专利名称：一种阿戈美拉汀片剂及制备方法、其包衣片剂及制备方法
技术领域：
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种阿戈美拉汀片剂及其制备方法。
背景技术：
阿戈美拉汀(Agomelatine)是褪黑色素1，2 (MT1,MT2)受体激动剂，同时也是5羟色胺2c (5HT2C)受体拮抗剂，可直接与神经突触后膜的5HT2C受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间的5HT浓度，因而没有5羟色胺再摄取抑制剂类药物和5羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂类药物的常见副作用。该药的另一独特作用靶点在MT受体，通过对 MTl和MT2受体的激动作用，可调整患者的M小时节律、改善患者的睡眠质量，从而促进抑郁症患者整体临床状况的改善。大量的临床研究已经证实阿戈美拉汀有着理想的长短期疗效，该药起效迅速，而且显著降低抑郁患者的复发复燃率；安全性显著优于SSRI、SNRI类药物，在缓解抑郁症核心症状的同时，显著改善患者睡眠质量，提高晨间觉醒状态，是满足患者和医生这些需求的理想选择之一。阿戈美拉汀不良反应较少，常见的有头痛、恶心和乏力等不管是短期治疗还是长期维持治疗，其不良反应发生率与安慰剂相似，并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些，这也与安慰剂相似。阿戈美拉汀不引起体重的改变，也很少有胃肠道不良反应。阿戈美拉汀是由法国施维雅公司研制，是世界上第一个获得欧盟上市批准的褪黑激素受体激动剂抗抑郁药。欧洲药典中公开的阿戈美拉汀片剂的处方是阿戈美拉汀、一水合乳糖、聚乙二醇 6000、硬脂酸镁、玉米淀粉、聚维酮、无水胶体二氧化硅、羧甲基淀粉钠、硬脂酸。欧洲药典中没有公开主药和辅料的含量，并且该处方中所含辅料成本较高。中国专利文献CN03802710. 0公开了由玉米淀粉和一水乳糖经喷雾干燥-凝聚而制成的复合物做为阿戈美拉汀片剂的辅料，该辅料制备复杂，成本高，难于质量控制。中国专利文献CN200910M4388.9公开了一种阿戈美拉汀片剂的处方和制备方法，其中，该处方中崩解剂羧甲淀粉钠的加入量过大，会导致片剂溶解过快，不利于药物在体内的平稳释放，也不利于片剂储存。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明提供一种新的阿戈美拉汀片剂及其制备方法、其包衣片剂及制备方法。本发明人通过处方筛选确定处方，并进行影响因素试验和体外溶出曲线等试验，各项指标均优异，本发明制剂处方合理和制备工艺稳定，生产过程能得到有效控制，成本较低而质量较高，适合工业化大生产。具体而言，本发明提供(1) 一种阿戈美拉汀片剂，其由以下组分构成10-15重量％的阿戈美拉汀、80-89 重量％的填充剂、0. 1-2重量％的作为崩解剂的羧甲基淀粉钠、0. 5-4重量％的润滑剂、以及0. 5-2重量％的粘合剂。(2)根据(1)所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述羧甲基淀粉钠的含量为0.5重量％。(3)根据(1)所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述填充剂为乳糖和淀粉的混合物，并且所述乳糖和所述淀粉的重量比小于1。(4)根据(1)所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸镁的重量比为1 1。(5)根据(1)所述的阿戈美拉汀片剂，其中，所述粘合剂为聚维酮k30。(6)根据(3)所述的阿戈美拉汀片剂，在所述阿戈美拉汀片剂中，所述乳糖的含量为30-40重量％，并且所述淀粉的含量为45-55重量％。(7)根据(6)所述的阿戈美拉汀片剂，在所述阿戈美拉汀片剂中，所述阿戈美拉汀的含量为12. 5重量％，所述乳糖的含量为35重量％，所述淀粉的含量为49重量％，所述羧甲基淀粉钠的含量为0.5重量％，所述润滑剂的含量为2重量％，并且所述粘合剂的含量为
