专利名称：可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢和清除的测量装置的制作方法
技术领域：
本实用新型涉及一种可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢和清除的测量装置， 具体地说，涉及一种可示踪小分子化合物经脑组织间液导入被测对象脑部后，观察被导入 的可示踪小分子化合物在脑组织间液中的分布、代谢和清除过程的装置。
背景技术：
脑组织间液(“组织间液”，interstitial fluid，后简称ISF)是存在于经脑细胞 外间隙(“细胞外间隙”，extracellular space，后简称ECS)中的液体。脑ISF和细胞外基 质共同构成了脑细胞生存的微环境，它对保证脑细胞间电信号传导的稳定性、形成细胞与 血液之间物质转运通道以及神经突触重塑发挥着关键作用。目前，关于化合物经过脑组织间液在脑内的分布和代谢清除仍然是当今微循环研 究领域中的难题。在目前关于脑ISF及其所在的间隙的测量方法中，常用的方法有离子导入 (Real-time Iontophoresis, RTI)与压力引射法(Real-time pressure eiection，RTP)、放射性示 踪法(Radioactive tracer method)和集成光学成像法(Integrative optical imaging，ΙΟΙ) 0离子导入与压力引射法通过在脑内插入一个释放离子和一个接收离子的微电极， 实时监测脑组织某一区域两点间的离子扩散情况，根据离子在该脑区ISF中的运动，描述 出脑细胞周围间隙的结构特点。但离子导入与压力引射法只能测量某固定较小区域内(如 60 μ m至100 μ m范围内)如钾、钙等某些特定离子的扩散。放射性示踪法，是在脑组织内注射放射性物质，通过在不同时间点切取不同部位 的脑片，进行放射性剂量检测，以获取物质的扩散数据。但放射性示踪法必须在每个测量时 间点处死一只动物，且只适用于体积较大的脑(如狗脑、猴脑)。集成光学成像法，则是将荧光物质导入脑内，在荧光显微镜和高分辨率CCD照相 机的帮助下，实时记录荧光物质的荧光强度变化，来分析物质的扩散。但由于荧光的穿透力 较弱，集成光学成像法只适用于监测距脑表面200 μ m区域内的荧光变化。上述三种方法中，除集成光学成像法可在监测物质扩散的同时，提供脑浅表组织 的图像外，其余两种方法都不能实现可视化的测量。并且，这些方法对脑ISF与脑ECS的生 理参数，如流动速率、阻力、压力等方面均缺少有效测量手段。磁共振成像(简称MRI)是近年来最常用的成像检测技术，用这种技术来观察人体 或动物解剖结构与生理功能具有实时、活体、可视、无创的优势。MRI对比剂的使用，更加拓 展了 MRI成像的应用范围。目前，MRI成像检查中主要应用两种对比剂一种是以钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)为代 表的Tl阳性对比剂，另一种是以铁纳米微粒为代表的T2阴性对比剂。在MRI成像中，有些 对比剂也可以作为一种生理性示踪剂，已有学者应用铁纳米微粒作为MRI示踪剂对脑ISF 中代谢物的清除途径进行了初步研究，证实了注入脑内的铁纳米微粒经鼻粘膜处的淋巴最 终进入颈部淋巴结清除出脑。然而，研究结果也显示，由于纳米颗粒铁磁性对梯度磁场的干扰，图像产生变形，
3并导致了大面积的信号缺失，无法清楚显示对比剂在脑内的扩散范围。因此这种方法无法 实现对脑ISF的准确观察和定量分析。还有研究利用磁共振扩散加权成像(diffusion weighted imaging, DffI)进行脑 ECS的测量。这是一种用于测量水及体内其它分子的表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)和组织各向异性分数(anisotropy fraction, FA)的磁共振成像技术。 该方法是基于分子扩散变化导致组织磁共振成像的图像信号改变的原理，在某一方向上施 加一个扩散敏感线性梯度场，若组织内部某一位置在此方向上的扩散明显，则采集到的磁 共振信号强度降低，反之，信号强度增加。根据不同扩散敏感梯度下得到的不同MRI信号强 度，可计算得到ADC值。通过施加六个以上不同方向上的扩散敏感梯度，还可获得扩散张量 特征参数，如FA。当被测的分子完全处于ISF中时，不进入细胞内，也不发生血脑屏障的逆 向转运。然而，临床常用的DWI，多选用水分子作为示踪分子，但水分子的扩散既发生在脑组 织液中，也发生在细胞内的液体中。这使得计算所得的ADC值同时包括了这两部分的结果， 从而无法准确描述ISF的性质。有报道将偏苯三酸酐(TMA)作为MRI中射频的激发对象，通过磁共振波谱分析 (Magnetic resonance spectroscopy, MRS)测量得到 ADCTMA，即 TMA 在 ECS 中的扩散系数， 结果显示ADCTMA远远低于RTI-TMA法测量的扩散系数，仅约为后者的四分之一。并且，由于 磁共振波谱分析的分辨率较低(0.5X0.5X0. 5cm3)，无法得到示踪剂在某一具体脑区(如 小于0. 2X0. 2X0. 2cm3)的扩散情况，因此，不能实现对不同脑区ECS的准确定位测量。
