专利名称：用于口腔卫生的复合颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于口腔护理领域、更具体地用于牙膏和漱口剂(mouthwash)的功能 性复合颗粒，其具有活性成分，所述活性成分在口腔内确保长期的抗微生物或抗菌作用并 因此减少牙菌斑形成和口臭。本发明还涉及制备这些复合颗粒的方法和它们用于制备口腔 卫生制品的用途。
背景技术：
向牙膏和漱口剂中添加具有抗菌/抗微生物性质的物质以及其作用是众所周知 的。然而，这些活性物质的作用仅仅是短期的，因为所述物质的浓度在口腔护理后快速下 降，微生物的生长和细菌的生长又立即开始。关于这一点，已经发现，商品化的口腔护理产 品仅显示出非常有限的在口腔中的长期作用，并且例如，通过在清洁牙齿后用水冲洗或者 例如通过喝饮料或通过进食使大部分的活性物质离开口腔。这样的结果是，例如不能在较 长的时期内防止口腔异味。为了达到持续的抗菌或抗微生物作用，这些活性成分必须被定位在口腔内，并且 随后在长时期内以一致的方式按规定的浓度直接释放于口腔中。到目前为止，活性物质通常通过依托在微粒上和包裹在微粒上而被引入，所述微 粒继而通过牙膏或漱口剂被引入口区。因此，例如，US2007/0036843公开了具有延迟释放 的活性成分的供口部使用的组合物。W02007/024265和WO 2008/013757公开了基于聚合物 载体的用于口腔卫生的组合物。WO 01/58416公开了具有不同复合颗粒的牙膏组合物，某些 所述复合颗粒包含活性成分。WO 2006/111761也公开了包含负载活性成分的微粒载体材料 的口腔卫生制品，所述微粒载体材料意在确保所述活性物质的延迟释放。以上引用的文献 中所描述的方法不适用于确保口腔卫生制品的足够的长期作用。在这些方法中，实际上，目 的是改善活性成分从载体材料上的延迟释放。然而，如果仅仅在短时间后颗粒就被从口腔 中冲洗走，那么这样做是无效的。而且，现有技术中使用的颗粒经常很大以致在嘴里产生 “砂质”感觉。
发明内容
因此，本发明的目的是提供创新的复合颗粒，其能改善它们包含的活性成分的长 期作用。另一个目的是提供用于制备这些活性成分的方法。一个特别的目的是改善活性成分在口腔中的长期抗微生物或抗菌作用。从随后的说明、实施例和权利要求书的整个上下文中，其他未清楚地描述的目的 会变得清晰。本发明人惊奇地发现，一方面，通过发生在口腔粘膜中的所述复合颗粒与粘液 (mucosa)的高水平的相互作用，可以达成足够的长期作用——即所述活性成分在口腔中的 足够长的剩余——所需的基本先决条件。然而，另一方面，本发明人也发现，复合颗粒—— 当它们具有特定的大小时——可以被容纳在牙齿之间以及口腔中的小穴中，并因此在较长的时期内保留在口腔中。这两种作用当然可以结合，导致特别的优势。最后，当所述复合颗 粒不仅在口腔中保留足够长的时间，而且它们本身又确保活性成分的延迟释放时，上述作 用可进一步增强。因此，通过使用特制的复合颗粒，可以确保口腔护理产品的长期作用的明 显改善。因此，本发明提供作为牙膏和漱口剂的添加剂的复合颗粒，其特征在于，它们包含-无定形SiO2多孔载体，其平均粒径为3-50μ m、优选4_40 μ m、更优选5_30 μ m、 非常优选6-25 μ m，且其比表面积为50-550m2/g、优选100-500m2/g、更优选150-500m2/g，-和至少一种包封材料，所述包封材料在口腔中活化后释放活性物质，并且/或者所述复合颗粒还包含至 少一种活性物质。本发明还提供用于制备本发明的复合颗粒的方法，其特征在于，使至少一种多孔 的无定形二氧化硅与至少一种包封物质和/或与至少一种活性成分接触。本发明还提供本发明的复合颗粒用于制备口腔卫生制品的用途。最后，本发明提供口腔卫生制品，优选地提供牙膏、漱口剂、口腔凝胶剂或口腔喷 雾剂，它们包含至少一种本发明的复合颗粒，优选地包含5重量％ -15重量％所述复合颗 粒。从以下说明、实施例和权利要求书的整个上下文中，本发明的其它主题会变得清 晰。本发明的复合颗粒的优点是，由于粒径小，它们不会在嘴里产生“砂质”感觉。而 且，这样的小粒径确保所述颗粒能容纳在口腔的“袋子”内并且所述颗粒因此在口腔中保留 足够长的时间。在使用粘膜粘附性包封物质的情况下，可进一步改善在口腔内的粘着。通过选择合适的二氧化硅或不同的二氧化硅颗粒的混合物作为载体材料，可以改 变例如所述活性成分从所述载体的孔的扩散。而且，通过选择所述包封材料，可以改变释放 机制，所以本发明的复合颗粒可以灵活地适应具体活性成分的要求。通过选择二氧化硅作为载体材料，不仅可以实现上述灵活性，还可以就所述复合 颗粒而言达到高的机械稳定性，带来的结果是，例如当包含在牙膏或漱口剂中时或当用牙 刷清洁牙齿时，它们会存留而且不失去延迟释放活性成分的能力。本发明的复合颗粒可以负载多种不同的活性成分，因此可被广泛使用。本发明的复合颗粒还具有以下优点它们能在数小时内连续在口腔中释放活性成 分。
图1显示X-射线光电子能谱测定法XPS/ESCA的原理。 图2显示三氟乙酸的XPS/ESCA能谱。
图3显示通过本发明的方法制备的负载20重量％ 2-Μ 的Sipernat 50的XPS概要能谱。
图4显示在CaCl2或NaCl溶液中，离子交换引发的锌从藻酸锌中的释放的时间曲线。 可以看到，即使在24小时后，仍然在释放活性成分，因此，长期作用得以保证。
图5显示6小时后，抗衡离子浓度在离子交换引发的锌从本发明的复合颗粒的藻酸锌 中的释放中的作用。
5图6显示本发明的复合颗粒对金黄色葡萄球菌的活性测试。其中，测试微生物是金黄 色葡萄球菌(革兰氏阳性)，并在摇瓶中测试微生物计量的对数式减少。