1重量％。(8)根据(7)所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸镁的重量比为1 1。(9) 一种制备根据(1)-(8)任一项所述的阿戈美拉汀片剂的制备方法，该方法包括1)将10-15重量份的阿戈美拉汀与80-89重量份的填充剂和0. 1-2重量份的羧甲基淀粉钠混合均勻，加入粘合剂的水溶液，制软材；2)将所述软材过筛制备湿颗粒，并干燥；3)整粒，加入0. 1-5重量份的润滑剂，混合均勻；并且4)压片。(10)根据(9)所述的制备方法，该方法还包括，在步骤1)之前将阿戈美拉汀、填充剂、羧甲基淀粉钠和润滑剂分别过100目筛。(11)根据(9)所述的制备方法，其中，在步骤 2)中，所述干燥包括将所述湿颗粒在60°C下干燥至颗粒水分为2-4重量％。(12)根据(9)所述的制备方法，其中，所述的粘合剂的水溶液为10重量％的聚维酮k30水溶液。(13) 一种以(1)-(8)中任一项所述的阿戈美拉汀片剂作为片芯的包衣片剂。(14)根据(13)所述的包衣片剂，其为薄膜衣片剂。(15) 一种制备(1 或(14)所述的包衣片剂的制备方法，该方法包括1)制备浓度为10-20重量％的包衣粉的水溶液作为包衣液；并且2)将(1)-(8)中任一项所述的阿戈美拉汀片剂作为片芯加至包衣锅中，喷入所述包衣液，控制所述片芯增重2-4重量％。(16)根据(15)所述的制备方法，其中，所述包衣液为15重量^mOpadry II的水溶液。(17)根据(15)所述的制备方法，其中1)在制备所述包衣液时，向配液容器中加入水，并进行搅拌，使所加入的水的液面刚好形成旋涡且不飞溅液体，将所述包衣粉持续勻速地撒在旋涡液面上，持续搅拌至所述包衣粉完全溶散，将所得溶液过筛，得到所述包衣液；并且2)在包衣时，在将所述片芯加至所述包衣锅中后，调节所述包衣锅的转速，利用热风进行预热，喷入所述包衣液，随时检查所述片芯的包衣程度，以控制所述片芯增重2-4重量％，当所述片芯全部被包裹且表面色泽均勻时停止喷液，然后冷却，干燥。本发明阿戈美拉汀片剂有以下优点(1)处方合理和制备工艺稳定，生产过程能得到有效控制，质量优，适合工业化大生产。从本发明处方及工艺的研究过程的表6-10可以看到，本发明质量稳定，处方和工艺的工业可行性强，适合实际的大工业生产，也适合药品的流通和储存。(2)对辅料的选择及主药和辅料的含量选择达到较好的效果。从本发明处方及工艺的研究过程表1-10可以看到，本发明的处方辅料选择合理，考虑了国内的辅料供应情况，在此基础上，稳定性和溶出曲线等参数指标优于现有技术。(3)在保证质量的前提下，降低了生产成本。与中国专利文献CN03802710. 0和中国专利文献CN200910M4388. 9相比，本发明阿戈美拉汀片剂成本较低，在稳定性和溶出曲线等参数指标优于现有技术的同时，低成本的淀粉所占的比例高于高成本的乳糖所占的比例，从而降低了总成本。(4)特别是溶出曲线平稳。本发明阿戈美拉汀片剂中羧甲基淀粉钠所占的比例为 0. 1-2%，优选为0.5%。中国专利文献CN200910M4388.9中羧甲基淀粉钠所占的比例为 5-20%，优选为8%。从本发明处方筛选的表3-6和说明书附图1可以看到，当羧甲基淀粉钠所占的比例过大时，所得到的溶出曲线偏快，所以，本发明解决了现有技术中阿戈美拉汀片剂溶出曲线不平稳的的技术问题。
图1为阿戈美拉汀片剂处方3-6的溶出度曲线。
具体实施例方式以下通过具体实施方式
的描述并参照附图对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。本发明所涉及的阿戈美拉汀(Agomelatine)的化学名称为N- [2- (7-甲氧基-I-萘基)乙基]乙酰胺(N- [2- (7-methoxynaphth-l-yl) ethyl] acetamide)，其化学式为C15H17NO2，分子量为M3. 31，并具有如式I所示的化学结构式
权利要求
1.一种阿戈美拉汀片剂，其由以下组分构成10-15重量％的阿戈美拉汀、80-89重量％的填充剂、0. 1-2重量％的作为崩解剂的羧甲基淀粉钠、0. 5-4重量％的润滑剂、以及 0. 5-2重量％的粘合剂。