发明内容本实用新型旨在提供一种可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢和清除的测量装 置，它能直观地显示和测量导入被测对象脑内的可示踪小分子化合物的分布、代谢和清除 的情况，根据磁共振装置的信号实时确定可示踪小分子化合物的浓度，实现在被测对象活 体情况下，动态观察可示踪小分子化合物在脑细胞外间隙的分布、代谢与清除情况，为被测 对象的脑部研究提供重要的参考信息。为实现上述目的，本实用新型提供了一种可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢 和清除的测量装置，它包括一个MRI装置、一个导入装置和一个控制装置。MRI装置用于摄 取被测对象的脑组织动态影像，导入装置用于将可示踪小分子化合物导入所述被测对象脑 部，控制装置与MRI装置和导入装置相连。其中导入装置还包括一个微量注射器和一个导 入泵，微量注射器可将可示踪小分子化合物导入被测对象脑部的脑ISF中，导入泵与微量 注射器相连，用以将导入泵中的可示踪小分子化合物供给微量注射器。控制装置中包括一 个控制单元、一个监视单元和一个输入单元。控制单元用于接收MRI装置发出的被测对象 的脑组织动态影像信号，同时该控制单元与导入装置相连，用于控制可示踪小分子化合物 导入的速度和总量。监视单元与控制单元相连，用以显示MRI装置接收到的影像信号。输 入单元用以输入对MRI装置和导入装置的控制信号。根据可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢和清除的测量装置的再一种示意性实 施方式，其中还包括一个用于将被测对象脑部固定在MRI装置中的脑立体定位装置，微量 注射器可架设在该脑立体定位装置中。另外，脑立体定位装置可以由黄铜、不锈钢、塑料或 者有机玻璃制成。[0016]根据可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢和清除的测量装置的又一种示意性实 施方式，其中的控制单元包括一个图像处理工作站、一个图像分析工作站和一个导入控制 工作站。图像处理工作站对接收到的动态影像进行时间和空间预处理，图像分析工作站对 图像处理工作站输出的信号进行模型估计和分析，导入控制工作站用于控制导入可示踪小 分子化合物的导入量和导入速度。由于本实用新型的可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢和清除的测量装置，对 被测对象的脑部进行动态监测，因此可以实时、准确、形象地测量出在活体情况下可示踪小 分子化合物在脑内ISF的分布、代谢和清除过程，为研究大脑提供更加全面的信息。
以下附图仅对本实用新型做示意性说明和解释，并不限定本实用新型的范围。图1是一种示意性的可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢和清除的测量装置的
结构示意图。图2是另一种示意性的可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢和清除的测量装置
的结构示意图。标号说明 10被测对象 20 MRI装置 30导入装置 40控制装置 422图像处理工作站 50脑立体定位装置。
12检查床
32微量注射器 42控制单元
34导入泵 44监视单元
46输入单元
424图像分析工作站 426导入控制工作站
具体实施方式
为了对本实用新型的技术特征、目的和效果有更加清楚的理解，现对照附图说明 本实用新型的具体实施方式
。在各图中，相同的标号表示结构相同、或功能相同但结构相似 的部分。图1显示了一种可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢、清除的测量装置，它包括 一个MRI装置20、一个可导入可示踪小分子化合物的导入装置30和一个控制装置40。导 入装置40包括一个微量注射器32和一个导入泵34。如图1所示，被测对象10(在图示中为人体)随检查床12进入到MRI装置20 中，MRI装置20用于摄取被测对象10的脑组织动态影像。可示踪小分子化合物可由导入 泵34的驱动，经微量注射针32直接将导入被测对象10的脑部。本领域技术人员可以理 解，可示踪小分子化合物应选择不与被测对象的脑组织间液及其所在的组织或细胞周围 环境发生反应的物质，如钆喷酸葡胺(Gd-DTPA)、Gd-DTPA聚氰基丙烯酸正丁酯纳米微粒 (Gd-PBCA-NP)及含Gd的各种络合物示踪剂等，它们不会进入被测对象的脑细胞或与所在 环境的酶或者膜结构发生化学结合等反应，可以保证测量结果的准确性。微量注射器32用于将可示踪小分子化合物导入被测对象的脑部，例如可以导入 被测对象的脑ISF中，微量注射器32的尾端与导入泵34相连，导入泵34与控制装置40相