具体实施例方式以下详细说明本发明的主题。在本发明的范围内，所使用的术语“包封物质”、“包 封材料”和“保护性物质”是同义的。所使用的术语“活性成分”和“活性物质”也是同义的，并且表示能在口腔中产生抗 菌和/或抗微生物作用的实体或者在口腔中传播特定的气味和/或特定的香味的实体。本发明的复合颗粒包含由多孔SiO2、优选地由无定形SiO2、更优选地由沉淀二氧 化硅、热解法二氧化硅、基于热解法二氧化硅制备的二氧化硅、或硅胶、或这些物质的混合 形式组成的载体材料。特别优选使用根据EP1398301 A2或EP 1241135 Al或EP 1648824 Al或EP 0798348 Al或EP 0341383A1或EP 0922671A1的沉淀二氧化硅。所述申请的主题 由此明确地包括在本说明书中。而且，特别优选使用已经特别开发的作为用于牙膏制剂的磨料或增稠组分的二 氧化硅。这些二氧化硅具有以下优点它们可以特别好地包含在牙膏制剂中。它们的例 子是已知的来自Evonik Degussa的商品名为Sident 或来自Rhodia Chimie的商品名 为Tixosil 或来自Huber的商品名为Zeodent 的那些。用作牙膏填料的硅胶同样地已 在市场上存在很长时间。除了上述二氧化硅以外，也可以使用已开发的作为载体材料的那 些，诸如来自Evonik Degussa的各种Sipemat 。特别优选使用来自Evonik Degussa的
Sident 22S和丨或 Sipemat 50S。类似地，优选地，可以使用热解法二氧化硅的专门喷雾干燥的颗粒。非常特 别地优选的是由Evonik Degussa以商品名AEROPERL 销售的那些；特别优选 的是AERC)PERL 300/30。在EP 0725037中描述了由热解法二氧化硅制备此类 AEROPERL 产品，该文献的内容由此明确地包括在本发明的说明书中。然而，重要的是，根据本发明使用的二氧化硅具有3-50 μ m、优选4_40 μ m、更优选 5-30 μ m、非常优选6-25 μ m、特别优选6_20 μ m、非常优选6_14 μ m的平均粒径d50。这确保 应用时不会在嘴里产生“砂质”感觉。而且，该粒径确保在所述颗粒内部中的孔不是太长， 由此允许足够迅速地吸收活性成分和包封物质。为了具有足够的载体容量，本发明的二氧化硅具有50-550m2/g、优选100-500m2/ g、更优选150-500m2/g的BET表面积。在一个优选的实施方案中，本发明的二氧化硅具有200-400g/100g、优选 250-350g/100g的DBP数。DBP数是二氧化硅的分散能力的量度。而且，太高的DBP数导致
牙膏过分变稠。当用于牙膏制剂时，同样优选地，根据本发明使用的二氧化硅具有1. 43-1. 47、优 选1. 44-1. 46、非常优选1. 45-1. 46的折射率。该折射率应该尽可能接近牙膏的折射率以避 免其中出现不希望的混浊。非常特别优选地，所述载体材料具有两种或多种上述物理化学性质的组合，非常 优选地具有所有上述性质的组合。
所述载体材料的最重要的功能是容纳和携带所述活性物质和所述包封材料。关于 这一点的目的是达到所述微粒在最终制剂中的高机械稳定性和相应的分散能力。可以使用的活性成分是具有抗菌和/或抗微生物性质的那些。它们的例子如下二双胍类(bisbiguanide)、二吡啶类、嘧啶类、度米芬、苯甲烃铵和苄乙铵、生物碱 类、重金属离子诸如锌离子和铜离子、表面活性物质诸如月桂基硫酸盐和月桂基肌氨酸盐以 及脱氧胆酸盐；三氯生、酚类化合物诸如桉叶脑、己雷琐辛、薄荷醇、水杨酸甲酯、苯酚、2-苯 基苯酚和麝香草酚；抗生素诸如红霉素、卡那霉素、甲硝唑、尼达霉素、螺旋霉素和四环素、酶 类诸如淀粉葡糖苷酶、葡萄糖氧化酶和非水溶性葡聚糖酶(mutanase)、氯己定的盐。另外可以使用有气味的物质，诸如薄荷醇、薄荷油、香茅油和柠檬烯，或香料，诸如 薄荷醇、薄荷油、香叶醇和柠檬烯，作为活性成分。所述活性成分可以已经存在于本发明的复合颗粒中，但是，所述活性成分也可以 化学结合的形式存在并且仅仅在活化后才在口腔里产生和/或释放。这种情况的一个例子 是使用藻酸锌作为包封物质。通过在口腔里的离子交换，即，通过与唾液接触，锌离子被唾 液中存在的阳离子诸如钠或钾或钙离子替代。这不仅具有消除藻酸锌的凝胶化的作用—— 因此溶解保护性的包封，而且具有释放作为抗微生物物质的锌离子的作用。在下文中描述 了其它例子。特别优选在有机溶剂或水中的溶解度为20_300g/l或熔点低于200°C的活性成分。因此，本发明包括至少一种活性成分被吸收在其中的复合颗粒，以及所述活性成 分以化学结合的形式存在于其中的复合颗粒，以及其中既有活性成分又有化学结合的活性 成分的复合颗粒。本发明的复合颗粒包含至少一种包封材料。该包封材料的一个作用是控制所述活 性成分的释放机制。因此，可以使用通过酶促反应降解并因此而溶解的包封材料。这些包封材料的例 子是多糖，它们被口腔中存在的α-淀粉酶裂解。其它包封材料诸如聚电解质因ρΗ变化而改变，以致它们释放出所述活性成分， 或者，它们溶解或变得对于所述活性成分来说是可渗透的。另一类可能的包封物质不溶解，但是可使所述活性成分扩散通过包封层，结果是 所述活性成分延时释放到口腔中。它们的例子是由凝胶化的藻酸盐、果胶、支链淀粉、糖原、 甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、硬脂酸和其它脂肪酸、脂肪醇、明胶和Eudragit制成的水 凝胶。对于第四类，例如在与唾液接触后，在口腔中发生离子交换。这种情况的一个例子 是藻酸锌。通过锌离子与阳离子诸如钠或钙离子的交换，藻酸盐的凝胶被溶解并释放锌离 子。这些锌离子本身构成活性成分。或者，在凝胶衣溶解后，所述复合颗粒中存在的其它活 性成分也可以从所述复合颗粒中逸出。在这种情况下，那么，可同时从所述复合颗粒中释放 例如两种或更多种活性成分。