专利名称：药物组合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术：
化学疗法是治疗癌症的重要方法，也是应用最为广泛的方法。然而，肿瘤患者的高死亡率与化疗药物的毒副作用密切相关(Newcomb PA, CarbonePP. Cancer treatment and age :patient perspectives. J Natl Cancer Inst 1993.85(19) : 1580-1584. Carter SK. Integration of chemotherapy into combinedmodality treatment of solid tumors VII. Adenocarcinoma of the breast. CancerTreat Rev 1976,3(3) : 141-174.Carter SK, Comis RL. The integration ofchemotherapy into a combined modality approach for cancer treatment. VI. Pancreatic adenocarcinoma. Cancer Treat Rev 1975,2(3) 193-214)。目前，用于癌症治疗的化学药物主要可以分为水溶性药物和脂溶性药物两大类， 其中，脂溶性药物由于具有水溶性较差，难以单独用药，而且由于有些化合物对于正常细胞也有杀伤作用，所以需要将其与载体负载形成药物组合物从而降低其毒性以及改善水溶性寸。例如紫杉醇，是一种广谱抗癌药物，临床已经成功应用于包括卵巢癌、乳腺癌和肺癌等多种癌症的治疗。紫杉醇是一种新型抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，从而诱导细胞凋亡。然而，紫杉醇临床应用的主要难点是其在水介质中的溶解度很低(0. 3 μ g/ml)。目前商品化的紫杉醇注射液是采用聚氧乙基蓖麻油(CremophorEL)与乙醇(1 1等体积)的混合液。这种注射液需要在线过滤，并且溶液不能直接接触目前临床上使用的聚氯乙烯类塑料容器。紫杉醇对于正常细胞也有杀伤作用，从而导致长时间的甚至有时无法挽回的外周神经病变。紫杉醇注射液中的大量聚氧乙基蓖麻油会导致过敏反应，产生神经毒性和肾毒性；并有研究表明聚氧乙基蓖麻油会改变紫杉醇药物的代谢动力学。此外，紫杉醇静脉注射后在体内代谢速度很快，大大降低了药物的治疗效率。为了解决这些问题，人们研究开发了多种紫杉醇的载药体系，包括脂质体、乳胶、 胶束、微球和聚合物纳米颗粒。在这些载药体系中，聚合物纳米颗粒有明显的优势，被认为是比较有开发前景的。事实上，已经有研究表明聚合物纳米颗粒作为药物的载体提高了药物的生物活性，这主要是通过被动靶向改变药物在组织内的分布和代谢动力学，从而降低了药物的毒副作用并提高了药物的治疗效果。被动靶向是利用纳米颗粒的小尺寸和肿瘤血管的特性和肿瘤微环境实现的，例如肿瘤血管的Era效应(增强渗透和滞留作用)和肿瘤特殊微环境等特性。这有效提高了药物的生物利用率和治疗效果。肿瘤组织内部的新生血管跟正常组织中的不同，在临近内皮细胞处有大约200-900nm的间隙。血管结构的缺陷和低级的淋巴排泄功能引起EI5R效应，使得纳米颗粒通过肿瘤血管间隙渗到血管外从而积聚在肿瘤组织中。有研究表明当用纳米颗粒输运药物时，药物在肿瘤部位的蓄积量比单独用药高出10倍甚至更多。肿瘤细胞增殖对周围微环境影响很大，肿瘤必须使用糖酵解这种方式来获得额外能量，从而产生酸性微环境。可以把对PH值敏感的分子结合到脂质体中，通过PH值的改变使药物特定释放出来。当前，10种以上载有抗癌药物的聚合体纳米载体已经进入临床阶段，包括Xyotax，HPMA, MAG-CPT和HPMA-DOX等。近期的三期临床表明Xyotax 可以延长非小细胞肺癌病人的生存期并且毒性小于游离的紫杉醇。
双亲性聚合物在药物载运方面具有显著的优势，可以与药物作用自组装形成纳米胶束。聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLA)纳米胶束被用来包载紫杉醇，能够提高药物的水溶性和生物利用率。本发明的目的在于克服脂溶性药物由于水溶性差，溶解度低，从而对肿瘤细胞杀伤力不高的缺陷，提供一种能够提高药物水溶性、具有较强的肿瘤细胞杀伤力、具有持续释放作用、血液循环稳定且易于在肿瘤细胞中释放的药物组合物。本发明的另一个目的在于提供上述药物组合物的制备方法和应用。