一种伏立康唑滴耳液及其制备方法和用途的制作方法

专利名称：一种伏立康唑滴耳液及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种伏立康唑滴耳液及其制备方法和用途。
技术背景
中耳炎一般可分为三种一种是化脓性中耳炎，多伴随感冒引起，有细菌感染的状况，初耳痛明显，呈胀痛，可有发热待到鼓膜穿孔流脓后，疼痛减轻，常规治疗可选用敏感抗菌素或口服或注射或耳朵局部用药，例如用双氧水进行清洗，然后用敏感的抗菌素滴耳液滴耳；另一种称为非化脓性中耳炎，这种中耳炎不流脓，只是耳朵发闷，听力下降或者有耳鸣，这是由于耳咽管的炎症引起中耳腔的压力变化而引起的；第三种为分泌腺中耳炎 (secretory otitis media，S0M)0
对于化脓性中耳炎，如果感染不能得到及时彻底的治疗，或由于抗生素的滥用，或由于滴耳液不当使用导致潮湿环境，均可能诱发中耳的真菌性感染，临床实践中也经常见到久治不愈、迁延反复的中耳炎患者，经脓液培养可确证有真菌感染。
对于分泌腺中耳炎(secretory otitis media，S0M)，由于分泌液导致中耳潮湿环境，多伴有真菌感染，因此，在采取药物调节分泌细胞功能的同时，给予抗真菌治疗，可以取得事半功倍的效果。自从1963年Fliesberg等首先发现了咽鼓管内存在表面活性物质，并证明具有降低咽鼓管表面张力，有利其开放后，人们对SOM的病因又有了新的认识，越来越多的学者认为表面活性物质的减少及组成的改变与SOM的发生具有密切的关系。梁凤英等通过定量测定健康人和SOM患者鼻咽部灌洗液中代表表面活性物质的卵磷脂含量，发现 SOM患者鼻咽部灌洗液中卵磷脂含量明显低于健康对照组含量。1987年，Passali等首先运用表面活性物质刺激剂(Ambroxol)治疗S0M，取得了一定的疗效。Mira等经动物实验发现，Ambroxol可激活肺和咽鼓管的分泌细胞，促进表面活性物质的合成和分泌。现在临床上常用的促表面活性物质药物为盐酸氨溴索(Ambroxol HCL)，可促进咽鼓管和中耳黏膜类表面活性物质的合成与分泌，不仅可改变分泌性中耳炎咽鼓管的开张压力，改善通气，还可调整黏液纤毛转运系统中黏液毯溶液层和凝胶层的比例，加速黏液纤毛的运输，促进中耳分泌物的排出，从病因上对其进行治疗。此外，氨溴索尚有抑制免疫反应、抗氧化作用，清除氧自由基对黏膜的损害，减轻炎症，从而缩短分泌性中耳炎的疗程。
伏立康唑是Pfrizer公司开发的新型广谱三唑类抗真菌新药。是一种合成的第二代三唑类抗真菌药，为氟康唑的衍生物。作为新型的抗真菌药，它具有抗菌谱广、抗菌效力强的特点。对包括急性侵入性曲霉病、耐氟康唑的严重侵入性念珠菌病(包括克鲁斯念珠菌)、和足分支霉菌属和镰孢霉菌属引起的严重真菌感染。
伏立康唑在中国没有化合物专利，尚未见到用于滴耳剂的制剂及方法专利。
关于真菌感染的情况，统计资料显示，由于抗生素的广泛使用，破坏了细菌和真菌正常菌丛的共生关系，各种免疫抑制剂、皮质激素、放射治疗使机体对真菌抵抗力下降，大型手术，器官移植和严重损害机体免疫机能的艾滋病的传播等均会使机体免疫系统损伤， 使深部真菌感染率及其死亡率明显增加。因此，有效控制和治疗真菌感染具有重要临床意义。迄今约有80多种抗真菌药物应用于临床。其中以唑类抗真菌药物发展最为迅速，由于其疗效好、毒性低、可口服、耐受性良好，是抗真菌治疗的主力军。现已有20多个唑类药物用于真菌病治疗。伏立康唑以其副作用小、抗菌效力高而广泛用于深层真菌的感染，已有口服、注射等给药剂型。发明内容
因此，本发明的目的是提供一种有效控制和治疗中耳的真菌性感染的滴耳剂及其制备方法和用途。
