来发明人计划提高辅料的用 量，增大主药的分散程度，以进一步提高片子的溶出度。处方5:泛昔洛韦250g微晶纤维素200g羧甲基淀粉钠78g交联聚维酮60g硬脂酸镁0.5%8%PVPk30乙醇溶液适量_制成1000 片工艺分别过80目筛。按处方量称取泛昔洛韦、微晶纤维素混勻，加入适量8% PVPk30乙醇溶液制备软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，与处方量羧甲基淀粉钠、交联 聚维酮、硬脂酸镁混勻，中间体检验，确定片重，压片。检验分散均勻性1分钟；片子硬度4. 5kg ；溶出度78%处方6:泛昔洛韦250g微晶纤维素210g羧甲基淀粉钠70g交联羧甲基纤维素钠65g硬脂酸镁0.5%8%PVPk30醇溶液适量_制成1000 片工艺原辅料分别过80目筛。称取泛昔洛韦、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠混勻，加 入适量8%PVPk30醇溶液制备软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，与交联羧甲基纤维素 钠、硬脂酸镁混勻，中间体检验，确定片重，压片。检验分散均勻性1分钟15秒；片子硬度4kg ；溶出度83%从处方5和处方6的制备检验可以看出，加大制剂中辅料的用量，可以明显提高制
10剂的崩解时限、硬度和溶出度，处方6中制剂的溶出度甚至超过了 80%。但是发明人并不满足于现状，为了将产品的质量提升到更高的层次，对处方中的 辅料继续进行筛选，工艺进行优化。处方7:泛昔洛韦微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠低取代羟丙纤维素微粉硅胶5%PVPk30 水溶液_制成1000 片工艺原辅料过80目筛。称取泛昔洛韦、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混勻， 加入适量5%PVPk30水溶液制备软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，与低取代羟丙纤维 素、微粉硅胶混勻，中间体检验，确定片重，压片即得。检验分散均勻性1分钟30秒；片子硬度5. 5kg ；溶出度86%处方7:泛昔洛韦250g微晶纤维素200g羧甲基淀粉钠78g(30g内加，48g外加)交联聚维酮60g硬脂酸镁8%PVPk30醇溶液适量_制成1000 片工艺原辅料分别过80目筛备用。按处方量称取泛昔洛韦、微晶纤维素、内加量的 羧甲基淀粉钠混勻，加入适量8% PVPk30醇溶液制备软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒， 与外加量的羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、硬脂酸镁混勻，中间体检验，确定片重，压片即得。检验分散均勻性1分钟；片子硬度5kg ；溶出度92%处方8:泛昔洛韦250g微晶纤维素220g交联羧甲基纤维素钠70g(30g内加，40g外加)交联聚维酮55g微粉硅胶6%PVPk30乙醇溶液适量_制成1000 片 工艺原辅料分别过80目筛备用。按处方量称取泛昔洛韦、微晶纤维素、内加量的 交联羧甲基纤维素钠混勻，加入适量6% PVPk30醇溶液制备软材，16目筛制粒，干燥，18目 筛整粒，与外加量的交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、硬脂酸镁混勻，中间体检验，确定片 重，压片即得。
250g 204g 45g 80g 0. 5% 适量
