专利名称：一种pH值响应三维有序大孔控制释放材料的制作方法
技术领域：
本发明的方案涉及高分子材料，具体是涉及一种PH值响应三维有序大孔控制释 放材料。
背景技术：
可控释放是指体系内的活性制剂可按预先设定的速度释放到周围环境中去， 从而在某段时间内，在特定的区域，活性制剂的浓度可以保持在某个事先设定的范围内 (Reineccius G A. Carbonhydrates for Flavor Encapulation. Food Technology,1991， 45(3) :144-149)。要获得理想的释放行为，要求作为载体的材料具有适当的物理化学性能， 能对环境产生一定的响应，具有生物相容性等。目前，利用有机高分子聚合物作为活性制剂 的载体或介质，制成缓释剂是高分子科学领域中的一个研究热点，实现活性制剂的可控释 放，在医药、农药、生物工程等领域得到了广泛的研究和应用(Yang Q，Wang S C，Fan P W, et al. pH-Responsive Carrier System Based on Carboxylic Acid Modified Mesoporous Silica and Polyelectrolyte for Drug Delivery. Chem. Mater. ,2005,17 :5999-6003)。Yoshio 等(Yoshio 0, Hiroshi N, Takahiro S. Functional Capsule Membranes Permeability Control of Polymer-Grafted Capsule Membranes Responding to Ambient pH Changes. Macromolecules, 1987, 20 :15-21)制备了表面接枝具有pH值响应性聚合物 链段的多孔胶囊(以尼龙为壁膜)，通过透析的方法在多孔胶囊膜内包水溶性的萘分子，通 过接枝聚合物在不同PH值环境下分子链蜷曲、伸展的构象变化来控制胶囊内填充芯材的 对外扩散速率。Ma 等人(Ma R J, Wang B L, Liu X J. Pyranine-Induced Micellization of Poly(ethyleneglycol)-block-poly(4-vinylpyridine)and pH-Triggered Release of Pyranine from the Complex Micelles.Langmuir 2007,23 :7498-7504) fflil (ATRP) 方法合成了分子量可控且分布较窄的双亲水性嵌段共聚物聚乙二醇-b-聚乙烯基 吡啶)(PEG-b-P4VP)，利用荧光黄诱导PEG-b-P4VP在pH2的水溶液中自组装，得到了以 P4VP/Pyranine复合物为核、PEG链为壳的单分散复合胶束。通过光散射(LS)、核磁共振 氢谱(1H NMR)以及透射电镜(TEM)等手段研究了制备方法对胶束的形态结构的影响，并 采用紫外分光光度计(UV)对复合胶束在不同的pH值条件下对荧光黄的释放行为进行 了表征。Qu 等人(Qu F Y, Lin H M, Wu X, et al. Bio-templated synthesis of highly ordered macro-mesoporous silica material for sustained drug delivery. Solid State Sciences，2010，12 :851-856)(曲凤玉，崔凌飞，黄世英.介孔分子筛孔道结构对药 物巯甲丙脯酸释放性能的影响.高等学校化学学报，2007，^:1440-144 使用多胺硅烷对 介孔分子筛进行修饰，在其中引入硅羟基作为和有机客体分子反应的新的活性位点，使模 型药物异丁苯丙酸结合在活性位点硅羟基上从而分散在介孔分子的孔道内。将该组装体置 于人工模拟肠液中，借助紫外分光光度计对其释放进行监测。在模拟肠液碱性条件下，与 药物分子和介孔分子筛中硅羟基间的氢键作用相比，溶出介质和药物分子间的氢键作用较 强，从而使药物分子得以缓慢释放。Park等(Park Y S, Ito Y, Imanishi Y. pH-ControlledGating of a Porous Glass Filter by Surface Grafting of Polyelectrolyte Brushes. Chemical Materai 1,1997，9 :2755-2758.)在多孔硅烷的薄片上接枝聚丙烯酸分子刷，通过 调节PH值控制聚丙烯酸分子链的卷曲与伸展，实现了对薄片透水率的调节控制。三维有序大孑L材料(3D0M 材料，Three-dimensionalIy Ordered Macroporous Materials)孔结构在三维空间有序排列，每一个球孔与周围的十二个孔通过孔窗相互连 通，具有均勻的大孔孔道且孔径在50nm以上(最大可达几个微米)，具有较高的孔体积， 可用于大分子的催化、过滤和分离，弥补了小孔结构分子筛和介孔材料难以让大分子进入 空腔的缺点。通过可控/活性聚合方法的发现和实施，使设计合成各种新型的、具有刺激 响应性的共聚物成为高分子合成领域研究的热点之一。