根据公开的相关文献，咽鼓管和中耳分泌细胞的分泌功能，影响到表面活性物质的合成与分泌，表面活性物质有利于减少咽鼓管开放的阻力，加速黏液纤毛的运输。据此， 在抗真菌滴耳剂治疗时给予应征患者口服临床上常用的促表面活性物质药物为盐酸氨溴索(Ambroxol HCL)，发明人惊奇地发现，可以显著改善患者耳痛、耳闷的感觉，将盐酸氨溴索与伏立康唑组合制成滴耳剂使用，显示出同样的功效，显著优于单独使用伏立康唑滴耳剂或盐酸氨溴索的效果，患者的依从性高于单独使用伏立康唑滴耳剂，疗程更短。可以推定伏立康唑滴耳剂与氨溴索合用于滴耳剂，具有消除病因和恢复功能的协同作用。
本发明提供了一种滴耳剂，该滴耳剂包含伏立康唑及其可药用的盐中的一种或多种、氨溴索及其可药用的盐中的一种或多种以及药用辅料。
根据本发明提供的滴耳剂，其中，伏立康唑可药用的盐包括伏立康唑与有机酸和无机酸形成的盐，如与盐酸、磷酸、甲酸、乙酸、己酸、硫酸、甲磺酸或枸橼酸所形成的盐； 氨溴索可药用的盐包括氨溴索与有机酸和无机酸所形成的盐，如与盐酸、磷酸、甲酸、乙酸、己酸、硫酸、甲磺酸、氢溴酸、枸橼酸、酒石酸、丙酮酸、乳酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸或苯磺酸所形成的盐。
根据本发明提供的滴耳剂，其中，伏立康唑及其可药用的盐在单位制剂中的含量可以为10-500mg，优选为50-200mg;氨溴索及其可药用的盐在单位制剂中的含量可以为 l_50mg，优选为 5-30mg。
根据本发明提供的滴耳剂，其中，所述药用辅料可以包括载体、分散剂、乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂和PH调节剂中的一种或多种。
其中，所述载体可以为纯化水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇N脂肪酸酯中的一种或多种，优选为乙醇、丙二醇、甘油中的一种或多种，优选地，所述分散剂与伏立康唑的重量比可以为1-10 1 ；
所述乳化剂可以为玉米油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇N脂肪酸酯、吐温、司盘、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺中的一种或多种，优选为磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺；优选地，所述乳化剂可以占滴耳剂总重量的0. 5-15重量％ ；
所述分散剂优选为水溶性分散剂，例如，可以为卡波姆、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟乙基纤维素中的一种或多种；优选地，所述分散剂可以占滴耳剂总重量的 0. 5-10 重量 ％ ；
所述防腐剂可以为苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、二甲基二羟乙基海因中的一种或多种；优选地，所述防腐剂可以占滴耳剂总重量的0. 01-0. 15重量％ ；
所述抗氧化剂可以为抗坏血酸棕榈酸酯和/或丁基羟基茴香醚；优选地，所述抗氧化剂可以占滴耳剂总重量的0. 001-0. 2重量％ ；
所述稳定剂可以为十二烷基硫酸钠、吐温、司盘、磷脂酰胆碱中的一种或多种，以提高水溶性分散体的稳定性；优选地，所述稳定剂可以占滴耳剂总重量的0. 5-5重量％ ；
所述pH调节剂可以优选为枸橼酸或氢氧化钠，可以调节滴耳剂的pH值为 4.5-6.0。一般情况下，所述pH调节剂的用量占滴耳剂总重量的0. 1-0.5重量％。