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检验分散均勻性1分钟10秒；片子硬度5. 5kg ；溶出度90%上述几个试验结果充分说明，对泛昔洛韦而言，只有本发明的辅料配方和配比才 能制成合格的分散片，其他常规分散片配方辅料对泛昔洛韦分散片行不通。
本发明最优选的配方和配比为
泛昔洛韦250g
羧甲基淀粉钠78g(30g内加，48g外加)
微晶纤维素200g
交联聚维酮60g (外加)
硬脂酸镁1.0%
8% PVPk30醇溶液(粘合剂)适量

_制成1000 片工艺原辅料分别过80目筛备用。按处方量称取泛昔洛韦、微晶纤维素、内加量的 交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、内加量的羧甲基淀粉钠混勻，加入适量8% PVPk30醇溶 液制备软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，与外加量的交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微粉 硅胶混勻，中间体检验，确定片重，压片。检验分散均勻性1分钟20秒；片子硬度3. 5kg ；溶出度91%处方1所得颗粒压片后，分散均勻性较好，但是片子硬度太低，手轻轻一掰就碎 了，这样的片子是没有办法进行铝塑板包装的，会在铝塑过程中裂片，掉粉等，导致严重影 响产品质量。当压片硬度加大到6kg左右，分散均勻性就不是很好，崩解比较慢，三分钟内 能完全崩掉，可是崩解后的颗粒比较大，不能全部通过二号筛，这样分散片检查的第一项分 散均勻性不合格。
制成1000片
泛昔洛韦分散片的放大生产情况 处方1 泛昔洛韦
微晶纤维素 交联聚维酮 低取代羟丙基纤维素 羧甲基淀粉钠 微粉硅胶
8% PVPk30醇溶液
250g 50g
63g(50g内加，13g外加) 50g
52g(40g内加，12g外加) 0. 5%
适量处方2:泛昔洛韦微晶纤维素交联羧甲基纤维素钠低取代羟丙纤维素硬脂酸镁5%PVPk30 水溶液_
250g 204g 45g 80g 1% 适量
制成1000 片工艺原辅料分别过100目筛备用。将泛昔洛韦用无水乙醇适量制软材，16目筛制 粒，干燥，18目筛整粒，得到原料颗粒；将处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混勻， 加入5%PVPk30水溶液适量制软材，16目筛制粒，干燥，18目筛整粒，得到辅料颗粒；原料 颗粒、辅料颗粒、处方量的低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁混勻，中间体检验，确定片重，压片 即得。检验分散均勻性50秒；片子硬度5kg ；溶出度94%由于交联羧甲基纤维素钠的价格昂贵，造成制剂的成本较高，工业大生产必须考 虑产出性价比，以提供给广大患者质优价廉的药品，在上述处方2的基础之上看能否替换 为其它辅料或不用。处方3 泛昔洛韦250g羧甲基淀粉钠78g(30g内加，48g外加)微晶纤维素200g交联聚维酮60g硬脂酸镁1.0%8%PVPk30醇溶液适量_制成1000 片工艺原辅料分别过100目筛备用。将泛昔洛韦用无水乙醇适量制软材，16目筛 制粒，干燥，得到原料颗粒；将处方量的微晶纤维素、内加量的羧甲基淀粉钠混勻，加入8% PVPk30乙醇溶液适量制软材，16目筛制粒，干燥，得到辅料颗粒；将原料颗粒、辅料颗粒混 合，整粒，再与处方量的交联聚维酮、硬脂酸镁混勻，中间体检验，确定片重，压片即得。检验分散均勻性1分钟；片子硬度7. 5kg ；溶出度101%处方4:泛昔洛韦250g微晶纤维素250g低取代羟丙基纤维素 82g微粉硅胶1.0%6%PVPk30醇溶液适量_制成 1000 片工艺原辅料分别过100目筛备用。