通过离子交换活化的包封物质的其它例子是聚苯乙烯磺酸 盐、沸石或合成树脂。因此，可以通过例如合适地选择阳离子和/或所包含的离子的方式来 改变所述活性物质。最后，还包括释放所述活性成分并/或因为温度的变化而变得对于所述活性成分来说是可渗透的包封材料。这些包封材料的例子是易熔的饱和脂肪酸诸如癸酸或月桂酸、 月桂醇、肉豆蔻醇；在批准的情况下，不饱和脂肪酸诸如反油酸、低摩尔质量的聚乙二醇、或 蜡。特别优选的包封材料可以从水溶液中被施加到载体颗粒上，但是在施加后在水中 显示出低的溶解度。这允许高的储存稳定性并非常有效地防止活性成分的不希望的释放。 而且，它使制备所述复合颗粒变得容易。它们的例子是凝胶化的多糖。特别优选的包封材料是藻酸锌、直链淀粉或羟甲基丙基纤维素。如以上已显示的，本发明包括复合颗粒，其包含所述载体材料和至少一种包封材 料、通过在口腔中活化从所述包封材料中释放的活性成分。然而，还包括这样的实施方案， 其中，所述复合颗粒包含所述载体材料、至少一种活性成分和至少一种通过活化释放其它 活性成分的包封材料。在这些情况下，所述活性成分可以是相同或不同的。再一个实施方 案的特征是，所述复合颗粒包含所述载体材料、至少一种活性成分和至少一种不释放其它 活性成分的包封材料。同样地，本发明包括以上实施方案的混合形式。因此，例如，本发明 的复合颗粒还可以包含所述载体材料、至少一种活性成分、至少一种通过活化释放其它活 性成分的包封材料、和至少一种不释放其它活性成分的包封材料。通过选择所述包封材料和所述载体材料，可以控制释放机制。因此，例如载体材料 的选择影响所述活性成分可以溶出所述孔的速率。包封材料的选择同样地影响释放速率。 因此，例如，通过选择两种包封材料——最外层的一种通过活化释放活性成分的包封材料， 和允许另一种活性成分从所述载体的孔扩散受控(diffusion-controlled)地释放的下面 的一层，就可以首先从最上面的包封层快速释放所述活性成分，然后通过扩散缓慢地从所 述孔释放所述活性成分。本发明的复合颗粒优选地包含至少一种具有粘膜粘附性的包封材料，该包封材料 增加或允许所述颗粒与在口腔中的粘膜中存在的粘液的附着。这确保本发明的颗粒以足够 的量在口腔中保留足够长的时间。在一个替代的实施方案中，不存在具有粘膜粘附性的包封材料。然而，由于粒径 小，在这种情况下，本发明的复合颗粒也能使自己位于牙齿之间以及口腔中的小穴和凹陷 中，其方式使它们以足够的量在口腔中保留足够长的时间。特别优选的是，不仅使用二氧化硅载体材料，而且还使用被批准用于化妆品领域 的包封材料，优选用于食品领域和化妆品领域的包封材料。从以上所示的可能的组合，本发明的复合颗粒出现多种可能的结构。在一个优选的实施方案中，所述结构是被称为核-壳结构的结构，其中，所述载体 材料任选地与被引入到所述孔中的包封材料和/或活性成分形成所述核，该核被至少一种 包封材料(壳)尽可能完全地包封。第二个特别优选的实施方案的值得注意之处是，一种或多种活性成分和一种或 多种包封物质主要被安排在所述多孔SiO2载体的孔中，使得如产品体系的最外部原子层 的XPS分析所证明的，所述产品体系的外表面的至少一部分、优选至少10%、更优选至少 15%、非常优选至少20%由所述载体材料形成。在这个实施方案中，本发明的复合颗粒具有机械上非常稳定的优点。而且，通过控 制所述载体的孔结构和通过选择所述活性成分，可以调节所述活性成分在较长时间内的扩散受控释放。而且，在这第二个实施方案中，本发明的复合颗粒还具有以下优点它们可以出色 地包含在口腔卫生制品诸如牙膏中。实际上，本发明人发现，当选择已开发的作为用于牙 膏的添加剂并为此目的而优化过的载体材料时，本发明的复合颗粒可以包含在口腔卫生制 品中发挥特别优良的效果。不受任何具体理论的约束，本发明人的观点是所述活性成分和 所述包封物质主要地至全部地存在于所述载体的孔中以及所述添加剂的大部分外表面仍 由所述载体材料形成的事实，意味着这样的包含性质使得如同所述载体中不存在活性成分 或不存在包封物质一样。这可以通过基本上仅在牙膏制剂的其它组分和所述载体材料之间 发生的相互作用来解释。所述包封物质主要地——换句话说，基于各种情况下所用活性成分的量，优选地 以至少30重量％、更优选地以50重量％、非常优选地以70重量％的程度——容纳在事先 用活性成分浸渍的载体材料的孔中。在该实施方案中，特别优选所述颗粒的表面上不存在 活性成分。因此，本发明的添加剂优选地以在所述孔中形成位置更接近所述载体材料的核 的活性成分层和位置偏向所述载体材料的外表面的保护层为特点。因此，所述活性成分被 保护不受来自其环境的影响。因此，优选根据最外原子层的XPS测量，本发明的产品体系的 外表面上不存在活性成分，或所述外表面的最多10%、优选最多5%、更优选最多被活 性成分覆盖。这对于特定的应用是特别有利的，在所述应用中，活性成分部分不引起任何过 早的、不希望的反应并且不对人、动物或植物施加不期望的、有害的作用。在这第二个实施 方案中，这可以确保特别好的作用。关于所述保护体系的作用模式，如以上在所述包封物质的说明中所述的，可以假 定所述包封物质封闭了已部分地负载活性成分的所述多孔载体的孔。部分溶解或部分破坏 所述孔的这种封闭后，可以释放出所述活性成分。优选形成所述活性成分的保护体系，使得 所述保护体系按照以上定义的机制之一溶解，由此使所述活性成分被释放。然而，也优选本 发明的添加剂具有基质形式的保护体系，所述活性成分可以扩散通过所述基质并且/或者 水可以通过所述基质接触所述活性成分。由于所述保护体系主要地或完全地容纳在所述载体材料的孔中，所以本发明的抗 微生物复合颗粒是外表面上干燥的粉末，优选地是自由流动的粉末。这表示该产品的自由 流动性的值为1-4、优选1-3、更优选1-2、非常优选1，所述自由流动性是使用DIN 53492流 动漏斗测量的——还可参见后面的测量方法的说明。因此，本发明的添加剂具有特别好的 加工性和运输性。不论本发明的复合颗粒是否具有核_壳结构或是否按照所述第二个实施方案来 配置，已被证明有利的是保护体系与活性成分的重量比为10 1-1 10。该理想的比率 取决于所述活性成分、所述载体材料和所述包封物质的化学性质和物理化学性质，并且可 以通过简单的一系列实验来确定各种材料组合的该比率。更高的载体材料负荷可能意味着 不能再向所述孔中引入足够的保护性物质。太低的负荷在经济上是不合理的。特别优选 地，保护体系与活性成分的重量比率是10 1-1 10、非常优选5 1-1 5、更特别优选 2:1-1: 3。除了所述重量比率之外，根据材料的组合，观察DBP吸收和被吸收的活性成分的 量之间的规定的比例可能是有利的。不受任何具体理论的约束，本发明人的观点是DBP、要