2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述羧甲基淀粉钠的含量为0.5重量％。
3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述填充剂为乳糖和淀粉的混合物， 并且所述乳糖和所述淀粉的重量比小于1。
4.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸镁的重量比为1 1。
5.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀片剂，其中，所述粘合剂为聚维酮k30。
6.根据权利要求3所述的阿戈美拉汀片剂，在所述阿戈美拉汀片剂中，所述乳糖的含量为30-40重量％，并且所述淀粉的含量为45-55重量％。
7.根据权利要求6所述的阿戈美拉汀片剂，在所述阿戈美拉汀片剂中，所述阿戈美拉汀的含量为12. 5重量％，所述乳糖的含量为35重量％，所述淀粉的含量为49重量％，所述羧甲基淀粉钠的含量为0. 5重量％，所述润滑剂的含量为2重量％，并且所述粘合剂的含量为1重量％。
8.根据权利要求7所述的阿戈美拉汀片剂，其中所述润滑剂为二氧化硅和硬脂酸镁的混合物，并且所述二氧化硅和所述硬脂酸镁的重量比为1 1。
9.一种制备根据权利要求1-8任一项所述的阿戈美拉汀片剂的制备方法，该方法包括1)将10-15重量份的阿戈美拉汀与80-89重量份的填充剂和0.1_2重量份的羧甲基淀粉钠混合均勻，加入粘合剂的水溶液，制软材；2)将所述软材过筛制备湿颗粒，并干燥；3)整粒，加入0.1-5重量份的润滑剂，混合均勻；并且4)压片。
10.根据权利要求9所述的制备方法，该方法还包括，在步骤1)之前将阿戈美拉汀、填充剂、羧甲基淀粉钠和润滑剂分别过100目筛。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其中，在步骤幻中，所述干燥包括将所述湿颗粒在60°C下干燥至颗粒水分为2-4重量％。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其中，所述的粘合剂的水溶液为10重量％的聚维酮k30水溶液。
13.—种以权利要求1-8中任一项所述的阿戈美拉汀片剂作为片芯的包衣片剂。
14.根据权利要求13所述的包衣片剂，其为薄膜衣片剂。
15.一种制备根据权利要求13或14所述的包衣片剂的制备方法，该方法包括1)制备浓度为10-20重量％的包衣粉的水溶液作为包衣液；并且2)将根据权利要求1-8中任一项所述的阿戈美拉汀片剂作为片芯加至包衣锅中，喷入所述包衣液，控制所述片芯增重2-4重量％。
16.根据权利要求15所述的制备方法，其中，所述包衣液为15重量^mopadryΠ的水溶液。
17.根据权利要求15所述的制备方法，其中1)在制备所述包衣液时，向配液容器中加入水，并进行搅拌，使所加入的水的液面刚好形成旋涡且不飞溅液体，将所述包衣粉持续勻速地撒在旋涡液面上，持续搅拌至所述包衣粉完全溶散，将所得溶液过筛，得到所述包衣液；并且2)在包衣时，在将所述片芯加至所述包衣锅中后，调节所述包衣锅的转速，利用热风进行预热，喷入所述包衣液，随时检查所述片芯的包衣程度，以控制所述片芯增重2-4重量％，当所述片芯全部被包裹且表面色泽均勻时停止喷液，然后冷却，干燥。
全文摘要
本发明涉及一种阿戈美拉汀片剂及制备方法、其包衣片剂及制备方法。本发明的阿戈美拉汀片剂由以下组分构成10-15重量％的阿戈美拉汀、80-89重量％的填充剂、0.1-2重量％的作为崩解剂的羧甲基淀粉钠、0.5-4重量％的润滑剂、以及0.5-2重量％的粘合剂。本发明的阿戈美拉汀片剂处方合理和制备工艺稳定、对辅料的选择及主药和辅料的含量选择达到较好的效果、生产成本较低。
文档编号A61K9/36GK102552188SQ20101059510
公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月17日 优先权日2010年12月17日
发明者易崇勤, 王振国 申请人:北大国际医院集团有限公司, 北大方正集团有限公司, 方正医药研究院有限公司