通过ATRP反应后功能化的方法在 3D0M材料表面接枝功能性聚合物链段，“graft-from”方法(Balachandra A M，Baker GL, Bruening M L. Journal of Membrane Science，2003，227 1)制备聚合物过程中，溶液中的 单体小分子在固定在材料表面的引发剂的作用下引发聚合，采用这种接枝方法得到的接枝 层具有较高接枝密度，且接枝链长度容易控制的优点。然而，目前文献中还没有利用在有序大孔材料孔壁接枝响应性聚合物链段从而制 备具有响应性控制释放材料的研究报道，因此，本发明通过结合三维有序大孔聚合物材料 的优点，提供了一种新型具有PH值响应性控制释放材料。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对当前pH敏感的介孔材料孔容较低，pH敏感的 胶囊存在不易克服的突释效应等的不足，本发明了提供一种全新的基于三维有序大孔材料 的PH值响应控制释放材料，具有孔容量高、缓释的特点。本发明解决该技术问题所采用的技术方案是一种pH值响应三维有序大孔控制释放材料，该材料的大孔和连通窗口孔径均一， 大孔孔径为100 lOOOnm，连通窗口尺寸为40 120nm，孔容为1. 3 2. 8cm7g，其基质为 具有相互连通窗口的单分散三维有序大孔交联聚苯乙烯，在基质上通过原子转移自由基活 性“可控”接枝聚合方法引入具有PH值响应性的聚合物链段，利用pH值响应性的聚合物链 段在不同PH值下的伸展-卷曲作用实现对大孔之间连通窗口的开关控制当pH = 2时， 分子链采取蜷曲的构象，孔窗打开；随着PH值的增大，大分子链逐渐伸展开来，孔窗逐渐关 闭，当pH = 6或pH = 12时，大分子链完全伸展开来，孔窗及大孔壁厚增大20 60nm，孔窗 完全关闭，进而达到对填充包容物质的可控释放的作用。所述的pH值响应三维有序大孔控制释放材料的制备方法，包括以下步骤(1).胶体晶模板的制备室温下，在三口瓶中，依次加入质量百分比浓度为25%的氨水、无水乙醇、蒸馏水 和正硅酸乙酯，质量比为百分比浓度为25%的氨水无水乙醇蒸馏水正硅酸乙酯= 11 70 6.2 3，搅拌至混合液呈均一、稳定状悬浊液，补加相同质量配比的等量的氨 水、无水乙醇、蒸馏水和正硅酸乙酯，重复1 4次，将所得悬浊液倒入烧杯中，室温下静 止使溶剂自然挥发完全，然后将所制备的二氧化硅胶体晶模板置于甘锅中，在马沸炉中于 400°C下烧结5小时后，缓慢降温至室温，即得到平均粒径为130 1300nm的二氧化硅微球 相互粘连的胶体晶模板；
(2).三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备在无水无氧条件下，向两口瓶中加入步骤(1)所制备的二氧化硅胶体晶模板，在 氩气保护下加入苯乙烯单体、二乙烯基苯交联剂、引发剂使之浸没模板，体积比为二乙烯基 苯苯乙烯=1 1 8，引发剂为苯乙烯和二乙烯基苯质量之和的0.1 15%，搅拌均勻 后，浸泡0. 5 2小时，80°C下聚合20 32小时，剥离模板表面的聚苯乙烯，即得到三维有 序大孔交联聚苯乙烯/ 二氧化硅复合物；将复合物置于质量百分比浓度为40%氢氟酸中， 超声分散10 60分钟后，浸泡6 15小时，而后反复水洗至中性，80°C下真空干燥20 观小时，即得到孔径范围为100 IOOOnm的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料(3D0M CLPS)。(3).具有pH值响应性聚合物链段的接枝将氯原子引发剂锚定在三维有序大孔交联聚苯乙烯材料孔壁表面在无水无氧条 件下将质量配比为氯化锌氯甲醚=1 20 60的混合液加入到负压状态下装有三维有 序大孔交联聚苯乙烯材料的反应器中，至浸没材料，在35°C条件下搅拌反应22 30小时 后，用无水乙醇进行抽提6 15小时，烘干后得到氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯 材料(氯甲基化3D0M CLPS)；然后在上面制得的氯甲基化3D0M CLPS孔壁接枝具有pH值响应性聚合物链段，采 用以下两种方法之一方法1，采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法在制备的氯甲基化的三维有序大孔 交联聚苯乙烯材料孔壁接枝PH值响应性聚合物链在无水无氧条件下，向两口瓶中依次加 入氯化亚铜、功能单体、环己酮和五甲基二乙烯三胺，搅拌至充分溶解后，将混合液抽出，迅 速注入负压状态下盛有氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的两口瓶中，其质量配 比为氯甲基化3D0M CLPS 氯化亚铜功能单体环己酮五甲基二乙烯三胺=1 1 6 20 60 1 5 1 5，在65 90°C下反应16 32小时，将得产物用四氢呋喃抽 提观 32小时后，再在60°C下真空干燥20 28小时，制得孔壁表面接枝功能聚合物链的 三维有序大孔交联聚苯乙烯材料；将制得的孔壁表面接枝功能聚合物链的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料放入两 口瓶中加入磁子后抽真空，在负压状态下注入1，4-二氧六环至浸没材料，浸泡1 5小时， 然后常压下加入浓盐酸，油浴加热回流6 10小时。