称取处方量的泛昔洛韦用无水乙醇适量制软 材，14目筛制粒，干燥，得到原料颗粒；称取处方量的微晶纤维素用6% PVPk30乙醇溶液适 量制软材，14目筛制粒，干燥，得到辅料颗粒；将原料颗粒、辅料颗粒混合，整粒，再与处方 量的低取代羟丙基纤维素、微粉硅胶混勻，中间体检验，确定片重，压片即得。检验分散均勻性50秒；片子硬度6. 3kg ；溶出度99%关于原料使用粘合剂的浓度问题原料使用低于无水乙醇浓度的乙醇，制粒过程没有任何影响，但是在干燥过程中， 湿颗粒板结的情况严重，就是一大块一大块的粘在干燥的盘子上，这样的情况，颗粒干燥 慢，而且整粒就难，细粉过多。使用无水乙醇制粒，这种情况就改善很多，整粒也相对容易，
13颗粒的收率较高。因此选择无水乙醇做粘合剂。综上所述，本发明所采用的辅料和配比正是本发明的必要技术特征，缺一不可，同 等性质的辅料置换液达不到预期效果。本发明提供泛昔洛韦分散片的制备方法，目的在于提高口服制剂的水溶性，增加 体内吸收及生物利用度，更好地发挥抗病毒作用，并扩大其临床应用。分散片处方设计的出 发点是使片剂遇水后在尽可能短的时间(小于3min)内崩解成很小的颗粒(通过2号筛， 即850士29μπι 24目)并形成均勻的混悬液，快速溶出。泛昔洛韦溶解于水中后，很快形成 单水合物，溶解度也会下降。结合主药泛昔洛韦的这一特点，本发明采取主药先制粒，再与 其它辅料所制颗粒混合均勻，最后加入外加辅料的方法。具体的说，该方法包括泛昔洛韦原料药先与适量的润湿剂混勻，制成软材，过筛制 粒，干燥后得到干颗粒；部分崩解剂与适量的粘合剂混勻，制成软材，过筛制粒，干燥后的到 干颗粒；两种干颗粒充分混勻，再加入剩余崩解剂、适量的助流剂和/或润滑剂，混勻后压 制成片剂。采用本发明的上述制备方法，达到接近百分百溶出的意想不到的效果；然而，采用 上述制备方法所获得的本发明制剂，并不是所有辅料都合适。试验发现，有很多常用的、溶 胀度高的强效崩解剂对本品的快速崩解分散，促进主药溶出效果并不显著。为此，申请人进 行了大量的试验摸索，筛选出适合本发明的崩解剂，试验过程及结果见下表崩解剂试验过程以及试验结果 试验结果表明胶体硅铝酸镁、膨润土、羧甲基纤维素钙、海藻酸钠和羟丙基淀粉 虽然崩解时间短，均在60秒内，但是其片子的硬度小，基本上在3kg/cm2左右，且对于溶出 度的提高贡献不大；而胶体硅铝酸镁和海藻酸钠不但没有促进溶出度的提高，反而在一定 的程度上抑制了泛昔洛韦的快速溶出；相对的，交联聚维酮和羧甲基淀粉钠虽然崩解速度 最慢，但是其片子的硬度均达到了 6kg/cm2左右，溶出度均在90%以上；交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素不但片子硬度高，也加快了片子的崩解分散速度，同时对溶出的 促进效果也很明显。微晶纤维素作为崩解剂，和泛昔洛韦混合使用后，在提高了片子的硬度 的同时也促进了主药的溶出。分析上述情况出现的原因，可能是胶体硅铝酸镁、膨润土、羧 甲基纤维素钙、海藻酸钠和羟丙基淀粉制备的样品本身硬度小，对片子的快速崩解起到一 定的作用，但是由于其溶胀度低，片子崩解后并不能快速均勻的分散，特别是胶体硅铝酸镁 和海藻酸钠，由于其自身溶于水形成粘稠的胶体，附着在崩解的粗颗粒表面，延迟甚至阻碍 了药物的溶出释放。而适合本发明的崩解剂本身不带有粘性，可压性好，不但可以促进片剂 快速崩解分散，还可以加快药物从崩解后的细小颗粒内部溶解释放进入溶出介质，从而获 得高溶出度。为了使本品达到最好的效果，溶出完全，即达到百分百溶出。发明人通过大量探索 性的试验摸索，发现使用硬脂酸镁和/或微粉硅胶可以进一步提高本品的溶出度。因为硬 脂酸镁、微粉硅胶的比表面积大，亲水性强，能增加片剂的润湿性，增加毛细管的作用，使水 分能快速渗透到片芯。