专利名称：一种治疗肿瘤的复方中药制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种治疗肿瘤的复方中药制剂及其制备方法，尤其是一种以中 药复方为原料制备的口服制剂，本发明还涉及该复方中药方剂的制备方法。
背景技术：
恶性肿瘤是严重危害人类身体健康的多发性疾病，现有的治疗肿瘤药物，大多 数为细胞毒类药物，该类药物在杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常细胞也有极大地伤 害，所以造成人体的免疫系统和器官极大地损伤，使得肿瘤患者的免疫功能低下、生存 条件和生活质量极具下降，极大地危及人的生命极限，造成肿瘤患者生命延长率下降。 我国传统的中药有着悠久的临床应用医案和辩证施治的基础方法及手段，使得在长期临 床使用复方中药配方中，获得不同治则的经验，如活血化瘀、扶正固本、软坚散结、 清热解毒、益气养血、化痰祛湿等，还有采用以毒攻毒、免疫抑瘤、免疫增强等方面都 做里大量的研究，应用不同的治则和同病异治的手段，都取得不同的突破和效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种有效治疗肿瘤的复方中药方剂和制备该方剂的生产制 备方法。它通过该药物的细胞实验和动物实体瘤实验研究得到证实，且通过临床适应症 用药的患者观察，获得较好的治疗效果。一种治疗肿瘤的复方中药制剂，其特征在于有效成分由下列原料组成半夏、 夏枯草、山慈菇、海藻，它们的重量份数之比为1 4; 1 4; 0.75 3.5; 0.75 3.5。上述治疗肿瘤的复方中药制剂的制备方法，其特征在于将各种中药原料粉碎成 粗粉，用水或含有乙醇的水提取其有效成分，按照口服制剂的规范要求加工制成口服制 剂。本发明的药物制备方法操作简便，周期短，有效成分含量稳定，制作成本低。 该复方中药制剂药物能使其肿物软坚散结，使患者在带瘤生存的情况下，其药不产生毒 性，患者得到不断体能恢复，肿物逐渐缩小或消失，达到治疗和痊愈的目的。
具体实施例方式下面通过实施例说明本发明。选取药典规定的中药原料如半夏为天南星科植物Pinellia ternate(Thunb)
Breit.的干燥块茎，性味，辛温，有毒，归脾、胃、肺经。燥湿化痰，降逆止呕，消痞散结。夏枯草为唇形科植物，为Prunella vulgaris L.的干燥果穗，该穗含迷迭香酸 (C18H1608)不得少于0.20%，其性味辛、苦、寒。归肝、胆经。功能清肝泻火，
明目，散结消肿。
山慈菇为兰科植物杜鹃兰 Cremastra appendiculata (D.Don)Makino ,独蒜兰 Pleione bulbocodioides (Franch) Rolfe 或云南独蒜兰 Pleione yunnanensis Rolfe 的干燥{叚鳞
茎。其性味甘，微辛，凉。归肝，脾经。其功能为，清热解毒，消肿散结。用于痈 肿疔毒，瘰疬痰核。海藻为马尾藻科植物海蒿子Sargassum pallidum (Turn.) C.Ag.或羊栖菜 Sargassum fusiforme (Harv.) Setch.的干燥藻体。其性味苦、咸、寒，归肝、胃、肾