9被吸收的活性成分和所述保护性物质在所述载体材料的孔中经常具有类似的空间占有率 (space occupancy)并且穿过类似尺寸的孔。因此，该比例提供关于在所述包封材料可到达 的孔中还存在多少空间的信息，因此该比例能够确保足够量的活性成分和保护性物质可以 被引入到所述孔中。因此，已被证明有利的是基于所述多孔载体的DBP吸收，所述多孔载 体的活性成分负荷是至少10重量％ -90重量％、优选10重量％ -80重量％、更优选20重 量％ -70重量％、非常优选30重量％ -60重量％。在一个特别的实施方案中，基于所述多 孔载体的DBP吸收，所述多孔载体的活性成分负荷是1重量％ -9重量％。如已经解释的，在所述第二个实施方案中，本发明的复合颗粒的本质特征是最大 量的所述保护性物质存在于所述载体材料的孔中而不是附着在所述载体材料的表面上。通 过这种方式，可以防止所述保护体系因为例如磨损而被破坏和失效。由于相同的原因，已 被证明有利的是规定保护性物质相对于所述载体材料的DBP吸收的吸收量。已被证明特 别有利的是基于所述多孔载体的DBP吸收，所述多孔载体的包封物质负荷是至少10重 量％ -90重量％、优选10重量％ -80重量％、更优选20重量％ -70重量％、非常优选20重 量％ -50重量％。如果该负荷太低，那么根据所述载体材料的孔结构，所述保护体系的作用 可能会降低。保护体系的量太高可能对定向灭活(targeted deactivation)具有不利后果 并且/或者是经济上无效的，因为目的是容纳最大量的活性成分和最小量的保护性物质。不论本发明的复合颗粒是否具有核_壳结构或是否按照所述第二个实施方案来 配置，它们可以包含一种或多种活性成分，并且所述活性成分可以作为均勻的混合物或以 层的形式存在于所述多孔载体中。在层形式的变体的情况下，可以存在两个、三个或多个 层，它们在所述活性成分的性质和组成方面可以不同。本发明的复合颗粒可以通过使至少一种多孔的无定形二氧化硅与至少一种包封 物质接触，或与至少一种活性成分和至少一种包封物质接触来制备。在本发明的复合颗粒包含活性成分的情况下，其应用可以如下进行在液态活性成分的情况下，可以直接将所述活性成分引入所述载体材料中。为此， 可以将所述载体材料置于合适的混合器中，并且可以通过计量、滴加、喷雾等方式加入所述 活性成分。相应的技术是本领域的技术人员已知的。在非液态活性成分的情况下，可以将它们分散在分散介质中或溶解在溶剂中。然 后，通过例如浸渍使所述载体材料与所述溶液或分散体接触，或者，将所述溶液或分散体喷 射在所述载体上，因此将所述活性成分与所述溶剂或分散介质一起引入所述载体的孔中。 随后，通过例如蒸发除去所述溶剂或分散介质。在本发明的方法的一个变体中，所述活性成分本身实际上在所述载体材料内产 生。这可以通过将所述活性成分的一种或多种前体引入所述载体材料中，然后通过化学反 应或物理曝露产生所述活性成分来实现。物理曝露可以是例如在高温下的热处理(煅)。在所述载体内的活性成分的化学合成的一个例子是使所述载体负载藻酸钠并随 后负载ZnCl溶液，由此在所述载体的孔中形成作为活性物质的藻酸锌。将非液态活性成分吸收到所述载体材料中的另一个方法是使所述活性成分熔化， 使得所述载体材料吸收熔化的活性成分。然而，这种方法仅适用于能够熔化且不发生分解 的活性成分。如已经观察到的，特别优选本发明的复合颗粒的外表面上不具有任何活性成分。外表面表示不是由所述载体颗粒内部的孔或其它空穴形成的表面。这可以通过用其中可溶 解所述活性成分的溶剂洗涤负载的颗粒来实现。该洗涤操作必须受到控制使得它足够迅 速，基本上只有附着在所述颗粒的表面上的活性成分被洗去，而不会洗去被引入所述孔内 的活性成分。由于活性成分从所述孔的释放是扩散受控的，即受慢过程的控制，所以，在快 速洗涤中仅有少量活性成分被从所述孔中浸出。或者，还可以抑制附着在所述载体颗粒表 面上的活性成分。这可以例如通过与合适的试剂的化学反应来实现。以上定义的活性成分可以用于本发明的方法中。本发明的复合颗粒包含至少一种包封材料，所述包封材料I)作为壳或多层壳施加到所述载体上，所述载体任选地携带活性成分的负荷，或 者II)部分地施加到所述孔中并部分地作为壳或多层壳施加到所述载体上，所述载 体任选地携带活性成分的负荷，或者III)主要容纳在任选地携带活性成分的负荷的载体的孔内，其方式使得如产品体 系的最外部原子层的XPS分析所证明的，所述复合颗粒的外表面的至少一部分、优选至少 10%、更优选至少15%、非常优选至少20%由所述载体材料形成。在情况I)和II)中，首先如上所述地形成活性成分的负荷。在方法I)的情况下， 所述孔可以完全地填充活性成分；在方法II)的情况下，所述孔的体积的至少一部分必须 保持空闲以用于所述包封材料。在使用包含化学结合的活性成分的包封材料，即在口腔中活化后能释放活性成分 的包封材料的情况下，不需要预先负载其它活性成分。