专利名称：苯硼酸聚乙二醇凝胶及其作为葡萄糖敏感材料的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及葡萄糖敏感材料，具体涉及苯硼酸聚乙二醇凝胶，以及它们的制备方 法及其作为葡萄糖敏感材料的用途。
背景技术：
水凝胶是一类环境敏感材料，外界环境的某些刺激信号的改变引起水凝胶结构的 变化，从而改变体积或发生溶胶-凝胶相变。对不同信号敏感的水凝胶在设计智能型生物 材料中有着非常广泛的应用，如开关、感应器、机械化学触发器、特殊的分离系统、生物反应 器等。上述环境敏感凝胶可有效用于自调式给药系统。自调式给药系统是指自行感应人 体生理/病理变化并做出反应来控制药物释放的给药系统，也是新一代给药系统的研究热 点。环境敏感凝胶主要有PH敏感、温度敏感水凝胶和葡萄糖敏感水凝胶，其它还包括酶敏 感水凝胶、抗原敏感水凝胶、以及基于碱基对互补原理的核酸敏感的水凝胶系统。葡萄糖敏感的水凝胶是胰岛素自调式给药系统和血糖动态监测仪的基础。目前， 葡萄糖敏感的水凝胶的设计主要基于以下三个原理1)含有葡萄糖氧化酶(GOD)的pH敏感的水凝胶，2)含有凝集素的水凝胶，3)含有苯硼酸的水凝胶。苯硼酸及其衍生物与1，2_ 二醇或1，3_ 二醇基化合物，如葡萄糖，在水溶液中生成 复合物，如果有能够形成更强的复合物的二醇基化合物存在，则会发生置换，此为苯硼酸及 其与二醇化合物的复合物制备葡萄糖敏感材料的机理之一，如
图1(来自，D.Shiin0，et al J ControlRelease, 1995)所示。含有苯硼酸的水凝胶对葡萄糖敏感的另一机理是苯硼酸在溶液中存在电离平 衡，如图2(来自，Kataoka K，et al，J Am Chem Soc 1998)所示，葡萄糖的结合使苯硼酸的 电离平衡发生移动，带负电荷的苯硼酸增多，不带电荷的苯硼酸减少，由此聚合物的水溶性 发生改变，导致凝胶的溶胀率发生变化。由凝胶溶胀率变化而导致的体积信号改变可以直 接或间接地被作为“开关”用来控制药物的释放，见图3。凝胶因结构不同在葡萄糖浓度升 高时表现出溶胀或收缩的特性，在构建释药系统时要根据其特点采用不同的设计。CNlOl27396IA(中国专利申请号2OO7IOH625O6,
公开日2008年10月1日)公 开了涉及由三个结构单元形成的葡萄糖敏感水凝胶，这为涉及领域葡萄糖敏感凝胶例如葡 萄糖异常相关疾病特别例如糖尿病相关以及其它相关的应用提供了一种全新的方式。然而本领域仍然需要有新的特别是具有无毒、无刺激、体内生物相容性好等特点 的葡萄糖敏感凝胶，以便为人们提供一种新的安全有效的应用选择。
发明内容
本发明人发现，采用具有无毒、无刺激、体内生物相容性好的特点的聚乙二醇，使 之与苯硼酸衍生物，可以得到令人期望的葡萄糖敏感的水凝胶。本发明基于上述发现而得以完成。为此，本发明第一方面提供一种凝胶，其中包括苯硼酸衍生物和聚乙二醇，或者其 由苯硼酸衍生物和聚乙二醇形成，其中苯硼酸衍生物聚乙二醇的摩尔比为 99%至 99% 1%，所述的苯硼酸衍生物具有以下式Ia或式rt
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权利要求
1. 一种凝胶，其中包括苯硼酸衍生物和聚乙二醇，其中苯硼酸衍生物聚乙二醇的摩 尔比为 99%至99% 1%，所述的苯硼酸衍生物具有以下式Ia或式Λ
2.根据权利要求1的凝胶，其为水凝胶；在一个实施方案中，该凝胶中还含有水；在一 个实施方案中，该凝胶是在醇、水或其混合物中形成的。
3.权利要求1-2任一项的凝胶，其中所述苯硼酸衍生物聚乙二醇的摩尔比为 1% 99%至 99% 1%、或为 2% 98%至 98% 2%、或为 5% 95%至 95% 5%, 或为 5% 95% 至 90% 10%、或为 5% 95% 至 80% 20%、或为 5% 95 % 至 90% 10%、或为 5% 95%至 95% 5%、或为 5% 95%至 99% 1%、或为 5% 95% 至 80% 20%、或为 5% 95% 至 70% 30%、或为 5% 95 % 至 60 % 40%、或为 5% 95%至 50% 50%、或为 5% 95%至40% 60%、或为 5% 95%至 30% 70%, 或为 5% 95%至 20% 80%。