根据本发明提供的滴耳剂，其中，该滴耳剂还可以包含抗厌氧菌药物，如替硝唑和 /或甲硝唑，用于需氧菌、厌氧菌、真菌复合感染的治疗。
在本发明的一种优选实施方案中，该滴耳剂还可以包含左氧氟沙星及其盐和/或氧氟沙星及其盐，用于需氧菌、厌氧菌、真菌复合感染的治疗。
在本发明的优选实施方案中，所述氨溴索及其可药用的盐，如盐酸氨溴索，提高耳膜的表面活性粘液分泌功能，降低耳膜活动阻力；同时，盐酸氨溴索通过提高细胞的抗氧化能力或减少组胺释放，达到消炎、止痛的作用。
根据本发明提供的滴耳剂，其中，该滴耳剂可以为油剂、乳液、霜剂、混悬液、凝胶滴剂或其它药学剂型。
本发明还提供了上述滴耳剂的制备方法，该方法包括将伏立康唑及其可药用的盐中的一种或多种，氨溴索及其可药用的盐中的一种或多种溶解或分散于分散剂中，然后与其它药用辅料混合。
具体地，在一种实施方案中，可以按照如下方法制备滴耳乳剂取伏立康唑、氨溴索溶解于丙二醇、乙醇、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、脂肪酸乙酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油和玉米油中得到油相，加热至75°C;取纯化水、吐温、pH调节剂，加热至75°C，在高速均质乳化操作下将油相加入，勻质乳化20-30分钟；搅拌下降温至25-30°C，灌装。
在另一种实施方案中，可以按照如下方法制备滴耳剂取卡泊姆在适量蒸馏水中充分容胀，加入甘油搅勻，然后滴加三乙醇胺，搅拌得到透明凝胶基质。将伏立康唑、盐酸氨溴索加95%乙醇、丙二醇使其完全溶解，加入聚乙二醇15羟脂肪酸酯、磷脂酰乙醇胺搅拌均勻，缓缓加入到凝胶基质中，蒸馏水加至全量，搅勻，灌装。
本发明还提供了上述的滴耳剂或者按照本发明方法制备的滴耳剂的用途，用于伴有真菌感染性中耳炎治疗和/或分泌性中耳炎的治疗。例如，用于耳道、咽喉、肺部真菌的感染，在杀灭真菌的同时，氨溴索提高粘膜的表面活性物质分泌，增强纤毛转运系统能力， 促进有害物质的排泄。可以采用多种剂型和给药方式。如与药用辅料组合，可以采用现有药学方法制备成片剂、胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、锭剂、酊剂、缓释制剂、水针剂、冻干针剂、无菌粉针剂、喷雾剂、微囊剂、脂质体、环糊精类包合物。单位制剂中，伏立康唑含量为10-500mg， 氨溴索含量为l_50mg ；优选的用量为单位制剂中，伏立康唑含量为50-200mg，氨溴索含量为 5_30mgo
本发明的含抗厌氧菌、杀菌剂组合物的滴耳剂，可用于需氧菌、厌氧菌、真菌复合感染的治疗。
本发明采用低毒、抗菌谱广的抗真菌药伏立康唑为主药，制成滴耳油、乳剂或凝胶剂，直接作用于病灶，达到治愈的目的。也可以与抗厌氧菌的替硝唑、杀需氧菌的氧氟沙星、 左氧氟沙星等形成组合，达到杀灭病原菌的目的。本发明的滴耳剂可以显著改善患者耳痛、 耳闷的感觉，将盐酸氨溴索与伏立康唑组合制成滴耳剂使用，显著优于单独使用伏立康唑CN 102526056 A滴耳剂或盐酸氨溴索的效果，患者的依从性高于单独使用伏立康唑滴耳剂，疗程更短。可以推定伏立康唑滴耳剂与氨溴索合用于滴耳剂，具有消除病因和恢复功能的协同作用。
具体实施方式
下面结合具体实施方式
对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1
本实施例用于说明本发明提供的滴耳剂及其制备方法。
处方
伏立康唑0. 5g0. 5重量％
盐酸氨溴索2g2重量％
卡泊姆Ig1重量％