本发明的发明人在研究中发现，聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺共聚物是一种生物相容性很好的双亲性共聚物。亲水性链段和疏水性链段分别是聚天冬氨酸和聚乳酸-磷脂酰乙醇胺。紫杉醇与疏水部分相互作用可以自组装成胶束，这种聚合物胶束可以延长药物在生物体内的循环时间，使得药物有效作用时间延长从而提高药效。本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括载体和负载在载体上的药物，其特征在于，该药物为脂溶性药物，该载体为具有式(1)所示结构的聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，
权利要求
1. 一种药物组合物，所述药物组合物包括载体和负载在载体上的药物，其特征在于，该药物为脂溶性药物，该载体为具有式(1)所示结构的聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，其中，η为15-30，χ为10-120，y为10-120，ζ为10-120，A为具有式(2)所示结构的基团，其中，R和R’各自独立地为碳原子数为15-21的烃基。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为颗粒状，且颗粒直径为 100-280纳米，所述药物组合物的载药量为0. 6-35重量％。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中，所述脂溶性药物选自紫杉醇、水鬼蕉碱、氢化可的松中的一种或多种；所述聚(天冬氨酸-co-乳酸)_磷脂酰乙醇胺接枝聚合物的重均分子量为4000-27000，所述聚(天冬氨酸-co-乳酸)_磷脂酰乙醇胺接枝聚合物呈颗粒状，且颗粒直径为90-160纳米。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，所述R和R’各自独立地为碳原子数为 15-17的烷基或碳原子数为17且含有一个不饱和双键的烃基。
5.一种药物组合物的制备方法，该方法包括将药物负载在载体上，其特征在于，所述载体为具有式(1)所示结构的聚(天冬氨酸-co-乳酸)_磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，所述药物为脂溶性药物，
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述将药物负载在载体上的方法包括以下两种方法中的任意一种，方法(一)，(1)在搅拌条件下，将药物、载体和第一有机溶剂的混合溶液与表面活性剂的水溶液混合，得到第一乳液；(2)用机械法将第一乳液破碎；(3)去除第一乳液中的第一有机溶剂和水；方法(二)，(1)在搅拌条件下，将药物、载体和第二有机溶剂的混合溶液逐滴加入水中，得到第二乳液；(2)去除第二乳液中的第二有机溶剂和水。
7.根据权利要求5或6所述的方法，其中，所述将药物负载在载体上的条件使制得的药物组合物为颗粒状，且颗粒直径为100-280纳米，使制得的药物组合物对药物的包封率为 33-97%，载药量为0. 6-35重量％。
8.根据权利要求5或6所述的方法，其中，所述脂溶性药物选自紫杉醇、水鬼蕉碱、氢化可的松中的一种或多种。
9.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由权利要求5-8中任意一项所述的方法制备得到。
10.权利要求1-4中任意一项所述的药物组合物或权利要求9中的药物组合物在制备癌细胞抑制剂中的应用。
全文摘要
一种药物组合物，所述药物组合物包括载体和负载在载体上的药物，其特征在于，该药物为脂溶性药物，该载体为具有式(1)所示结构的聚(天冬氨酸-co-乳酸)-磷脂酰乙醇胺接枝聚合物，其中，n为15-30，x为10-120，y为10-120，z为10-120，A为具有式(2)所示结构的基团，R和R’各自独立地为碳原子数为15-21的烃基。本发明还提供了一种药物组合物的制备方法及其应用。本发明提供的药物组合物，特别是负载紫杉醇的药物组合物，对肿瘤细胞，尤其是肺癌细胞、宫颈癌细胞和肝癌细胞都有较强的杀伤力，并具有持续释放作用和pH值敏感性。式(1)，式(2)。
文档编号A61K31/4741GK102552922SQ20101059175
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月16日 优先权日2010年12月16日
发明者吴雁, 焦芳, 陈春英, 韩思媛 申请人:国家纳米科学中心