水解结束后产物80°C下真空干燥20 观小时，最终制得孔壁表面接枝具有PH值响应性聚丙烯酸链段的三维有序大孔交联聚苯 乙烯材料(3D0M CLPS-g-PAA 或 3D0M CLPS-g-PMAA)；或方法2，采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法在制备的氯甲基化的三维有序 大孔交联聚苯乙烯材料孔壁接枝PH值响应性聚合物链在无水无氧条件下，向两口瓶中依 次加入氯化亚铜、功能单体、环己酮和五甲基二乙烯三胺，搅拌至充分溶解后，将混合液抽 出，迅速注入真空状态下盛有氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的两口瓶中，其 中质量配比为氯甲基化3D0M CLPS 氯化亚铜功能单体环己酮五甲基二乙烯三胺= 1 1 6 20 60 1 5 1 5，功能单体为4-乙烯基吡啶，在65 90°C下反应 16 32小时，将得产物用四氢呋喃抽提28 32小时后，再在60°C下真空干燥20 28小 时，最终制得孔壁表面接枝PH值响应性聚合物链的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料(3D0M CLPS-g-P4VP)。所述的步骤O)中的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化十二酰、过氧化二碳酸二异丙酯或过氧化苯甲酸特丁酯。所述的步骤(3)中的方法1中功能单体为丙烯酸叔丁酯或甲基丙烯酸正丁酯；本发明的有益效果是本发明所提出的一种新的PH值响应可控释放材料是基于 对三维有序大孔交联聚苯乙烯大孔之间连通窗口的开关控制，因此其具备有序大孔材料本 身的特点将其应用到可控释放领域，例如孔容积大，可达到1. 3 2. 8cm7g，可储存较多的 释放材料；其次，利用三维有序大孔聚合物作为基质可在其孔壁引入较多的原子转移自由 基接枝聚合引发剂活性点，这样可得到较高的接枝密度，更好的对内容物进行可控释放；此 外，由于有序大孔本身具有尺寸均一的大孔和连通窗口，结合原子转移自由基活性“可控” 接枝聚合方法，一方面，可控制接枝链段的长度，控制开关的大小；另一方面，使引入的具有 开关效应的聚合物链段能够对近乎所有连通窗口达到开关控制，在不同PH值条件下聚合 物链段卷曲、伸展程度不同，因此通过控制PH值最终实现对孔“开-关”的控制，从而起到 了很好的阈流作用。当pH = 2时，分子链采取蜷曲的构象，孔窗打开；随着pH值的增大，大 分子链逐渐伸展开来，孔窗逐渐关闭，当pH = 6或pH = 12时，大分子链完全伸展开来，孔 窗及大孔壁厚增大20 60nm，孔窗完全关闭。因此该种材料可在生物医学、药物控释体系、 活性酶及催化剂的缓释-包埋等可控释放领域具有广泛的应用价值。
图1为实施例1中平均孔径为SOOnm的3D0M CLPS材料接枝聚丙烯酸叔丁酯链段 水解后得到的具有PH响应性3D0M CLPS-g-PAA材料在不同pH值下的扫描电镜照片。(a) pH = 6，(b)pH = 4，(c)pH = 2。图2为实施例2中平均孔径为800nm的3D0M CLPS材料接枝聚甲基丙烯酸正丁酯 链段水解后得到的具有PH响应性3D0M CLPS-g-PMAA材料在不同pH值下的扫描电镜照片。 (a) pH = 6，(b)pH = 4，(c)pH = 2。图3为实施例3中平均孔径为500nm的3D0M CLPS材料接枝聚乙烯基吡啶) 链段得到的具有PH响应性3D0M CLPS-g-P4VP材料在不同pH值下的扫描电镜照片。(a)pH =12，(b)pH = 4，(c)pH = 2图4为实施例1中平均孔径为800nm的3D0M CLPS材料接枝聚丙烯酸叔丁酯链段 水解后得到的具有PH响应性3D0M CLPS-g-PAA和磺化反应亲水处理的3D0M CLPS材料在 不同PH值溶液中对荧光黄的累积释放曲线。
具体实施例方式实施例1平均孔径为SOOnm的3D0M CLPS材料接枝聚丙烯酸叔丁酯链段水解后得到的具有 响应性3D0M CLPS-g-PAA材料的制备。(1)平均粒径为IlOOnm的胶体晶模板的制备室温下，在三口瓶中，依次加入1 Ig质量百分比浓度为25 %的氨水、70g无水乙醇、 6. 2g蒸馏水、3g正硅酸乙酯。搅拌至混合液呈均一、稳定状悬浊液，补加相同质量配比的等 量的氨水、无水乙醇、蒸馏水和正硅酸乙酯，重复3次，将所得悬浊液倒入烧杯中，室温下静 止使溶剂自然挥发完全，得到二氧化硅胶体晶模板，将其置于甘锅中，在马沸炉中于400°C下烧结5小时后，缓慢降温至室温，即得到平均粒径为IlOOnm的二氧化硅微球相互粘连的 胶体晶模板；(2)平均孔径为SOOnm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备在无水无氧条件下，向两口瓶中加入步骤(1)所制备的平均粒径为IlOOnm的二 氧化硅微球相互粘连的胶体晶模板，在氩气保护下加入体积为5ml(4. 5g)苯乙烯单体、 Iml (0. 9g) 二乙烯基苯交联剂、0. 