本发明经大量试验发现，选择适当药用辅料，尤其选择微粉硅胶(本发明中称润 滑剂)，然后组合进行制片，可得到治疗效果显著提高的分散片。一般科研上将微粉硅胶用 作助流剂，用量一般最高不超过片重的1 %，我们发现，在本发明的配方中，将微粉硅胶的用 量提高至1 %以上，该辅料具有优良的促进崩解性能，达4-5%时，该片剂的崩解性能发生 显著改变，由于篇幅有限以及微粉硅胶用量在时已达到预期效果，所以4-5%的数据暂 欠奉。分析选择微粉硅胶作为促崩解，是因微粉硅胶的比表面积大，亲水性强，能增加片剂 的润湿性，增强毛细管作用，使水分能迅速渗透到片心促使其崩解，此为本发明的创新点之
ο另一方面，本发明还提供泛昔洛韦分散片的制备方法。分散片处方设计的出发点 是使片剂遇水后在尽可能短的时间(小于3min)内崩解成很小的颗粒并形成均勻的混悬 液。结合主药泛昔洛韦的特点，本发明工艺采取主药先制粒，再与崩解剂所制颗粒混勻，最 后与其他辅料混合的方法，此为本发明的创新点之二。具体地说，该方法包括泛昔洛韦原料药中加入适量润湿剂搅拌，制软材，过筛制 粒，干燥得原料颗粒；部分辅料加入适量粘合剂搅拌，制软材，过筛制粒，干燥得辅料颗粒； 两种颗粒混勻，整粒，加入剩余辅料混勻压片。一般制粒过程，尤其是一次制粒，应用于本发明的分散片中，崩解效果不好，分析 可能是因为该片剂中主药(即泛昔洛韦)用量大，且该主药颗粒细，其包裹了所加入的崩解 剂，使崩解剂不能充分吸水、膨胀，难以发挥崩解剂应该具有的崩解作用。而二次制粒分散 了主药与崩解剂的分布，使其与水的接触面增大，加之促崩解剂的作用，使之迅速崩解，达 到速释效果，此为本发明的创新点之三。本发明制成的分散片1分钟时就已崩解完全，崩解后的颗粒全部能通过二号筛， 而且片子外观光洁，无断裂、龟裂及粉碎现象。作为一种选择，本发明分散片中使用的泛昔洛韦原料粉也可以尽可能保持较小的 粒径，一般原料过100目筛，100目筛是指粒径143um 157um，以满足溶出度要求；发明人 认为，本发明的分散片也可以原料超微，粒径至少在IOum以下，常用的是5um左右，以此制 成的分散片进一步依靠超微粉来达到速释目的。
15
在本发明另一实施方案中，也可以采用任何公知的或可行的超细粉体制备技术来 实现泛昔洛韦的微粉化，进而制得具有速溶效果的泛昔洛韦分散片。优选地，90 %以上微粉 颗粒的粒径小于10微米，更优选不超过5微米，例如，机械粉碎(超细粉碎机、超微粉碎机、 流能磨)或超声波粉碎等，然后与辅料混合制片。该微粉化的方法所使用的药用辅料应满 足常规制药学的要求，视原料的不同情况，在制片前可以先进行过筛等处理，使粒度在要求 范围内。除对药物的微粉化处理要求较高外，分散片制备工艺与片剂基本相同，可以采用药 物与亲水性辅料共研磨或采用流化床一步造粒或Topo真空造粒机制粒的方法。根据具体 微粉化的程度和助溶辅料不同，所需设备和工艺流程较常规操作也有所差别，这些均属本 领域公知技术，不再赘述。泛昔洛韦分散片与市售泛昔洛韦片比较结果见下表 泛昔洛韦片是市售的商品，任何人都可以通过正规渠道购买得到。上述实验中脆碎度的检测方法取片子若干，使其总重约为6. 5g，用吹风机吹去 脱落的粉末，精密称重，置圆桶中，转动100次，取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不 得过1%，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。崩解时限的测定，条件900ml 37°C的水中测定分散片取供试品2片，置IOOml水中振摇，在20°C 士 1°C水中，3分钟应全部崩解 并通过2号筛，同时在规定时间内通过710 μ m孔径的筛网。普通片取药片6片，分别置吊篮的玻璃管中，启动崩解仪进行检查，各片3分钟均 无崩解。本发明的分散片经检测完全符合药典规定的分散片的质量标准。