经。其功能为消痰软坚散结，利水消肿。称取制剂处方中半夏15克、夏枯草15克、山慈菇10克、海藻10克，按照中药 口服制剂要求的1000份量的标准，将各种中药原料组份粉碎为粗粉(20-80目)，加入 含有百分之五十乙醇的水，提取三次，浓缩其提取液，呈流浸膏状，按口服制剂要求可 制成颗粒剂、片剂或胶囊剂均可。临床使用量，也可采用中药处方单次给药量的饮片直 接水煎，煎煮3次，在浓缩至最小体积，适宜口服的剂型如片剂、颗粒剂、冲剂等使用 即可。按照其临床病例的病情不同，选择其含该种治疗肿瘤的复方中药制剂，其特征 在于它的成分由下列原料制成半夏、夏枯草、山慈菇、海藻，它们的重量份数之比为 1.1 3.5; 1.1 3.5; 1.5 3.0; 1.5 4.0可以是不同的剂量。本发明采用的是中医软坚散结方剂，以软坚散结的治则，应用其燥湿化痰、利 水散结方法，利用半夏的辛温燥湿化痰，山慈菇，性味辛、寒有小毒，《本草经疏》
“谓散热消结，清热解毒、消肿散结”，配伍夏枯草，清肝泻火、散结消肿，利用海藻 苦、咸、寒，引其药下行，消痰软坚散结，利水消肿。使其肿物软坚散结，使患者在带 瘤生存的情况下，其药对肌体不产生毒性，患者得到不断体能恢复，肿物逐渐缩小或消 失，达到治疗和痊愈的目的。临床使用诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年试行)版本进 行，
中医证候诊断标准参照《中药新药临床研究指导原则》(2002年试行)气虚证诊 断标准
主症气短，乏力，神疲，脉虚。次症自汗，懒言，舌淡。具备主症2项及次 症1项即可诊断。中医症状气短声低，少气懒言，精神疲惫，体倦乏力，脉虚，舌质 淡嫩，或有头晕目眩，自汗，动则诸症加重。依据中医的辨证要点病体虚弱，以神疲、乏力、气短、脉虚为主要表现。 软坚散结法湿热蕴脾证是指湿热内蕴、脾失健运所致的证候，证见脘腹胀闷、口渴 少饮、呕恶纳呆、肢体困重、便溏不爽，或身目发黄色鲜明，或身热不扬，舌苔黄腻等 症。证候主症脘腹胀闷、口渴少饮、食少纳呆、便溏不爽，舌质红，舌苔黄腻。次 症肢体困重，身热不扬或汗出不解，腹胀满，恶心欲呕，身目发黄色鲜明，脉濡数。 湿热蕴脾证主症3项(舌象必备)或主症2项(舌象必备)，加次症2项，即可诊断。病例选择标准1.病理学明确为癌或乳腺癌等。2.中医症候诊断标准参照 《中药新药临床研究指导原则》(2002年试行)证候主症脘腹胀闷、口渴少饮、食
少纳呆、便溏不爽，舌质红，舌苔黄腻。次症肢体困重，身热不扬或汗出不解，腹胀 满，恶心欲呕，身目发黄色鲜明，脉濡数。湿热蕴脾证主症3项(舌象必备)或主症2项(舌象必备)，加次症2项，即可诊断。3.年龄在18 75岁之间患者。4. 一月内 未经过放、化、生物等治疗。5.过去两周未服用与本试验用药类似的中西药。6.符合中 医辨证相关证型。7.卡氏评分大于60分。8.预计生存期》个月以上。9.自愿受试， 已签署知情同意书。10.符合气虚血瘀证诊断标准者。服药时间和方法服药前采血3毫升(为不含药空白对照血清)，而后开始服 药，每日两次，早晚各服一次，连服七天，第八天早晨空腹服药后1 2小时采血(为含 药血清)3毫升，进行血清药理学指标观察研究。临床观测项目与指标
1. 一般体检项目身高、体重、体温、脉搏、呼吸、血压、心率。2.其他不良反应所出现的症状、体征观察。3.卡氏评分变化。观测记录时间一般体检项目体温、脉搏、呼吸、血压、心率、卡氏评分，分 别于用药前、用药一疗程后各记录一次。不良反应安全性指标观测分别于用药前、用药 后各作一次。临床病例观察一李XX、女、78岁、结肠癌肝转移，五年前因结肠癌行右半 结肠切除术，1年前出现肝转移，曾行化疗2周期，后因全血象下降停化疗。自2010年 3月始服用中药软坚散结法的方剂为半夏15克、夏枯草30克、山慈菇15克、海藻10克 的剂量，口服，一直坚持至今，病情稳定无明显发展，生活能自理(复查CEA、腹部CT 与前比较无明显变化，全身检查未见新病灶)。临床病例观察二闫XX女60岁肺癌,3年前确诊为肺腺癌肺内多发转移，因 不能手术而行化疗6个周期，病灶部分缓解，因体质下降明显故停化疗。