06g偶氮二异丁腈引发剂，搅拌均勻后，浸泡2小时，80°C 下聚合30小时，剥离模板表面的聚苯乙烯，即得到三维有序大孔交联聚苯乙烯/ 二氧化硅 复合物；将复合物置于质量百分比浓度为40%氢氟酸中，超声分散50分钟后，浸泡9小时， 而后反复水洗至中性，80°C下真空干燥20小时，即得到平均孔径为SOOnm三维有序大孔交 联聚苯乙烯材料(3D0M CLPS)；(3)具有pH值响应性聚合物链段的接枝首先利用氯甲基化反应，将氯原子引发剂锚定在三维有序大孔交联聚苯乙烯材料 孔壁表面无水无氧条件下在装有平均孔径为SOOnm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的真 空状态下(本发明所述的真空、负压状态均为真空度为-0. IMpa，其它实施例同)的反应 器中依次加入Ig氯化锌、40g氯甲醚，使之浸没材料，在35°C条件下搅拌反应观小时后，用 无水乙醇进行抽提15小时，烘干后得到氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料(氯甲 基化 3D0M CLPS)。然后，采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法在氯甲基化的三维有序大孔交联聚 苯乙烯材料孔壁接枝丙烯酸叔丁酯(tBA)聚合物链在无水无氧条件下，向两口瓶中依次 加入Ig氯化亚铜、50g丙烯酸叔丁酯单体、4g环己酮、2g五甲基二乙烯三胺，搅拌至充分溶 解后，将混合液抽出，迅速注入真空状态下盛有Ig氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯 材料的两口瓶中。在65°C下反应16小时，将得产物用四氢呋喃抽提28小时后，再在60°C 下真空干燥沈小时，得孔壁表面接枝丙烯酸叔于酯聚合物链的三维有序大孔交联聚苯乙 烯材料。将0. 5g孔壁表面接枝丙烯酸叔丁酯聚合物链的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料 放入两口瓶中加入磁子后抽真空，在真空状态下注入1，4- 二氧六环至浸没材料，浸泡5小 时，然后常压下加入浓盐酸，油浴加热回流10小时。水解结束后产物80°C下真空干燥20小 时，最终制得孔壁表面接枝具有PH值响应性聚丙烯酸链段的三维有序大孔交联聚苯乙烯 材料(3D0M CLPS-g-PAA)。将制得的具有响应性3D0M CLPS-g-PAA材料在不同pH值下干燥，见附图1，图1 中可以看出，所得到的平均孔径为800nm的具有响应性3D0M CLPS-g-PAA材料大孔及孔窗 直径有明显变化，随PH值的减小，大孔及孔窗直径逐渐增大，实现了其由“关”到“开”的过 程。当pH = 2时，聚合物中的羧基因质子化以-COOH形式存在，聚合物大分子链之间有较 强的氢键缔合，成收缩状态，分子链采取蜷曲的构象，孔窗打开；随着PH值的增大，羧基电 离，-COOH逐渐离解成-C00—，此时分子之间由于静电排斥作用，大分子链逐渐伸展开来，孔 窗逐渐关闭，当pH = 6时，大分子链完全伸展开来，孔窗及大孔壁厚增大50nm，孔窗完全关 闭。实施例2平均孔径为SOOnm的3D0M CLPS材料接枝聚甲基丙烯酸正丁酯链段水解后得到的具有PH响应性3D0M CLPS-g-PMAA材料的制备(1)平均粒径为IlOOnm的胶体晶模板的制备平均粒径为IlOOnm的胶体晶模板的制备方法步骤同实施例1 (1)。(2)平均孔径为SOOnm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备平均孔径为SOOnm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备方法其它步骤同实施 例K2)，调整的为加入体积为6ml(5. 5g)苯乙烯单体、Iml (0. 9g) 二乙烯基苯交联剂、0. 03g 偶氮二异丁腈引发剂，浸泡1. 5小时，80°C下聚合时间为32小时，剥离模板表面的聚苯乙 烯，即得到三维有序大孔交联聚苯乙烯/ 二氧化硅复合物；将复合物置于质量百分比浓度 为40%氢氟酸中，超声分散60分钟后，浸泡12小时，而后反复水洗至中性，80°C下真空干燥 22小时，即得到平均孔径为SOOnm的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料(3D0M CLPS)。(3)具有pH值响应性聚合物链段的接枝利用氯甲基化反应，将氯原子引发剂锚定在三维有序大孔交联聚苯乙烯材料孔壁 表面其它步骤同实施例1(3)，调整的为加入质量分别为Ig氯化锌、50g氯甲醚，在35°C条件 下搅拌反应23小时后，用无水乙醇进行抽提8小时，烘干后得到氯甲基化的三维有序大孔 交联聚苯乙烯材料(氯甲基化3D0M CLPS)。采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法在氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯 材料孔壁接枝甲基丙烯酸正丁酯聚合物链。在无水无氧条件下，向两口瓶中依次加入Ig氯 化亚铜、40g甲基丙烯酸正丁酯单体、3g环己酮、1.5g五甲基二乙烯三胺，搅拌至充分溶解 后，将混合液抽出，迅速注入真空状态下盛有Ig氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材 料的两口瓶中。