甘油IOg10 ]重量％
丙二醇9g9重量％
聚乙二醇15羟脂肪酸酯2g2 ]重量％
磷脂酰乙醇胺Ig1重量％
三乙醇胺1. 35g1. 35重量％
冰醋酸Ig1重量％
95%乙醇20g20重量％
蒸馏水加至IOOg50. 15重量％O
按照上述处方，取卡泊姆在适量蒸馏水中充分溶胀，加入甘油搅勻，然后滴加三乙醇胺，搅拌得到透明凝胶基质。将伏立康唑、盐酸氨溴索加95%乙醇、丙二醇使其完全溶解， 加入聚乙二醇15羟脂肪酸酯、磷脂酰乙醇胺搅拌均勻，缓缓加入到凝胶基质中，蒸馏水加至全量，搅勻，灌装即得，记作Al。
实施例2 本实施例用于说明本发明提供的滴耳剂及其制备方法。 处方

伏立康唑0. 5g盐酸氨溴索2g丙二醇IOg甘油6g泊洛沙姆1. 24g卵磷脂5. OgLGP0. 12g纯化水68.88g玉米油3g 聚氧乙烯蓖麻油 3g聚山梨酯800. 5g0.5重量％ 2重量％ 10重量％ 6. 0重量％1.24重量％ 5. 0重量％ 0. 12重量％ 68. 88重量％ 3重量％3重量％ 0. 5重量％。油相配制将玉米油、聚氧乙烯蓖麻油、卵磷脂、聚山梨酯80混合加热，控制温度在70_75°C，伏立康唑溶解于丙二醇后，加入油相中。
水相配制将纯化水、甘油、LGP、泊洛沙姆、盐酸氨溴索混合溶解，搅拌加热至温度为70-75°C，得到水相。
将上述油相在真空均质乳化搅拌下加入到水相中，高速乳化约20min后，停止乳化，冷却、灌装即得，记作A2。
对比例1
本对比例用于说明仅包含伏立康唑的滴耳剂及其制备方法。
伏立康唑为微溶于水成分，易溶于乙醇、丙二醇。配制含有伏立康唑的滴耳剂，采用乙醇、丙二醇将伏立康唑溶解，加入到蒸馏水中，为了提高溶解度，需加入一定量的吐温或司盘，提高溶液稳定性，为了提高液滴的张力，常加入一定量的甘油提高密度，本对比例的配方如下
伏立康唑0. 5g0. 5 重量％
甘油IOg10 St量％
丙二醇IOg10 St量％
吐温-800. 5g0. 5重量％
95%乙醇20g20 St量％
蒸馏水加至IOOg59 St量％。
与本发明实施例1制得的滴耳剂Al相比，本对比例的滴耳剂有如下缺陷1、没有 “盐酸氨溴索”促进中耳表皮细胞的分泌作用，纤毛转运系统能力和有害物质的排泄得不到恢复和加强，伏立康唑的抗真菌作用得不到最大发挥。2、本发明所优选增溶乳化剂“聚乙二醇15羟脂肪酸酯”对伏立康唑增溶效果强，黏膜刺激性小，患者依从性好，显著优于对比例中吐温、司盘等增溶剂。3、本发明优选一定比例的“卡泊姆”，使滴液富有适宜的张力和流动性，避免了一般滴液滴液入耳后瞬间流出的缺点，既防止药物流出，由有保证药物的渗透扩散，全面发挥疗效。
对比例2
本对比例用于说明仅包含盐酸氨溴索的滴耳剂及其制备方法。
分泌性中耳炎是以鼓室积液和听力下降为特征的中耳非化脓性炎症(SOM)，多项公开的研究资料表明，咽鼓管分泌不足及分泌液中表面活性物质的减少及组成的改变与 SOM的发生具有密切的关系。公开的动物试验资料表明氨溴索(Ambroxol)可激活肺和咽鼓管的分泌细胞，促进咽鼓管和中耳黏膜类表面活性物质的合成和分泌。虽然口服或注射给药可以起到治疗作用，但由于分泌性中耳炎鼓室积液或化脓性中耳炎充血等原因，病灶局部血药浓度达不到治疗阈值。因此，本发明设计了滴耳液制剂。
氨溴索的盐(如盐酸盐)可溶于水，可按照常规处方量与蒸馏水溶解，加入一定量乙醇提高溶液稳定性，加入适量甘油提高液滴张力，加入防腐剂，提高产品效期内卫生学稳定性。本对比例的配方如下
盐酸氨溴索 2g2重量％
乙醇IOg10重量％
甘油IOg10重量％
LGP0. 12g 0. 12 重量 ％7
冰醋酸Ig1. 0%