本发明还提供了上述泛昔洛韦分散片在制备抗病毒药物中的应用。药效学实验药效对比实骑取(2.0 士 0.5) kg大耳兔，雌雄各半，进行泛昔洛韦分散片与普通片(国产和进口) 药效对比实验。结果表明泛昔洛韦分散片能显著降低兔血小板聚集率，能显著降低兔血小 板粘附率和血浆与血清的粘度，具有明显的改善小鼠耳廓微循环的作用，以上药效结果均 优于国产普通片剂，且胃部不适，恶心，胃灼热，食欲下降、乏力、头痛、头晕、皮肤过敏等不 良反应较轻。结论泛昔洛韦分散片的崩解时间、溶出性能均较普通泛昔洛韦片有所提高，起效 快，可有效控制维持药效4小时以上。泛昔洛韦属于易溶性化合物，发明人经过大量试验发现将泛昔洛韦原料与药用辅料(崩解剂、促崩解剂、填充剂和助溶剂等)组合成为新的泛昔洛韦分散片的药物组合物， 可最大限度减少泛昔洛韦的起效时间，达到速释效果，与普通泛昔洛韦片相比，药物溶出速 度快，速释效果显著。应该说，本发明是对泛昔洛韦在剂型改进中的一次突破。泛昔洛韦分散片药理1.健康志愿者口服泛昔洛韦片和泛昔洛韦分散片的药代动力学研究12名男性健康志愿者，年龄19-24岁(22. 25士2. 56)，体重 55. 62kg (62. 93士7. 31)，身高 155_178cm(165. 88士7. 64)。试验前 3 天健康检查，项目包括 常规体检、心电图、胸部χ线透视、血尿便常规、肝肾功能等。受试者12人，随机分为4组，每组3人。按四阶优化拉丁方设计、自身对照方法， 给药间隔为一周。给药前晚进清淡晚餐后禁食，翌晨8时空腹口服口服泛昔洛韦片、泛昔洛 韦分散片各250mg,服药2h后统一饮水，4h后统一进餐。分别于给药后0. 25,0.5,1,1.5,2, 3，4，8，12，24h静脉取血3. 0ml，肝素抗凝，离心分离血浆，_30°C储存至测定。同时收集给药 后0 2、2 4、4 8、8 12、12 24h尿液，记录体积后置_30°C储存至测定。一周后交 叉给药，重复试验。受试者全部留临床药理基地病房监护，作息时间、进食物时间及食谱相 同，进食非高脂饮食，保持室内自由活动。12名健康受试者口服单剂量泛昔洛韦分散片T制剂和泛昔洛韦片R制剂250mg后 的平均药时曲线由于篇幅所限暂欠奉，和药动学参数结果，参见下表 主要药动学参数结果(i±s，η = 12)
参数泛昔洛韦分散片泛昔洛韦片
1.63 士 0.331.45 士 0.34
0.58 士 0.120.92 士 0.581.85±0.211.96 土 0.27
赠 Ι ”3.86 士 0.643.71±0.704.17士 0.774.06 士 0.75结果表明，T和R制剂仅有显著性差异(P < 0. 05)。方差分析结果显示，T制剂 的Cmax较高(P < 0. 05)，两制剂仅AUC0^8h, AUCc^00无显著性差异(P > 0. 05)。双单侧t 检验结果表明，T制剂Cmax的90%置信区间落在R制剂的72% 145%之间，AUC的90% 置信区间均落在R制剂的81% 124%之间，由于Tmax在等效性检验时仅供参考，因此两制 剂具有生物等效性。以AUCp8h计算，泛昔洛韦分散片相对于泛昔洛韦片的生物利用度为 (103. 7 士 13. 4) %o与泛昔洛韦片相比，泛昔洛韦分散片的Tmax较小(P < 0. 05)，表明泛昔洛韦分散片 的吸收速度较快，这与两种制剂的剂型不同有关。分散片遇水后可迅速崩解形成均勻的混 悬液，崩解时间在3min内，崩解、吸收、起效比普通片剂快，可吞服或在水中分散后口服，尤 其适合儿童、老年人和吞服困难的患者。
具体实施例方式实施例1
17
软材，16
实施例2 处方 原辅料 泛昔洛韦 预胶化淀粉 交联羧甲纤维素钠 交联聚维酮 微粉硅胶
8% PVPK30乙醇溶液
使用量(g)
250
300
72(28g内加，44g外加) 50 (外加) 0. 5%