在75°C下反应沈小时，将得产物用四氢呋喃抽提30小时后，再在600C下 真空干燥25小时，得孔壁表面接枝甲基丙烯酸正丁酯聚合物链的三维有序大孔交联聚苯 乙烯材料。将0. 5g孔壁表面接枝甲基丙烯酸正丁酯聚合物链的三维有序大孔交联聚苯乙烯 材料放入两口瓶中加入磁子后抽真空，在负压状态下注入1，4- 二氧六环至浸没材料，浸泡 4. 5小时，然后常压下加入浓盐酸，油浴加热回流9小时。水解结束后产物80°C下真空干燥 25小时，最终制得孔壁表面接枝具有pH值响应性聚甲基丙烯酸链段的三维有序大孔交联 聚苯乙烯材料(3D0M CLPS-g-PMAA)。将制得的具有响应性3D0M CLPS-g-PMAA材料在不同pH值下干燥，见附图2，图2 中可以看出，所得到的平均孔径为800nm的具有响应性3D0M CLPS-g-PMAA材料大孔及孔窗 直径有明显变化，随PH值的减小，大孔及孔窗直径逐渐增大，实现了其由“关”到“开”的过 程。当pH = 2时，聚合物中的羧基因质子化以-COOH形式存在，聚合物大分子链之间有较 强的氢键缔合，成收缩状态，分子链采取蜷曲的构象，孔窗打开；随着PH值的增大，羧基电 离，-COOH逐渐离解成-C00—，此时分子之间由于静电排斥作用，大分子链逐渐伸展开来，孔 窗逐渐关闭，当pH = 6时，大分子链完全伸展开来，孔窗及大孔壁厚增大50nm，孔窗完全关 闭。实施例3平均孔径为500nm的3D0M CLPS材料接枝聚(4-乙烯基吡啶)链段得到的具有pH 响应性3D0M CLPS-g-P4VP材料的制备。(1)平均粒径为660nm的胶体晶模板的制备
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平均粒径为660nm的胶体晶模板的制备方法其它步骤同实施例1 (1)，调整的为加 入质量分别为14. 3g质量百分比浓度为25%的氨水、91g无水乙醇、8. 06g蒸馏水、3. 9g正 硅酸乙酯，重复2次，得到平均粒经为660nm的胶体晶模板。(2)平均孔径为500nm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备平均孔径为500nm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备方法其它步骤同实施 例K2)，调整的为加入体积为5ml(4. 5g)苯乙烯单体、Iml (0. 9g) 二乙烯基苯交联剂、0. 06g 偶氮二异丁腈引发剂，浸泡1小时，80°C下聚合时间为22小时，剥离模板表面的聚苯乙烯， 即得到三维有序大孔交联聚苯乙烯/ 二氧化硅复合物；将复合物置于质量百分比浓度为 40%氢氟酸中，超声分散30分钟后，浸泡8小时，而后反复水洗至中性，80°C下真空干燥沈 小时，即得到平均孔径为500nm的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料(3D0M CLPS)。(3)具有pH值响应性聚合物链段的接枝利用氯甲基化反应，将氯原子引发剂锚定在三维有序大孔交联聚苯乙烯材料孔壁 表面其它步骤同实施例1(3)，调整的为加入质量分别为Ig氯化锌、30g氯甲醚，在35°C条件 下搅拌反应30小时后，用无水乙醇进行抽提12小时，烘干后得到氯甲基化的三维有序大孔 交联聚苯乙烯材料(氯甲基化3D0M CLPS)。采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法在氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯 材料孔壁接枝4-乙烯基吡啶聚合物链。在无水无氧条件下，向两口瓶中依次加入Ig氯化 亚铜、40g 4-乙烯基吡啶单体、3g环己酮、2g五甲基二乙烯三胺，搅拌至充分溶解后，将混 合液抽出，迅速注入真空状态下盛有Ig氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的两 口瓶中。在75°C下反应沈小时，将得产物用四氢呋喃抽提30小时后，再在60°C下真空干 燥25小时，最终制得孔壁表面接枝4-乙烯基吡啶聚合物链的三维有序大孔交联聚苯乙烯 材料(3D0M CLPS-g-P4VP)。将制得的具有响应性3D0M CLPS-g-P4VP材料在不同pH值下干燥，见附图3，图3 中可以看出，所得到的平均孔径为500nm的具有响应性3D0M CLPS_g_P4VP材料大孔及孔窗 直径有明显变化，随PH值的减小，大孔及孔窗直径逐渐增大，实现了其由“关”到“开”的过 程。当pH = 2时，聚4-乙烯基吡啶因质子化聚合物大分子链之间有较强的氢键缔合，成收 缩状态，分子链采取蜷曲的构象，孔窗打开；随着PH值的增大，当pH值至碱性时，聚4-乙烯 基吡啶则由于去质子化大分子链逐渐伸展开来，孔窗逐渐关闭，当pH = 12时，大分子链完 全伸展开来，孔窗及大孔壁厚增大30nm，孔窗完全关闭。实施例4平均孔径为700nm的3D0M CLPS材料接枝聚(4-乙烯基吡啶)链段得到的具有pH 响应性3D0M CLPS-g-P4VP材料的制备。(1)平均粒径为930nm的胶体晶模板的制备平均粒径为930nm的胶体晶模板的制备方法步骤同实施例1 (1)。