蒸馏水至IOOg 76. 88重量％
与本发明实施例2制得的滴耳剂A2相比，本对比例的滴耳剂有如下缺陷1、没有伏立康唑的抗真菌作用，细胞内营养物质被真菌消耗，表皮细胞无法发挥分泌功能。“氨溴索”促进分泌和纤毛转运系统作用得不到恢复和加强。2、对比例缺乏细胞营养和润滑组分， 氨溴索作用难以发挥；本发明实施例2所优选乳化剂“卵磷脂” “泊洛沙姆”对伏立康唑增溶效果强，黏膜刺激性小，同时对咽鼓管表皮细胞具有润滑、营养作用，有利于纤毛运动和毒物的排泄。3、实施例2所优选的“水包油溶剂”，对粘膜细胞的亲和性强，易于药物的渗透扩散。乳液富有适宜的张力和支撑性，避免了一般滴液入耳后瞬间流出的缺点，保证药物充分扩散达到最佳治疗血药浓度阈值。
药效检测
本发明设计过程中，采用实施例1制备的样品，对经过口服抗生素(如头孢菌素、 甲硝唑、氨苄青霉素胶囊、大环内酯类等)、抗生素(如氧氟沙星)滴耳液、外科除痂引流、 激素类消炎等治疗迁延不愈的陈旧性中耳炎患者，进行了 10例知情志愿试用观察。
用药前，对化脓性中耳炎患者取坐位，头略偏向健侧，先拭净外耳道的脓性分泌物，有结痂者用3%双氧水反复多次溶痂清洁，尽可能洗净中耳内积脓。将滴耳液2-3滴滴入患耳，保持1-2小时，之后用棉签或75%酒精棉签清除。
治疗标准鼓膜及鼓室粘膜充血及水肿消退，鼓室积脓消失，鼓室干燥，咽鼓管畅ο
治愈长期耳脓患者，用药后，一月未复发。显效5天后，分泌物明显减少。好转 5天后，分泌物略减。无效10天后，分泌物无明显减少。
10例志愿者用药前病程为2-5年，每天用药2次，7天用药治愈者7例9耳，7_14 天用药治愈者2例3耳，好转1例。对年久难治性中耳炎有效率达90%。
对于分泌腺中耳炎(secretory otitis media，S0M)，选取在其它治疗药物或给药方案效果不佳的患者，采用实施例2制备的样品，对15例患者进行知情、志愿试验治疗，参照学科疗效标准进行判定，痊愈患耳耳聋、耳闷、耳闭、耳鸣消失，鼓膜形态色泽恢复正常， 纯音测听听阈恢复到正常水平；有效患耳自觉症状明显减轻，鼓膜形态正常或内陷、色泽正常或混浊，纯音测听语频听力提高10dB-15dB，但未达到正常；无效患耳症状无改善或不明显，听力无提高。
15例志愿者用药前病程为2月至1年，用药前，先拭净外耳道的脓性分泌物，每天用药2次，将滴耳液2-3滴滴入患耳，保持1-2小时，之后用棉签或75%酒精棉签清除。7 天用药治愈者5例，7-14天用药治愈者4例，有效4例，无效2例。有效率为86%，优于常规疗法的78%有效率。
权利要求
1.一种滴耳剂，该滴耳剂包含伏立康唑及其可药用的盐中的一种或多种、氨溴索及其可药用的盐中的一种或多种以及药用辅料。
2.根据权利要求1所述的滴耳剂，其中，伏立康唑可药用的盐包括伏立康唑与有机酸和无机酸形成的盐，如与盐酸、磷酸、甲酸、乙酸、己酸、硫酸、甲磺酸或枸橼酸所形成的盐。
3.根据权利要求1或2所述的滴耳剂，其中，氨溴索可药用的盐包括氨溴索与有机酸和无机酸所形成的盐，如与盐酸、磷酸、甲酸、乙酸、己酸、硫酸、甲磺酸、氢溴酸、枸橼酸、酒石酸、丙酮酸、乳酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸或苯磺酸所形成的盐。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的滴耳剂，其中，伏立康唑及其可药用的盐在单位制剂中的含量为10-500mg，优选为50-200mg ；氨溴索及其可药用的盐在单位制剂中的含量为 l_50mg，优选为 5-30mg。