专利名称：含有二氢吡咯并环烷基的头孢抗生素的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有二氢吡咯并环烷基的头孢抗生素或其药 学上可接受的盐，这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备治疗和/或预防感染性 疾病的药物中的用途。背景技术：
头孢菌素类(Cephalosporins)是由冠头孢菌培养液中分离的头孢菌素C，经改造 侧链而得到的一系列半合成抗生素。其优点是抗菌谱广，对酸及各种细菌产生的内酰 胺酶较稳定。二十世纪70年代以来，多种头孢菌素的新品种纷纷进入临床，为治疗细菌感染， 特别对青霉素类等耐药的菌株所致感染、院内感染和青霉素过敏者感染提供了良好的抗菌 品种。头孢菌素之所以成为临床常用的抗生素，主要原因在于其不仅具有类似青霉素的优 良药理特点，而且有更适合临床需要的优点。例如，其作用靶位在细菌的细胞壁，毒性低微， 可安全地用于小儿、老人、妊娠妇女和哺乳妇女；药物的组织分布好，能顺利透过血脑屏障 的品种较多，适用于各种部位的细菌感染；引起过敏反应特别是过敏性休克的发生率明显 低于青霉素类，可慎用于青霉素过敏者。这些优点均使头孢菌素类抗生素具有较高的临床 实用价值，是当前开发较快的一类抗生素。头孢抗生素是广泛用于临床的抗菌药物，已发展到第四代，各代的抗菌谱有所不 同，第一代以抗革兰阳性菌为主，对革兰阴性菌活性较差，第二代头孢菌素的抗革兰阴性菌 活性提高，第三代头孢菌素的抗革兰阴性菌和抗革兰阳性菌活性较平衡，第四代头孢菌素 的抗革兰阳性菌和革兰阴性菌活性均大大提高，对铜绿假单孢菌的活性较头孢他啶更好。 目前已经上市的该类药品有头孢匹罗、头孢吡肟、头孢噻利和头孢唑兰等。例如，盐酸头孢 吡肟是第四代头孢菌素，抗菌谱广、抗菌作用强，对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性，结 构式如下
权利要求
1.通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中=R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；X为N或CR6，R6为氢原子或卤素原子；R3为氢原子，或未被取代或被卤素原子、羟基、羧基或氨基取代的Cy烷基； R4为未被取代或被羧基、氨基、羟基或卤素原子取代的Cy烷基； R5为氢原子，羟基，氨基，羧基，^f素原子，氨基甲酰基，氨基磺酰基，C1^4烷氧基，或未被 取代或被氨基或羟基取代的Cy烷基； m为1 3的整数； η为1或2。
3.如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中=R1和R2分别独立的为氢原子或氨基保护基；X为N或CR6，R6为氢原子、氟原子或氯原子；R3为氢原子，或未被取代或被卤素原子、羟基或羧基取代的Cy烷基；R4为Ch烷基；R5为氢原子，羟基，氨基，羧基，卤素原子，CV4烷氧基，或未被取代或被氨基或羟基取代 的Cy烷基； m为1或2 ； η为1或2。
4.如权利要求3所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中=R1和R2分别独立的为氢原子；X为N或CH ；R3为氢原子，或未被取代或被羧基取代的Cy烷基； R4为Ch烷基；R5为氢原子，羟基，氨基，或未被取代或被氨基或羟基取代的Cy烷基；m为1或2 ； η为1。
5.如权利要求4所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中=R1和R2分别独立的为氢原子；X为N或CH ；R3为氢原子，甲基，乙基或2-羧基-异丙基； R4为甲基;R5为氢原子，羟基，氨基，甲基，氨甲基或羟甲基； m为1或2 ； η为1。
6.如权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐 其中=R1和R2分别独立的为氢原子；X为N或CH ；R3为氢原子，甲基，乙基或2-羧基-异丙基； R4为甲基; R5为氢原子； m为1 ； η为1。
7.如权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中化合物选自 (6札71 )-7-[[2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-2-甲氧亚胺基]乙酰胺基]-3- -甲基-1，2，3，4，5，6_六氢-环戊烯并[c]吡咯-2-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环 [4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基_1，2，4_噻二唑-3-基)-Z_2_甲氧亚胺基]乙酰胺 基]-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-环戊烯并[c]吡咯_2_基)亚甲基_8_氧代-5-硫 杂-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑-4-基)-2-肟基]乙酰胺基]-3- 甲基-1，2，3，4， 5，6-六氢-环戊烯并[c]吡咯-2-基)亚甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2.0] 辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R) -7- [ [2- (5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)_2_ 肟基]乙酰胺基]-3- (2-甲 基-1，2，3，4，5，6-六氢-环戊烯并[c]吡咯-2-基)亚甲基_8_氧代-5-硫杂-1-氮杂二 环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，(6R，7R) -7- [ [2- (2-氨基噻唑_4_基)~Z~2~ (异丙氧亚胺基_2_羧酸)]乙酰胺 基]-3-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-环戊烯并[c]吡咯_2_基)亚甲基_8_氧代-5-硫 杂-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸内盐，或(6R，7R)-7-[[2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)_Z_2_(异丙氧亚胺基-2-羧酸)] 乙酰胺基]-342-甲基-1，2，3，4，5，6-六氢-环戊烯并[c]吡咯_2_基)亚甲基-8-氧 代-5-硫杂-1-氮杂二环[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲酸内盐。
8.如权利要求1 7任一项所述的化合物的药学上可接受的盐，其特征在于为盐酸盐 或硫酸盐。
9.含有权利要求1 7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的药物制剂，其特 征在于包括一种或多种药用载体。
10.权利要求1 7任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于制备治疗 和/或预防感染性疾病的药物中的应用。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，具体涉及通式(I)所示的含有二氢吡咯并环烷基的头孢抗生素或其药学上可接受的盐其中R1、R2、R3、R4、R5、X、m、n如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，以及这些化合物在制备治疗和/或预防头孢菌素类敏感性疾病尤其是感染性疾病的药物中的用途。
文档编号A61P31/00GK102040615SQ20101051212
公开日2011年5月4日 申请日期2010年10月12日 优先权日2009年10月12日
发明者张敏, 袁强 申请人:山东轩竹医药科技有限公司