(2)平均孔径为700nm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备平均孔径为700nm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备方法步骤同实施例 1⑵。(3)具有pH值响应性聚合物链段的接枝利用氯甲基化反应，将氯原子引发剂锚定在三维有序大孔交联聚苯乙烯材料孔壁表面的制备方法其它步骤同实施例1(3)，调整的为加入质量分别为Ig氯化锌、35g氯甲醚， 在35°C条件下搅拌反应四小时后，用无水乙醇进行抽提11小时，烘干后得到氯甲基化的三 维有序大孔交联聚苯乙烯材料。采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法在氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯 材料孔壁接枝4-乙烯基吡啶聚合物链。在无水无氧条件下，向两口瓶中依次加入Ig氯化 亚铜、45g 4-乙烯基吡啶单体、3. 2g环己酮、2. 3g五甲基二乙烯三胺，搅拌至充分溶解后， 将混合液抽出，迅速注入真空状态下盛有Ig氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料 的两口瓶中。在85°C下反应28小时，将得产物用四氢呋喃抽提28小时后，再在60°C下真 空干燥沈小时，最终制得孔壁表面接枝4-乙烯基吡啶聚合物链的三维有序大孔交联聚苯 乙烯材料(3D0M CLPS-g-P4VP)。实施例5平均孔径为500nm的3D0M CLPS材料接枝聚丙烯酸叔丁酯链段水解后得到的具有 pH响应性3D0M CLPS-g-PAA材料的制备。(1)平均粒径为660nm的胶体晶模板的制备平均粒径为660nm的胶体晶模板的制备方法步骤同实施例3 (1)。(2)平均孔径为500nm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备平均孔径为500nm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备方法步骤同实施例 3(2)。(3)具有pH值响应性聚合物链段的接枝利用氯甲基化反应，将氯原子引发剂锚定在三维有序大孔交联聚苯乙烯材料孔壁 表面，采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法在氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材 料孔壁接枝丙烯酸叔丁酯聚合物链步骤同实施例1 ( 。最终制得孔壁表面接枝具有PH值 响应性聚丙烯酸链段的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料(3D0M CLPS-g-PAA)。实施例6平均孔径为500nm的3D0M CLPS材料接枝聚甲基丙烯酸正丁酯链段水解后得到的 具有PH响应性3D0M CLPS-g-PMAA材料的制备。(1)平均粒径为660nm的胶体晶模板的制备平均粒径为660nm的胶体晶模板的制备方法步骤同实施例3 (1)。(2)平均孔径为500nm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备平均孔径为500nm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备方法步骤同实施例 3(2)。(3)具有pH值响应性聚合物链段的接枝利用氯甲基化反应，将氯原子引发剂锚定在三维有序大孔交联聚苯乙烯材料孔壁 表面，采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法在氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材 料孔壁接枝甲基丙烯酸正丁酯聚合物链步骤同实施例2C3)。最终制得孔壁表面接枝具有 PH值响应性聚甲基丙烯酸链段的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料(3D0M CLPS-g-PMAA)。实施例7平均孔径为500nm的3D0M CLPS材料接枝聚丙烯酸叔丁酯链段水解后得到的具有 pH响应性3D0M CLPS-g-PAA材料的制备。
(1)平均粒径为660nm的胶体晶模板的制备平均粒径为660nm的胶体晶模板的制备方法步骤同实施例3 (1)。(2)平均孔径为500nm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备平均孔径为500nm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备方法其它步骤同实施 例乂2)，调整的为引发剂改用过氧化二苯甲酰。(3)具有pH值响应性聚合物链段的接枝利用氯甲基化反应，将氯原子引发剂锚定在三维有序大孔交联聚苯乙烯材料孔壁 表面，采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法在氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材 料孔壁接枝丙烯酸叔丁酯聚合物链步骤同实施例1 ( 。