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的滴耳剂，其中，所述药用辅料包括载体、分散剂、 乳化剂、防腐剂、抗氧化剂、稳定剂和PH调节剂中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的滴耳剂，其中，所述载体为纯化水、乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇N脂肪酸酯中的一种或多种，优选为乙醇、丙二醇、甘油中的一种或多种，所述载体与伏立康唑的重量比为1-10 1 ；所述分散剂为卡波姆、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟乙基纤维素中的一种或多种，所述分散剂占滴耳剂总重量的0. 5-10重量％ ；所述乳化剂为玉米油、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚乙二醇N脂肪酸酯、 吐温、司盘、磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺中的一种或多种，优选为磷脂酰胆碱和磷脂酰乙醇胺；优选地，所述乳化剂占滴耳剂总重量的0. 5-15重量％ ；所述防腐剂为苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯、二甲基二羟乙基海因中的一种或多种；优选地，所述防腐剂占滴耳剂总重量的0. 01-0. 15重量％ ；所述抗氧化剂为抗坏血酸棕榈酸酯和/或丁基羟基茴香醚；优选地，所述抗氧化剂占滴耳剂总重量的0. 001-0. 2重量％ ；所述稳定剂为苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸苄酯和二甲基二羟乙基海因中的一种或多种；优选地，所述稳定剂占滴耳剂总重量的0. 01-0. 15重量％ ；所述PH调节剂为枸橼酸或氢氧化钠，调节滴耳剂的pH值为4. 5-6. 0。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的滴耳剂，其中，该滴耳剂还包含抗厌氧菌药物， 如替硝唑和/或甲硝唑；和/或该滴耳剂还包含左氧氟沙星及其盐和/或氧氟沙星及其盐。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的滴耳剂，其中，该滴耳剂为油剂、乳液、霜剂、混悬液、凝胶滴剂或其它药学剂型。
9.权利要求1至8中任一项所述滴耳剂的制备方法，该方法包括将伏立康唑及其可药用的盐中的一种或多种他氨溴索及其可药用的盐中的一种或多种溶解或分散于分散剂中， 然后与其它药用辅料混合。
10.权利要求1-8中任一项所述的滴耳剂或者权利要求9所述方法制备的滴耳剂的用途，用于伴有真菌感染性中耳炎治疗和/或分泌性中耳炎的治疗。
全文摘要
本发明提供一种滴耳剂，该滴耳剂包含伏立康唑及其可药用的盐中的一种或多种、氨溴索及其可药用的盐中的一种或多种以及药用辅料。本发明的滴耳剂可以显著改善患者耳痛、耳闷的感觉，将盐酸氨溴索与伏立康唑组合制成滴耳剂使用，显著优于单独使用伏立康唑滴耳剂或盐酸氨溴索的效果，患者的依从性高于单独使用伏立康唑滴耳剂，疗程更短，可以推定伏立康唑滴耳剂与氨溴索合用于滴耳剂，具有消除病因和恢复功能的协同作用。
文档编号A61K9/00GK102526056SQ20101059186
公开日2012年7月4日 申请日期2010年12月9日 优先权日2010年12月9日
发明者周俊, 孔祥生, 李颖, 郭国领, 钟贞 申请人:丽珠医药集团股份有限公司, 丽珠集团丽珠制药厂