给予中药维持 治疗，当时病人乏力、食欲差，常间断出现阻塞性肺炎，舌红苔白腻或黄腻，给予软坚 散结法的方剂其用药半夏30克、夏枯草40克、山慈菇30克、海藻20克的剂量治疗，上 述症状逐渐改善。后病人间断接受化疗并配合中药调理，病情至今相对稳定且生活质量 非常好。临床病例观察三王XX、男、确诊为肺癌多发转移，因不能手术，而化疗4 个周期，病灶部分缓解，因体质明显下降停止化疗，给予中药维持治疗，当时病人，乏 力、食欲差、腹胀、舌红苔白、黄腻，给予软坚散结法的方剂其用药半夏60克、夏枯草 70克、山慈菇40克、海藻30克的剂量治疗，上述症状逐渐改善，病情稳定，且生活质量 大大改善。应用软坚散结方剂与扶正固本组方剂的临床病例的对照分析扶正固本组12 例；软坚散结组12例
1.治疗组与对照组基线比较 表1两组病例年龄分布比较
2.治疗前两组卡氏评分分布比较 表2疗前两组卡氏评分分布比较
表3疗后两组卡氏评分分布比较
表4两组临床疗前疗后卡氏评分比较
以上4个表比较均无明显差异P>0.05。安全性治疗期间两组生命体征正常，患者耐受性好。不良反应软坚散结组 有一例服药后出现轻度腹泻，继续服药后腹泻缓解。因本试验时间周期短，未进行血常 规、肝肾功能等方面的安全性检查。肿瘤中医治疗法则软坚散结法，凡能使肿核、结块软化或消散的方法统称之为 软坚散结法。很多肿瘤属于中医“症瘕”、“积聚”、“瘰疬”等范畴，究其原因， 或为痰浊凝聚，或为瘀血内停，或为气机郁滞，均为邪气聚结于某一局部的表现，临床 上往往见有肿块硬结，积聚痰核，有的推之可移但大多数固定不移或边界不清，增大迅 速。往往因气滞、血瘀、痰浊、热毒等病因的不同而出现不同的伴随症状。根据“坚者 消之”、“结者散之”的治疗原则，或化痰散结，或化瘀散结，或理气散结，或解毒散 结等。常用药物有昆布、海藻、夏枯草、牡蛎、穿山甲、鳖甲、龟甲、僵蚕、莪术、土 元、猫爪草、浙贝母、黄药子等。软坚散结法在临床上运用较常见，尤其在肺癌、淋巴 瘤、乳腺肿瘤、甲状腺肿瘤、肝癌、子宫肿瘤等方面应用较普遍。
现代药理研究显示，许多软坚散结中药均有不同程度的抗肿瘤作用。动物实验 证实，夏枯草对小鼠肉瘤5180、小鼠子宫颈癌U14及艾氏腹水癌有抑制作用。山慈菇 的抗瘤谱较广，对小鼠肉瘤5180、大鼠瓦克氏癌256等均有抑制作用，能抑制肿瘤细胞 的极型、癌组织毛细血管渗血、出血等改变。有人用生半夏、生南星、浙贝母、七叶一 枝花等中药组成化痰散结丸，用人低分化肺腺癌细胞注入裸鼠腹腔，10天后服用化痰散 结丸并做体内抑癌实验，结果显示化痰散结丸对肺腺癌细胞有较好的抑制效果。恶性肿 瘤突出的特征之一是糖的有氧酵解过程异常旺盛，文献中张宏印等以鳖甲、山慈菇、半 枝莲等组成软坚散结复方，观察了其对实验性肝癌小鼠肝脏及癌组织能量代谢过程中的 乳酸脱氢酶(LDH )、琥珀酸脱氢酶(SDH )、细胞色素氧化酶(CCO )比活力的影 响，结果显示用药后肿瘤生长明显受到抑制，两批实验的抑瘤率分别为63.8 %、56.3% ,同时对照组荷瘤小鼠肝及瘤组织LDH比活力显著升高；CCO比活力无明显变化；SDH 比活力在肝组织无明显变化，但在癌组织明显降低；治疗组肝及癌组织LDH比活力均明 显下降，SDH和CCO比活力在肝组织显著增高；在癌组织，SDH比活力无明显改变， CCO比活力明显降低。提示软坚散结法能抑制荷瘤小鼠肝及癌组织的有氧酵解，增强肝 组织、减弱瘤组织氧化磷酸化途径，可能是其抗癌机制之一。本发明所采用的软坚散结法的中药，是在相同功效药物的组合基础上，做了有 益的探索性研究工作，本发明所采用的软坚散结中药，经血清药理学的研究证实，