最终制得孔壁表面接枝具有PH值 响应性聚丙烯酸链段的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料(3D0M CLPS-g-PAA)。实施例8平均孔径为SOOnm的3D0M CLPS材料接枝聚(4_乙烯基吡啶)链段得到的具有pH 响应性3D0M CLPS-g-P4VP材料的制备。(1)平均粒径为IlOOnm的胶体晶模板的制备平均粒径为IlOOnm的胶体晶模板的制备方法步骤同实施例1 (1)。(2)平均孔径为SOOnm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备平均孔径为SOOnm三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备方法其它步骤同实施 例1 O)，调整的为引发剂改用过氧化苯甲酸特丁酯。(3)具有pH值响应性聚合物链段的接枝利用氯甲基化反应，将氯原子引发剂锚定在三维有序大孔交联聚苯乙烯材料孔壁 表面，采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法在氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材 料孔壁接枝4-乙烯基吡啶聚合物链步骤同实施例3 C3)。最终制得孔壁表面接枝具有pH值 响应性聚丙烯酸链段的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料(3D0M CLPS-g-P4VP)。图4为实施例1所制备的具有PH响应性3D0M CLPS-g-PAA材料和磺化反应亲水 处理的3D0M CLPS材料在不同pH值溶液中对荧光黄的累积释放曲线。由图4可以看出pH 响应性材料在PH = 2溶液中模拟可控释放时吸光度的变化速率大于在pH = 6溶液中吸光 度的变化速率，池之后曲线趋于平缓。PAA在水溶液中是一类聚阴离子电解质，其溶解性会 受到溶液PH值的影响。在pH = 2的溶液中，聚合物中的羧基因质子化以-COOH形式存在， 聚合物大分子链之间有较强的氢键缔合，成收缩状态，分子链采取蜷曲的构象，孔窗打开， 孔材料内填充的指示剂快速释放；随着PH值的增大，羧基电离，-COOH逐渐离解成_C00_，此 时分子之间由于静电排斥作用，大分子链逐渐伸展开来，当PH = 6时，大分子链完全伸展开 来，孔窗及大孔壁厚增大50·，孔窗完全关闭，孔材料内填充的指示剂释放速度相对较慢。 PH响应性3D0M材料在不同的pH值条件下对填充物质的释放程度及释放速度不同。在pH =2时材料的释放程度及释放速度均较大。为对比响应性材料的效果，我们将3D0M CLPS材 料磺化反应亲水处理后，在相同填充过程条件下，在不同PH值溶液中模拟可控释放，由图4 中可以看出孔材料内填充的指示剂释放程度及释放速度基本相同。由此说明，接枝PH响应 性官能基团聚合物链段的三维有序大孔材料对填充物具有PH可控释放的特性。因此该种 材料可在生物医学、药物控释体系、活性酶及催化剂的缓释-包埋等可控释放领域具有广 泛的应用价值。
从以上实施例中可以看出，利用单分散三维有序大孔材料孔径及连通窗口尺寸均 一特点，将氯原子引发剂锚定在三维有序大孔交联聚苯乙烯材料孔壁表面，然后采用原子 转移自由基活性“可控”接枝聚合(ATRP)方法在3D0M CLPS孔壁接枝具有pH响应性的聚 弱酸或聚弱碱聚合物链段，通过对接枝反应时间的控制实现对接枝链长度的控制，最终制 得孔壁表面接枝具有PH响应性聚合物链段的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料。利用其在 不同PH值条件下的伸展-卷曲作用实现对大孔之间连通窗口的开关控制，进而达到对填充 包容物质的可控释放的作用。
权利要求
1.一种PH值响应三维有序大孔控制释放材料，其特征为该材料的大孔和连通窗口孔 径均一，大孔孔径为100 lOOOnm，连通窗口尺寸为40 120nm，孔容为1. 3 2. 8cm3/g， 其基质为具有相互连通窗口的单分散三维有序大孔交联聚苯乙烯，在基质上通过原子转移 自由基活性“可控”接枝聚合方法引入具有PH值响应性的聚合物链段，利用pH值响应性的 聚合物链段在不同PH值下的伸展-卷曲作用实现对大孔之间连通窗口的开关控制当pH =2时，分子链采取蜷曲的构象，孔窗打开；随着pH值的增大，大分子链逐渐伸展开来，孔 窗逐渐关闭，当pH = 6或pH = 12时，大分子链完全伸展开来，孔窗及大孔壁厚增大20 60nm，孔窗完全关闭，进而达到对填充包容物质的可控释放的作用。