4.权利要求1-3任一项的凝胶，其特征在于以下一项或多项i)式Ia或式Ib中，R1= H或-(CH2)n CH3,并且η = 0、或1、或2、或3、或4、或5、或6、 或7、或8、或9、或10 ；在一个实施方案中R1 = H或-CH3 ；在一个实施方案中R1 = H，ii)式Ia或式Ib中，&= H或-(CH2)n CH3，并且η = 0、或1、或2、或3、或4、或5、或 6、或7、或8、或9、或10 ；在一个实施方案中& = H或-CH3 ；在一个实施方案中& = H，iii)式Ia或式Ib中，R3= (CH2)n，并且η = 0、或1、或2、或3、或4、或5、或6、或7、 或8、或9、或10 ；在一个实施方案中R3 = (CH2)n，并且η = 0、或1、或2、或3、或4、或5 ；在 一个实施方案中& = (CH2)n，并且η = 0、或1、或2、或3 ；在一个实施方案中R3 = (CH2)n， 并且η = 0、或1 ；在一个实施方案中R3 = (CH2)n，并且η = 0，iv)式 Ia 或式 Ib 中，R4 = H。
5.权利要求1-4任一项的凝胶，其特征在于以下一项或多项 i)所述的聚乙二醇是分子量为约600 约10000的聚乙二醇， )所述的聚乙二醇是以聚乙二醇单烯酸酯或聚乙二醇二烯酸酯或其混合物提供的^
6.权利要求1-5任一项的凝胶，其中所述的聚乙二醇是以下式II所示的聚乙二醇衍生 物提供的R5OCH2-(CH2OCH2)ffl-CH2OR5 II其中，m表示氧乙烯基的平均数，各&至少一个是基团
7.权利要求1-6任一项的凝胶，其特征在于以下一项或多项i)式II所示聚乙二醇衍生物中的m表示氧乙烯基的平均数，使得聚乙二醇衍生物分子 量为上文所述约600 约10000分子量或者为在该范围内的、说明所述的、示例性或优选的分子量， )式II所示聚乙二醇衍生物中的&表示C2_6直链或支链烯基，iii)所述的聚乙二醇是以聚乙二醇二烯丙酸酯提供的，iv)所述的苯硼酸衍生物聚乙二醇的摩尔比为约60% 40%至约70% 30%，或者 为约 65% 至 70% 30%，或者为约 67% 33%,ν)所述的苯硼酸衍生物是丙烯酰胺基苯硼酸，所述的聚乙二醇是聚乙二醇二烯丙酸酯 提供的，vi)所述的苯硼酸衍生物是丙烯酰胺基苯硼酸，所述的聚乙二醇是以聚乙二醇3000的二烯丙酸酯提供的。
8.制备权利要求1-7任一项所述凝胶的方法，其包括以下步骤1)提供式Ia或式Λ 的苯硼酸衍生物；幻提供式II所示的聚乙二醇衍生物；幻使步骤1)的苯硼酸衍生物与步 骤2)的聚乙二醇衍生物在醇、水或其混合物中进行反应。
9.胰岛素自调式给药系统、血糖监测系统、或葡萄糖敏感材料，其中所述的胰岛素自调式给药系统，包含胰岛素和权利要求1-7任一项的凝胶，以及任选 的药学可接受的载体；所述的血糖监测系统，包括在该系统中使用权利要求1-7任一项的凝胶，或者其包括 包含权利要求1-7任一项的凝胶的部分；所述的葡萄糖敏感材料，其包含权利要求1-7任一项的凝胶，以及任选的载体。
10.权利要求1-7任一项的凝胶在制备胰岛素自调式给药系统、或血糖监测系统、或葡 萄糖敏感材料中的用途。
全文摘要
本发明涉及苯硼酸聚乙二醇凝胶及其作为葡萄糖敏感材料的用途。具体地，本发明涉及一种凝胶，其由苯硼酸衍生物和聚乙二醇形成，其中苯硼酸衍生物∶聚乙二醇的摩尔比为1％∶99％至99％∶1％，所述的苯硼酸衍生物具有以下式Ia或式Ib其中各取代基如说明书所述。本发明还涉及制备所述凝胶的方法，胰岛素自调式给药系统、血糖监测系统、或葡萄糖敏感材料，以及所述凝胶在制备胰岛素自调式给药系统、或血糖监测系统、或葡萄糖敏感材料中的用途。本发明提供的凝胶其原材料安全性良好，并且具有葡萄糖敏感材料的优良特征。
文档编号A61B5/145GK102068700SQ20101059533
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月20日 优先权日2009年12月28日
发明者刘皈阳, 徐风华 申请人:中国人民解放军总医院