在这种情况下，所述孔可以完全被该 包封材料填充，而且，如此填充的载体颗粒被相同的或不同的包封材料的壳包封。在方法变体I)和II)中，优选地施加所述包封材料使得所述颗粒基本上完全地、 优选完全地被所述包封材料包裹。这可以例如如下实现a)在固体混合装置(unit)中引入至少一种载体材料b)任选地将所述固体混合装置抽空c)任选地用至少一种包封材料预浸渍所述载体材料，达到最大50重量％的吸收 值(对应于DBP数)d)任选地在所述固体混合装置中加入至少一种活性成分e)任选地用活性成分浸渍所述载体f)任选地抑制附着在所述载体材料的外颗粒表面上的活性成分，和/或洗涤和/ 或干燥g)加入至少一种包封材料h)用至少一种包封材料浸渍所述载体直到所述材料不能再被所述颗粒吸收并且 粉末的流动性发生改变i)任选地洗涤和/或干燥j)任选地反应性地抑制附着在所述载体材料的外颗粒表面上的活性成分，和/或 洗涤和/或干燥。在方法III)的情况下，本发明的方法优选地包括以下步骤a)在固体混合装置中引入至少一种载体材料
b)任选地将所述固体混合装置抽空c)任选地用至少一种包封材料预浸渍所述载体材料，达到最大50重量％的吸收 值(对应于DBP数)d)任选地在所述固体混合装置中加入至少一种活性成分e)任选地用活性成分浸渍所述载体f)任选地抑制附着在所述载体材料的外颗粒表面上的活性成分，和/或洗涤和/ 或干燥。g)加入至少一种包封材料h)用至少一种包封材料浸渍所述载体i)任选地洗涤和/或干燥j)任选地反应性地抑制附着在所述载体材料的外颗粒表面上的活性成分，和/或 洗涤和/或干燥。可用于步骤a)中的固体混合装置的例子包括以下这些捏和机、桨式干燥机、翻 滚搅拌机、立式混合机、桨式混合机、Schugi混合机、水泥拌合机、盖里克(Gericke)连续混 炼机、Eirich混捏机和/或Silomixer。根据所述保护体系和所述活性成分，所述混合装置 中的温度优选地是5°C -250°C。步骤b)是任选的，即不是一定需要实施。然而，通过在加入所述载体材料后将所 述固体混合装置抽空，可以抽空所述载体材料的孔并排出其中所含的气体或空气，由此实 现用活性成分和包封材料更完全地填充所述载体材料。步骤c)是任选的并根据所述载体材料存在的孔结构来实施。为了本发明的保护 体系的效率，所述孔必须尽可能完全地用包封材料在外面封闭，以使所述保护活性成分免 于与溶剂接触。在大多数多孔载体材料中，所述孔在或多或少地复杂的系统中彼此相通。因 此，所述载体材料内部的窄孔(由于例如粘度的原因，活性成分和保护性物质都不能渗透 入这些孔)可以与已经有所述活性成分渗透入其中的孔相通。通过这种方式，所述活性成 分，虽然不能溶出它被引入的实际的孔，应该还是可以通过更小的“二级孔”在所述载体的 内部与溶剂接触并因此还是可以在某种程度上溶出。通过所述载体材料与所述包封材料的 预浸渍，可以防止此类不希望的作用，因为在所述活性成分被吸收之前通过这种方式可以 封闭“副通道(side channel)”。在特别优选的实施方案中，以溶液的形式或作为熔化物引 入保护性物质。在步骤d)中，任选地，即，在所述复合颗粒含有至少一种不从所述包封材料中释 放的活性成分的情况下，一种活性成分或者两种或多种活性成分被加入到所述固体混合装 置中。如果要加入两种或多种活性成分，那么，它们可以同时或连续加入。当它们是液态时， 可以直接地或作为熔化物、或者作为溶液或以分散体或悬浮液的形式加入这些活性成分。 可以使用的活性成分是以上更详细地描述的所有活性成分。在步骤e)中，任选地，即，在所述复合颗粒含有至少一种不从所述包封材料中释 放的活性成分的情况下，所述活性成分被引到所述载体材料和/或预浸渍的载体材料之中 /之上。在这种情况下，使混合时间/掺合时间确保所述活性成分最大程度地渗透入所述孔 中或完全地附着。当根据DIN 53492——还可参见后面的测量方法的说明——使用流动漏 斗测量的产品的自由流动性的值为1-4、优选1-3、更优选1-2、非常优选1时，结束用活性成分进行的浸渍。在一个特别优选的实施方案中，将所述活性成分溶解在溶剂中，将溶液施加到所述载体之中/之上，并干燥所得的产品以除去所述溶剂。在方法变体I)中，所述孔可以用活性成分完全填充，因为所述颗粒基本上完全、 优选地完全被所述包封材料包封。在本发明的一个特别的方法变体III)中，所述活性成分和所述保护体系主要地 或完全地包含在所述载体材料的孔中，所以，所述载体材料的部分外表面是裸露的。在这种 情况下，所述孔可以不被活性成分完全填充。由于在步骤e)中的浸渍过程中，即，在将所述活性成分引入到所述孔中的过程 中，通常不能防止至少少量活性成分的分子附着到所述载体的外表面上，所以，可以切合实 际的是，在任选的步骤f)中抑制这些活性成分分子，或者通过洗涤将它们从所述载体的外 表面除去，以确保活性成分实际上仅存在于所述孔中。在抑制的情况下，通过相应的反应物 使存在于所述表面上的活性成分反应，以形成非反应性物质。在洗涤的情况下，通过合适的 溶剂洗去所述活性成分。根据活性成分，两个或多个洗涤操作是必需的。在已经以溶液或 悬浮液的形式加入活性成分的情况下，优选在加入所述保护性物质之前，优选通过抽空或 烘焙的方式除去溶剂。在步骤g)中，将一种包封材料或者两种或多种包封材料加入所述固体混合装置 中。如果要加入两种或多种包封材料，那么，它们可以同时或连续加入。当它们是液态时，可 以直接地或作为熔化物、或者作为溶液或以分散体或悬浮液的形式加入这些包封材料。在 一个特别优选的实施方案中，以溶液的形式或作为熔化物引入所述包封材料。在方法变体I)和II)中，加入的包封材料的量和混合时间足够确保所述颗粒基本 上完全地、优选完全地被所述包封材料包封，即已形成核-壳结构。在其中所述包封材料主要容纳在所述孔内的方法变体III)中，在步骤h)中必须 确保所述孔尽可能完全地被填充，因为从所述载体颗粒的表面通到核心的孔通过孔间通道 彼此相通，这些孔传输溶剂并因此可能导致所述活性成分的释放。