2.如权利要求1所述的pH值响应三维有序大孔控制释放材料的制备方法，其特征为包 括以下步骤(1).胶体晶模板的制备室温下，在三口瓶中，依次加入质量百分比浓度为25%的氨水、无水乙醇、蒸馏水和 正硅酸乙酯，质量比为百分比浓度为25%的氨水无水乙醇蒸馏水正硅酸乙酯= 11 70 6.2 3，搅拌至混合液呈均一、稳定状悬浊液，补加相同质量配比的等量的氨 水、无水乙醇、蒸馏水和正硅酸乙酯，重复1 4次，将所得悬浊液倒入烧杯中，室温下静 止使溶剂自然挥发完全，然后将所制备的二氧化硅胶体晶模板置于甘锅中，在马沸炉中于 400°C下烧结5小时后，缓慢降温至室温，即得到平均粒径为130 1300nm的二氧化硅微球 相互粘连的胶体晶模板；(2).三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的制备在无水无氧条件下，向两口瓶中加入步骤(1)所制备的二氧化硅胶体晶模板，在氩气 保护下加入苯乙烯单体、二乙烯基苯交联剂、引发剂使之浸没模板，体积比为二乙烯基苯 苯乙烯=1 1 8，引发剂为苯乙烯和二乙烯基苯质量之和的0.1 15%，搅拌均勻后， 浸泡0. 5 2小时，80°C下聚合20 32小时，剥离模板表面的聚苯乙烯，即得到三维有序 大孔交联聚苯乙烯/ 二氧化硅复合物；将复合物置于质量百分比浓度为40%氢氟酸中，超 声分散10 60分钟后，浸泡6 15小时，而后反复水洗至中性，80°C下真空干燥20 28 小时，即得到孔径范围为100 IOOOnm的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料(3D0M CLPS)。(3).具有pH值响应性聚合物链段的接枝将氯原子引发剂锚定在三维有序大孔交联聚苯乙烯材料孔壁表面在无水无氧条件下 将质量配比为氯化锌氯甲醚=1 20 60的混合液加入到负压状态下装有三维有序 大孔交联聚苯乙烯材料的反应器中，至浸没材料，在35°C条件下搅拌反应22 30小时后， 用无水乙醇进行抽提6 15小时，烘干后得到氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料 (氯甲基化3D0M CLPS)；然后在上面制得的氯甲基化3D0M CLPS孔壁接枝具有pH值响应性聚合物链段，采用以 下两种方法之一方法1，采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法在制备的氯甲基化的三维有序大孔交 联聚苯乙烯材料孔壁接枝pH值响应性聚合物链在无水无氧条件下，向两口瓶中依次加入 氯化亚铜、功能单体、环己酮和五甲基二乙烯三胺，搅拌至充分溶解后，将混合液抽出，迅速 注入负压状态下盛有氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的两口瓶中，其质量配比 为氯甲基化3D0M CLPS 氯化亚铜功能单体环己酮五甲基二乙烯三胺=1 1 - 6 20 60 1 5 1 5，在65 90°C下反应16 32小时，将得产物用四氢呋喃抽 提观 32小时后，再在60°C下真空干燥20 28小时，制得孔壁表面接枝功能聚合物链的 三维有序大孔交联聚苯乙烯材料；将制得的孔壁表面接枝功能聚合物链的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料放入两口瓶 中加入磁子后抽真空，在负压状态下注入1，4-二氧六环至浸没材料，浸泡1 5小时，然后 常压下加入浓盐酸，油浴加热回流6 10小时。水解结束后产物80°C下真空干燥20 观 小时，最终制得孔壁表面接枝具有PH值响应性聚丙烯酸链段的三维有序大孔交联聚苯乙 烯材料；或方法2，采用原子转移自由基聚合(ATRP)方法在制备的氯甲基化的三维有序大孔交 联聚苯乙烯材料孔壁接枝PH值响应性聚合物链在无水无氧条件下，向两口瓶中依次加入 氯化亚铜、功能单体、环己酮和五甲基二乙烯三胺，搅拌至充分溶解后，将混合液抽出，迅速 注入真空状态下盛有氯甲基化的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料的两口瓶中，其中质量配 比为氯甲基化3D0M CLPS 氯化亚铜功能单体环己酮五甲基二乙烯三胺=1 1 6 20 60 1 5 1 5，功能单体为4-乙烯基吡啶，在65 90°C下反应16 32 小时，将得产物用四氢呋喃抽提28 32小时后，再在60°C下真空干燥20 28小时，最终 制得孔壁表面接枝PH值响应性聚合物链的三维有序大孔交联聚苯乙烯材料。
3.如权利要求2所述的pH值响应三维有序大孔控制释放材料的制备方法，其特征为 所述的步骤O)中的引发剂为偶氮二异丁腈、偶氮二异庚腈、过氧化二苯甲酰、过氧化十二 酰、过氧化二碳酸二异丙酯或过氧化苯甲酸特丁酯。
4.如权利要求2所述的pH值响应三维有序大孔控制释放材料的制备方法，其特征为所 述的步骤(3)中的方法1中功能单体为丙烯酸叔丁酯或甲基丙烯酸正丁酯。
全文摘要
本发明是一种pH值响应三维有序大孔控制释放材料。该材料的大孔和连通窗口孔径均一，大孔孔径为100～1000nm，连通窗口尺寸为40～120nm，孔容为1.3～2.8cm3/g，基质为具有相互连通窗口的单分散三维有序大孔交联聚苯乙烯，在基质上通过原子转移自由基活性“可控”接枝聚合方法引入具有pH值响应性的聚合物链段，利用pH值响应性的聚合物链段在不同pH值下的伸展-卷曲作用实现对大孔之间连通窗口的开关控制随着pH值的增大，大分子链逐渐伸展开来，孔窗逐渐关闭进而达到对填充包容物质的可控释放的作用。本发明的pH值响应可控释放材料可在生物医学、药物控释体系、活性酶及催化剂的缓释-包埋等可控释放领域具有广泛的应用价值。
文档编号A61K47/32GK102120855SQ201010599020
公开日2011年7月13日 申请日期2010年12月21日 优先权日2010年12月21日
发明者刘盘阁, 张旭, 张海群, 王小梅, 王青青 申请人:河北工业大学