适量
1000 片
制成
制备工艺
准确称量泛昔洛韦原料，过100目筛，加入适量无水乙醇为粘合剂，搅拌均勻制备 目筛制粒，60°C干燥，得泛昔洛韦颗粒，备用。
将预胶化淀粉、内加量的交联羧甲纤维素钠混合均勻，过100目筛，加入适量8% PVPK30乙醇溶液为粘合剂，搅拌均勻制备软材，16目筛制粒，60°C干燥，得辅料颗粒，与泛 昔洛韦颗粒混合均勻，18目筛整粒。加入外加量的交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、微粉硅 胶，混勻，测定中间体含量，确定片重，压片，全检合格后包装即得。实施例3 处方原辅料使用量(g)泛昔洛韦250
微晶纤维素 羧甲基淀粉钠 低取代羟丙基纤维素 硬脂酸镁
8% PVPK30乙醇溶液
250
78(30g内加，48g外加) 55 (外加) 1. 0%
适量
1000 片
制成
制备工艺
准确称量泛昔洛韦原料，过100目筛，加入适量无水乙醇为粘合剂，搅拌均勻制备 软材，16目筛制粒，60°C干燥，得泛昔洛韦颗粒，备用。 将微晶纤维素、内加量的羧甲基淀粉钠混合均勻，过100目筛，加入适量8% PVPK30乙醇溶液为粘合剂，搅拌均勻制备软材，16目筛制粒，60°C干燥，得辅料颗粒，与泛 昔洛韦颗粒混合均勻，18目筛整粒。加入外加量的羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、硬 脂酸镁，混勻，测定中间体含量，确定片重，压片，全检合格后包装即得。将微晶纤维素、内加量36g的羧甲基淀粉钠混合均勻，过80目筛，加入适量8% PVPK30醇溶液为粘合剂，搅拌均勻制备软材，16目筛制粒，60°C干燥，得辅料颗粒，与泛昔 洛韦颗粒混合均勻，18目筛整粒。加入外加量45g的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混勻，测定中 间体含量，压片，全检合格后包装即得。实施例5 处方原辅料泛昔洛韦微晶纤维素低取代羟丙基纤维素微粉硅胶6% PVPK30 乙醇溶液
使用量(g) 250 250
82 (外加) 13. 8
适量
19
_制成1000 片制备工艺准确称量泛昔洛韦原料，过80目筛，加入适量无水乙醇为粘合剂，搅拌均勻制备 软材，16目筛制粒，80°C干燥，得泛昔洛韦颗粒，备用。将微晶纤维素，过80目筛，加入适量6% PVPK30乙醇溶液为粘合剂，搅拌均勻制备 软材，16目筛制粒，60°C干燥，得辅料颗粒，与泛昔洛韦颗粒混合均勻，18目筛整粒。加入低 取代羟丙基纤维素和微粉硅胶，混勻，测定中间体含量，确定片重，压片，全检合格后包装即 得。溶出度对比试骑试验对象上述实施例一中的本发明样品和上市的泛昔洛韦普通片剂。试验内容对比两者在不同的取样时间下的溶出数据。检测条件照紫外-可见光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在305nm 的波长处测定吸光度。溶出介质纯化水900ml。溶出度测定方法照溶出度测定法(中国药典2005版二部附录XC第二法)，转速 为每分钟50转，分别在5分钟、15分钟和30分钟时取样15ml (取样同时不向溶液中补充 溶出介质)，滤过，精密量取续滤液IOml置50ml量瓶中，加纯化水至刻度，摇勻，测定吸收 度。另取经80°C减压干燥至恒重的泛昔洛韦对照品适量，精密称定，加水制成每Iml中约含 25ug的溶液，同法测定，计算出不同溶出时间下每片的溶出度。结果见下表
20 以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对 在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进。
权利要求