1.软坚散结方体外增效作用
血清药理学方法证实，软坚散结方对肿瘤化疗药物顺钼、氟尿嘧啶、表阿霉素作用 于人肿瘤细胞A549肺癌、MCF-7乳腺癌和BGC-823胃癌细胞毒活性有增强作用。小鼠灌胃软坚散结方9.167g/kg，每日两次，早、晚各一次，间隔12小时，共计 给药7次，末次给药后1小时采血，待血液充分凝固后离心，分离血清(含药血清)，而 后将含药血清以一定的比例加入到细胞试验体系中，观察其生物活性(MTT法)。结果 详见表5、表6，
表5、10%软坚散结方含药血清的增效作用
表6、20%软坚散结方含药血清的增效作用 注化疗——单用化疗药物，联合——化疗药物合用含药血清， 综合评价软坚散结方具有较为广谱的化疗增效作用。
2.软坚散结方体内增效作用
观察软坚散结方对化疗药物氟尿嘧啶(5-FU)对抗小鼠肿瘤艾氏腹水癌(EAC)的 增效作用。
将肿瘤接种24 h后随机分为①生理盐水对照组、②5-FU高剂量组(35 mg/ kg)、③5-FU低剂量组(20mg/kg)、④软坚散结高剂量组(40g/kg)、⑤软坚散结 中剂量组(20g/kg)、⑥软坚散结低剂量组(10g/kg)、⑦软坚散结高剂量组+5-FU低 剂量、⑧软坚散结中剂量组+5-FU低剂量、⑨软坚散结低剂量组+5-FU低剂量。中药样 品灌胃给药，每日给药一次，连续7d。5-FU腹腔注射，隔日一次，连续4次，给药均于 肿瘤接种后24h开始；对照组灌胃给予生理盐水，末次给药后24小时处死动物，称取肿 瘤重量，计算各组肿瘤生长抑制率。结果见表7: 表7、软坚散结方体内抗肿瘤增效作用
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结论软坚散结方高、中剂量组对氟尿嘧啶具有明确的抗肿瘤活性的增效作用。
3.软坚散结方急性毒性试验
小鼠灌胃给药软坚散结方的最大耐受剂量(MTD)为112.65g/kg。
权利要求
1.一种治疗肿瘤的复方中药制剂，其特征在于它的成分由下列原料制成半夏、夏 枯草、山慈菇、海藻，它们的重量份数之比为1 4; 1 4; 0.75 3.5; 0.75 5.5。
2.根据权利要求1所述的一种治疗肿瘤的复方中药制剂，其特征在于它的成分由下 列原料制成半夏、夏枯草、山慈菇、海藻，它们的重量份数之比为1.1 3.5; 1.1 3.5 ； 1.5 3.0 ； 1.5 4.0。
3.根据权利要求1所述的一种治疗肿瘤的复方中药制剂，其特征在于它的成分由下列 原料制成半夏15克、夏枯草15克、山慈菇10克、海藻10克。
4.一种权利要求1所述的治疗肿瘤的复方中药制剂的制备方法，其特征在于将各种中 药原料粉碎成粗粉，用水或含有乙醇的水提取其有效成分，按照中药口服制剂的规范要 求加工制成口服药剂。
全文摘要
一种治疗肿瘤的复方中药制剂及其制备方法，其特征在于它的成分由下列原料制成半夏、夏枯草、山慈菇、海藻，它们的重量份数之比为1～4；1～4；0.75～3.5；0.75～5.5，将各种中药原料粉碎成粗粉，用水或含有乙醇的稀醇水溶液提取其有效成分，按照口服制剂的规范要求，经提取、浓缩、制粒制成口服药剂。本发明的目的是提供一种有效治疗肿瘤的复方中药方剂和制备该方剂的生产制备方法，通过该药物的细胞实验和动物实体瘤实验研究得到证实，且通过临床适应症用药获得较好的治疗效果。
文档编号A61K36/898GK102008650SQ20101059056
公开日2011年4月13日 申请日期2010年12月16日 优先权日2010年12月16日
发明者冯文茹, 刘利萍, 姚嫱, 崔宇, 张国庆, 招秀梅, 沈宏昇, 胡人杰 申请人:天津市医药科学研究所