在已经以溶液或悬浮液 的形式加入包封材料的情况下，优选通过抽空或烘焙除去溶剂。为了除去过量的包封材料，特别是在方法变体C)中，必要时可以在步骤i)中进行 洗涤步骤和随后干燥。根据所述活性成分和保护体系，可能切合实际的是在施加保护层后，即在步骤j) 中实施该抑制和/或洗涤操作，而不是在步骤f)中抑制和/或洗去附着在所述载体外表面 上的活性成分。通常，在步骤j)中相较于在步骤f)中实施所述洗涤和/或抑制会更有效， 因为，在步骤g)中所述孔已被所述包封材料封闭，所以在步骤j)中仅是附着在外表面上的 活性成分分子被除去。还可以在步骤f)和步骤j)中都实施洗涤和/或抑制。还可以在步 骤f)和/或步骤j)中实施洗涤和抑制。在特定的情况下，重复实施步骤b)_e)和/或g)_h)，并且，在重复步骤d)和e)和 /或g)和h)的情况下，可以各自使用相同的或不同的活性材料和/或包封材料。而且，有 利的是，在步骤c)、d)、e)、g)和h)中选择包封材料和/或活性成分以及混合条件，使得所 述活性成分和/或包封材料总是保持液态并且不在所述颗粒的表面上变干或结晶析出。在本发明的方法的一个特别的实施方案中，不是在步骤a)之后而是在步骤a)之 前实施步骤d)，即在被引入所述固体混合装置之前混合所述载体材料和所述活性成分。这种情况的具体优点是活性成分在所述载体颗粒中的分布均勻。这在高活性成分负荷的情况 下是非常重要的，以便随后能使所有颗粒均勻地负载所述保护体系。原则上，还可以同时实施步骤C)和d)并加入至少一种活性成分和至少一种保护 性物质的混合物。当所述保护性物质能渗透入比所述活性成分更小的孔时，这可能是特别 切合实际的，因此，即使在同时引入保护性物质和活性成分时，上述作用也可以发生，即封 闭“副孔”。为了最好地保证本发明的复合颗粒可能达到的最好的功能，更具体地保证机械稳 定性，应该注意确保一方面在所述载体表面上无活性成分，另一方面尽可能地在所述载体 的外表面上不存在保护性物质。理想地是，这两种组分应该已经完全被引入所述载体材料 的孔内。为了实现这一点，在方法变体III)中，应该调节步骤g)中加入的包封物质的量，使 得在产品体系的制备过程中加入的活性成分加包封物质的总量相当于所述载体材料的DBP 吸收值(根据 DIN 53601)的 50%-100%。或者，然而，还可以通过孔体积来控制制备操作；在这种情况下，优选地，调节步骤 g)中加入的保护性物质的量，使得活性成分和包封物质的总量大于所述载体材料的总孔体 积，并且，通过加入载体材料和/或负载活性成分的载体材料来吸收过量的包封物质。本发明的方法中的混合强度和计量应该相互协调，以确保在方法变体III)中在 施加过程结束时的自由流动性，即，在任何时间点，所述混合器中都存在可自由流动的粉 末。这可以确保所述保护性物质和/或活性成分被完全吸收到所述孔中并且不附着到所述 载体的外表面上。如果计量进行得太快，或者，如果以太低的强度进行混合，那么，所述颗粒 的负载可能缺乏均一性，这最终可能导致一些颗粒的孔完全被活性成分填充，而保护性物 质再也不可能渗透进去。该方法的细节可以在DE102008000290中找到。所述专利申请的 内容由此明确地包括在本说明书的内容中。在方法变体I和II中，可以加入更多的包封物 质，并且/或者包封物质的添加可以持续更长的时间，因此确保形成核_壳结构，此类结构 的形成例如可由混合物的流动行为的变化明显地看出。其中将大量活性物质快速加入到载体材料中的常规方法的缺点是孔中可能包含 气体，即，孔并非如所希望地被活性成分填充，而是被气体填充。关于混合装置的选择，还应该注意确保搅拌元件，例如H60记录式挤出机或 Somakon MP中的IKA Duplex混合元件的选择使得切变应力产生极少的磨损或不产生磨损。 通过测量粒径分布来进行所述颗粒的磨损测试。为此，在随后使用的混合装置中，根据随后 的程序引入载体材料并开始混合操作。在规定的混合时间后，取样并确定它们的粒径分布。 在所述粒径分布中，与初始样品的d5(l值的偏差应该不大于5%。例如，如果混合前粒径分 布的结果如下平均粒径d5Q = 23. 72 μ m并且，混合后粒径分布的结果如下平均粒径d50 = 22. 74 μ m那么，满足该条件。与方法变体D-III)无关，为了使所述包封材料硬化，可能需要对某些包封材料 进行凝胶化步骤。因此，例如，所述包封材料可以是多糖，所述多糖在施加后通过加入Zn2+ 或Ca2+而发生凝胶化。这些技术基本上是已知的，因此，本领域的技术人员能适当地修改或
14补充上述方法。本发明的复合颗粒可以用于制备口腔卫生制品，诸如牙膏、口腔清洗剂和口腔喷 雾剂。这些口腔卫生制品通常含有5重量％ -15重量％的本发明的复合颗粒。测量方法表面组成的XPS分析所述复合颗粒的重要特征在于二氧化硅颗粒表面的保持。所述活性成分和所述包 封物质只容纳在孔体系中，所以，所述颗粒的表面仍由SiO2类组成。为了通过使用这些复 合颗粒使最初的加工性能和与各种包衣制剂的相容性不受影响，这个特征是关键的。通过 X-射线诱导的光电子能谱法(XPS)检测纯的、干净的二氧化硅颗粒表面。这允许表面敏感 地检测元素组成并分析结合状况。测量原理在超高真空条件下用软X射线辐射(例如MgK a、AlK α)轰击材料的一个表面。 这使所谓的光电子逸出，使用电子能谱仪分析所述光电子在离开材料的表面后的动能(图 1)。当所测样品是与所述能谱仪导电接触的金属样品时，逸出的光电子的动能由下式 得出Ekin = hv-EB-0Sp'即，放射的X-射线辐射的能量(hv)减去结合能(EB)减去所述能谱仪的逸出功 (OSp')。在电绝缘材料的情况下，也有要考虑的各种作用(contribution)。