一种泛昔洛韦分散片，含有泛昔洛韦和药用辅料，其特征在于，泛昔洛韦按100重量份计算，所述药用辅料包括a.崩解剂，微晶纤维素40～120份；羧甲基淀粉钠20～50份；交联聚维酮10～45份；低取代羟丙基纤维素16～50份；和/或交联羧甲基纤维素钠2～16份；b.粘合剂，聚维酮2～20份；淀粉2～20份；和/或羟丙基甲基纤维素2～20份；c.润滑剂，聚乙二醇0.2～2.5份；硬脂酸镁1～4份；微粉硅胶2～10份；或滑石粉2～20份。
2.权利要求1所述分散片，其中药用辅料还包括润湿剂，所述崩解剂100 150份，粘 合剂2 30份，润滑剂0. 3 10份，润湿剂30 130份。
3.权利要求3所述分散片，其中崩解剂为含有微晶纤维素以及选自低取代羟丙基纤维 素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的任一或其组合；粘合剂为聚维酮2 20份；润湿剂为浓 度不低于70%的乙醇；润滑剂为硬脂酸镁或微粉硅胶。
4.权利要求4所述分散片，其中，泛昔洛韦100重量份，微晶纤维素75 110份，羧甲 基淀粉钠30 35份，交联聚维酮20 28份，低取代羟丙基纤维素30 35份，硬脂酸镁 1 4份或微粉硅胶2 10份，6 8% PVPK30乙醇溶液。
5.权利要求5所述分散片，其中，泛昔洛韦100重量份，微晶纤维素80重量份，羧甲基 淀粉钠32重量份，交联聚维酮24重量份，硬脂酸镁2. 4重量份，8% PVPK30乙醇溶液120 份。
6.权利要求5所述分散片，其中泛昔洛韦100重量份，微晶纤维素100重量份，低取代 羟丙基纤维素33重量份，微粉硅胶5. 5重量份，6% PVPK30乙醇溶液95重量份，无水乙醇 27份。
7.制备如权利要求1-6任一项所述分散片的方法，其特征在于该方法包括泛昔洛韦加入乙醇制备软材，制粒，干燥，得泛昔洛韦颗粒；将70 95%量的崩解剂混 合均勻，加入粘合剂，制备软材，制粒，干燥，得辅料颗粒；上述辅料颗粒与泛昔洛韦颗粒混 合，整粒，加入余量的崩解剂，和润滑剂，压片。
8.权利要求7所述的方法，其中，按照泛昔洛韦100重量份计，所述的崩解剂为含有微 晶纤维素以及选自低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠中的任一或其组合共 100 150份，粘合剂为聚维酮2 15份；润湿剂为浓度不低于70%的乙醇；润滑剂为硬 脂酸镁或微粉硅胶；所述的准备方法包括泛昔洛韦乙醇制备软材，制粒，干燥，得泛昔洛韦颗粒；将上述70 95%的崩解剂混合均勻，加入粘合剂，制备软材，制粒，干燥，得辅料颗 粒；上述辅料颗粒与泛昔洛韦颗粒混合，整粒，加入余量的崩解剂，混勻，压片。
9.权利要求8所述的方法，其中，所述的制备方法中的羧甲基淀粉钠为内加和外加两 部分，该方法包括泛昔洛韦加入乙醇制备软材，制粒，干燥，得泛昔洛韦颗粒；将微晶纤维 素、交联聚维酮、内加的羧甲基淀粉钠混合，加入粘合剂，搅拌制备软材，制粒，干燥，得辅料 颗粒；上述辅料颗粒与泛昔洛韦颗粒混合，整粒，加入外加的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁，混 勻，压片。
10.权利要求1所述的泛昔洛韦分散片在制备抗病毒药物中的应用。
全文摘要
本发明提供了泛昔洛韦分散片，包含泛昔洛韦，崩解剂，粘合剂，润滑剂适量；该泛昔洛韦分散片采用二次制粒法的制备方法，得到的产品与普通泛昔洛韦片相比，本发明的分散片起效迅速，疗效确定。
文档编号A61P31/12GK101904825SQ20101024476
公开日2010年12月8日 申请日期2010年7月29日 优先权日2010年7月29日
发明者徐亮亮, 李建新, 程浩文, 苏丽, 陈泳海 申请人:江苏晨牌药业有限公司