因此，从激发能和所测的动能之间的这种关系，可以测定电子与样品原子的结合 能。该能量直接取决于元素的化学结合状态。因此，例如对于载体上的金属钼，所测的值不 同于二价的或四价的钼。硫酸盐的硫产生的值不同于硫化物的硫或硫烷的硫的值，而且， PMMA产生不同于聚碳酸酯、聚甲醛或Teflon的氧和碳信号。图2中给出了 XPS结果的典型例子。很清楚，根据C信号的“化学位移”甚至可 以鉴定出三氟乙酸乙酯中碳的不同结合状态。因此，从XPS信号的“化学位移”可以相互 区别不同地结合的原子，所以可以测定本发明的口腔卫生添加剂的表面上的载体和/或活 性成分和/或保护性物质原子的部分的大小。鉴于可能能够相互区分不同地结合的原子， K. Siegbahn为这种测量技术创造了名字“ESCA” (光电子能谱法)，因为提供了化学信息。XPS能谱可以测定哪些元素以何种浓度存在于材料的最上面的原子层区域中，而 且，XPS信号的“化学位移”可以确定它们存在的化学结合状态。通过EDP辅助的评估方法，可以高再现性对此进行定量。在这种情况下，测定的值 一般对应于以面积百分率计的图。例如使用概要(overview)表面分析，可以整体捕获例如0. 5cm2的表面，但是穿透 深度的分析限于最上面的原子层。通过这种方式，对存在的任何微观不均勻性取平均值。就XPS/ESCA技术来说，测量从样品发射出的光电子仅检测最上面的原子层的区 域，因为这些电子的平均自由程长仅仅是几个原子层。由更深的层中的电离过程释放的电 子不能到达表面，因此不能离开样品。因此，使用软X射线激发辐射并测量因此而逸出的低 能光电子的XPS技术自然是表面特异性的并将重点放在材料的表面性质上。XPS的另一个优点是，除了氢和氦之外，能定量检测甚至是轻元素诸如B、C、N和0，并能直接观察它们的化学结合状态。作为XPS方法发挥作用的一般演示，图3显示通过权利要求15的本发明的方法负 载20重量％ 2-Mi的Sipernat 50的XPS概要能谱。可以清楚地看到哪一部分表面是由 SiO2形成的，哪一部分是由2-Mi形成的(2-Mi不是本发明的活性成分，而仅仅是用于说明 XPS方法的一种示例性物质)。通过本底扣除和使用元素的相对灵敏度因数，可以采用标准 化的方法从这些数据来测定关于表面组成的定量信息。XPS测量的方法在粉末层上实施XPS测量，在每种情况下整体检测0. 5平方厘米。为了防止样品 污染和测量误差(artefact)，将样品放置在镀金的、超纯钽样品容器(Alfa，99. 98 %，约 0.25mm厚，约1.5-2cm大小)中，使样品不结块、附着或压缩。选择样品的量，使得所述容 器大部分被填满并且可以测量至少0. 5平方厘米的面积。然后，将各样品转移至XPS能谱 仪(Leybold LHS12或Leybold MAX 100XPS系统)的预备室，该室在室温下抽真空至1(Γ8 毫巴，保持约2小时。之后，将被分析的样品转移入XPS能谱仪的主室，将真空度增加至 4X ΙΟ"10毫巴以防止由可能的烃污染物或交叉污染造成的杂质和测量误差。通过残留气体 质谱仪(Quadrex 200, Inficon)连续监测XPS能谱仪的测量室中的真空纯度和残留气体纯 度。通过ESCA法，使用能量为150W的MgKa辐射来实施XPS测量。使用72eV的通 能(pass energy)，以“固定分析器传输(fixed analyzer transmission)” (FAT)模式操 作电子能量分析器(Leybold EA200)。用于能谱仪的结合能标度的参照是来自National Physical Laboratory (NPL, Teddington, UK)的 SCAA83 标准的 84eV 的 Au4f7/2 信号，它在测 量被分析样品之前或之后测量。通过来自受控的白炽光的电子源的低能电子来补偿被分析 样品的静电荷，所述电子源安装在样品容器附近。继而屏蔽该发射源并隔热，以防止对被 分析样品的直接热传递。根据DIN 技术报告 39 禾Π National Physical Laboratory DMAA (A) 97, Teddington, UK，1987年1月的一般建议，以及工作委员会关于“表面和微观区域分 析” NMP816 (DIN)的已有知识实施评估。利用DS 100数据集(data set)以便通过标准例 程(减去χ-射线卫星峰和本底，同时针对各种情况下所示的电子能级考虑适用于所用的能 谱仪(并储存在能谱仪的数据系统中)的相对灵敏度因数)评估XPS数据。提供的所有图 都以面积百分率计。载体材料的物理化学性质的分析DBP数的测定DBP吸收(DBP数)是多孔载体材料的吸收能力的量度，其通过基于标准DIN 53601的方法来测定，所述方法如下将12. 50g以粉末或小珠形式的且含水量为0% -10% (如果需要，通过在干燥箱 中在105°C下干燥来调节含水量)的载体材料引入Brabender Absorptometer“E”的捏合机 腔中(不要弄湿转矩传感器的出口滤波器)。在颗粒的情况下，使用3. 15-lmm的筛分粒度 级(来自Retsch的不锈钢筛)(使用塑料刮刀轻轻挤压颗粒通过孔径为3. 15mm的筛子)。 伴随连续的混合(捏合机盘以125rpm的速度旋转)，使用Brabender T 90/50Dosiomat在 室温下以4ml/min的速率向混合物中滴加邻苯二甲酸二丁酯。仅使用少量的力通过混合来将其掺入，并通过数字显示器监控其掺入。测定将近结束时，混合物变成糊状，所需的力迅 速增加指示了这一点。当显示器显示600位(扭矩为0.6Nm)时，切断捏合机和DBP进料器 的电接触。将DBP进料器的同步电动机与数字计数器偶联，如此可以读出DBP的消耗量(以 ml 计)。以单位[g/(100g)]记录DBP吸收(无小数位)并使用下式进行计算
权利要求
1.作为牙膏和漱口剂的添加剂的复合颗粒，其特征在于，它们包含-无定形SiO2多孔载体，其平均粒径为3-50 μ m、优选4-40 μ m、更优选5_30 μ m、非常 优选6-25 μ m,且其比表面积为50-550m2/g、优选100-500m2/g、更优选150-500m2/g，-和至少一种包封材料，所述包封材料在口腔中活化后释放活性物质，并且/或者所述复合颗粒还包含至少一 种活性物质。
2.权利要求1的复合颗粒，其特征在于，至少一种包封材料是粘膜粘附性包封材料和/ 或具有抗菌和/或抗微生物作用的包封材料。
3.权利要求1和2中任一项的复合颗粒，其特征在于，至少一种包封材料是在口腔中活 化后，优选地通过离子交换、PH变化或酶促降解活化后，释放活性成分的材料，优选地为多 糖、更优选地为藻酸锌、直链淀粉或羟甲基丙基纤维素。
4.权利要求3的复合颗粒，其特征在于，它们具有核-壳结构，其中，所述SiO2颗粒被 至少一种包封材料完全包封，或者，其特征在于，一种或多种包封物质主要被引入到所述多 孔SiO2载体的孔内，使得如产品体系的最外部原子层的XPS分析所证明的，所述复合颗粒 的外表面的至少一部分、优选至少10%、更优选至少15%、非常优选至少20%由所述载体 材料形成。
5.权利要求1-3的复合颗粒，其特征在于，它们包含活性成分和至少一种包封材料，要 么所述复合颗粒具有核-壳结构，其中一种或多种活性成分被容纳在所述多孔SiO2颗粒的 孔中并且所述SiO2颗粒被至少一种包封材料完全包封，要么一种或多种活性成分和一种 或多种包封物质主要被引入到所述多孔SiO2载体的孔内，使得如产品体系的最外部原子 层的XPS分析所证明的，所述产品体系的外表面的至少一部分、优选至少10%、更优选至少 15%、非常优选至少20%由所述载体材料形成。
6.权利要求1-5中任意一项的复合颗粒，其特征在于，它们包含至少一种粘膜粘附性 的包封材料和至少一种非粘膜粘附性的包封材料。
7.权利要求1-6中任意一项的复合颗粒，其特征在于，所述包封材料是来自多糖、聚 (甲基)丙烯酸酯、聚电解质或脂肪酸家族的包封材料。
8.权利要求5-7中任意一项的复合颗粒，其特征在于，所述一种包封物质或所述 多种包封物质的总和与所述一种活性成分或所述多种活性成分的总和的重量比率是 10 1-1 10。
9.权利要求5-8中任意一项的复合颗粒，其特征在于，所述活性成分具有抗菌/抗微生 物或添味/调味的性质。
10.权利要求5-9中任意一项的复合颗粒，其特征在于，选择所述包封材料，使得所述 活性成分通过扩散、PH变化、所述包封材料的酶促降解、温度变化、离子交换或所述包封材 料的溶解而释放在口腔中。
11.用于制备权利要求1-10中任意一项的复合颗粒的方法，其特征在于，使至少一种 多孔的无定形二氧化硅与至少一种包封物质接触，或与至少一种活性成分和至少一种包封 物质接触。
12.权利要求11的方法，其特征在于，使至少一种活性成分与所述无定形二氧化硅接 触，优选地以所述活性成分的溶液或熔化物的形式与所述无定形二氧化硅接触，使得所述活性成分被引入所述二氧化硅的孔中。
13.权利要求11和12中任一项的方法，其特征在于，它包括以下步骤a)在固体混合装置中引入至少一种无定形SiO2载体材料g)加入至少一种包封物质h)用至少一种包封物质浸渍所述载体。
14.权利要求13的方法，其特征在于，它还包括以下步骤中的至少一个b)将所述固体混合装置抽空c)用至少一种包封物质预浸渍所述载体材料，达到最大50重量％的DBP吸收值d)在所述固体混合装置中加入至少一种活性成分e)用活性成分浸渍所述载体i)洗涤和/或干燥f)抑制附着在所述载体材料的外颗粒表面上的活性成分，和/或洗涤和/或干燥j)反应性地抑制附着在所述载体材料的外颗粒表面上的活性成分，和/或洗涤和/或干燥。
15.权利要求13或14的方法，其特征在于，重复实施步骤b)-e)和/或g)_h)，在重复 步骤d)和e)和/或g)和h)时，可以各自使用相同的或不同的活性成分和/或包封物质。
16.权利要求13-15中任意一项的方法，其特征在于，在被引入所述固体混合装置之前 混合所述载体材料和所述活性成分。
17.权利要求13-15中任意一项的方法，其特征在于，调节步骤g)中加入的包封物质 的量，使得在产品体系的制备过程中加入的活性成分和包封物质的总量是所述载体材料的 DBP吸收值的50重量％ -100重量％。
18.权利要求13-17中任意一项的方法，其特征在于，调节步骤g)中加入的保护性物质 的量，使得在产品体系的制备中加入的活性成分和包封物质的总量大于所述载体材料的总 孔体积，并且，其特征在于，通过加入载体材料和/或负载活性成分的载体材料来吸收过量 的包封物质。
19.权利要求11-18中任意一项的方法，其特征在于，所述包封材料是在施加到所述载 体后发生凝胶化的多糖，所述凝胶化作用优选通过二价离子、更优选地通过Zn2+或Ca2+来实 施。
20.口腔卫生制品、优选地为牙膏或漱口剂，其包含至少一种权利要求1-10中任意一 项的复合颗粒，优选地包含5重量％ -15重量％所述复合颗粒。
21.权利要求1-10中任意一项的复合颗粒用于制备口腔卫生制品的用途。
全文摘要
本发明提供用于口腔卫生的复合颗粒，涉及用于口腔护理领域、更具体地用于牙膏和漱口剂的功能性复合颗粒，其具有活性成分，所述活性成分在口腔内确保长期的抗微生物或抗菌作用并因此减少牙菌斑形成和口臭。本发明还涉及制备这些复合颗粒的方法和它们用于制备口腔卫生制品的用途。
文档编号A61K8/81GK101991509SQ20101024886
公开日2011年3月30日 申请日期2010年8月6日 优先权日2009年8月8日
发明者A·施托雷克, J·切尔尼亚耶夫, R·哈恩, S·舍费尔, W·皮苏拉 申请人:赢创德固赛有限公司