5连，这样控制装置40可以控制导入泵34中可示踪小分子化合物的导入速度和导入量，从而精 确控制经微量注射针32供入被测对象10脑部的可示踪小分子化合物的导入速度和导入量。在图1所示的示意性实施方式中，控制装置40中包括一个控制单元42、一个监视 单元44和一个输入单元46。在MRI装置20中形成的MR影像、图像处理后影像或/和图像分析后的影像，经控 制单元42处理后可以显示在监视单元44上，以利操作者随时观察处于MRI装置20中的被 测对象10脑部的状况。控制装置42中可以预先储存的可示踪小分子化合物的导入信息或 是由操作者从输入单元46输入导入信息，如控制导入泵34供给的可示踪小分子化合物的 导入剂量与导入速度，操作者可以从监视单元44上实时观测可示踪小分子化合物导入被 测对象10脑部的状况，实现导入过程的动态监控。另外，在图1所示的示意性实施方式中，被测对象10的脑部可以设置在一个脑立 体定位装置50中，脑立体定位装置50可以定位被测对象10脑部的不同区域。微量注射器 32可以固定在脑立体定位装置50上，操作者可以根据监视器44上显示的被测对象10的脑 部图像，在脑立体定位仪50上确定正确的穿刺位置。这样，借助MRI装置20和脑立体定位 装置50的作用，微量注射器32可以刺入被测对象10的脑ISF的正确位置。脑立体定位装置50可以采用适宜的市售产品，只要能保证脑立体定位装置50既 不会与成像装置20产生相互作用，也不会影响被测对象10的脑部成像质量即可。脑立体 定位装置可以采用由黄铜、不锈钢、塑料或者有机玻璃等制成。微量注射器32可以采用任何适宜的市售产品，只要确保微量注射针32不与成像 装置20产生相互作用、不影响成像质量、不会造成人或动物的脑细胞损伤即可。在图2所示的另一种可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢、清除的测量装置的 示意性的实施方式中，除了与图1相同的部分外(在此不再赘述)，控制单元42包括一个图 像处理工作站422、一个图像分析工作站424和一个导入控制工作站426。图像处理工作站 422用于对获取的被测对象10脑部的MRI动态影像进行时间和空间预处理，它可以进行包 括配准、矫正、对减，去噪音、标准化等处理。经处理后的信息输入图像分析工作站424中， 用于将接收到的信号进行模型估计和分析，具体的模型估计和分析是将可示踪小分子化合 物向脑ISF内导入的时间、间隔与脑组织液流动性及细胞外间隙的各项生理性参数函数进 行卷积等计算，所得结果与全脑象素内的可示踪小分子化合物的浓度进行分析，进而在导 入控制工作站426中确定可示踪小分子化合物的导入量和导入速度。由于本实用新型的可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢和清除的测量装置，对 被测对象的脑部进行动态监测，因此可以实时、准确、形象地测量出在活体情况下可示踪小 分子化合物在脑内ISF的分布、代谢和清除过程，为研究大脑提供更加全面的信息。应当理解，虽然本说明书是通过实施例描述的，但并非该实施例仅包含一个独立 的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作 为一个整体，实施例中的技术方案也可以经适当变化，形成本领域技术人员可以理解的其 他实施方式。上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本实用新型的可行性实施例的具体 说明，它们并非用以限制本实用新型的保护范围，凡未脱离本实用新型技艺精神所作的等 效实施例或变更均应包含在本实用新型的保护范围之内。
权利要求可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢和清除的测量装置，它包括一个用于摄取被测对象的脑组织动态影像的磁共振成像装置(20)；一个用于将可示踪小分子化合物导入所述被测对象脑部的导入装置(30)；和一个与所述成像装置和所述导入装置相连的控制装置(40)；其特征在于，所述导入装置(30)包括一个可将所述可示踪小分子化合物导入所述被测对象脑部的微量注射器(32)；和一个导入泵(34)，该导入泵(34)与所述微量注射器(32)相连，用以将所述导入泵(34)中的所述可示踪小分子化合物供给所述微量注射器(32)；所述控制装置(40)包括一个控制单元(42)，用于接收所述磁共振成像装置(20)发出的所述被测对象的脑组织动态影像信号，同时该控制单元(42)与所述导入装置(30)相连，用于控制所述可示踪小分子化合物导入的速度和总量；一个与所述控制单元(42)相连接的输入单元(46)，用以输入对所述成像装置(20)和所述导入装置(30)的控制信号；和一个与所述控制单元(42)相连的监视单元(44)，用以显示所述成像装置(20)接收到的影像信号。
2.如权利要求1所述的测量装置，其中还包括一个用于将所述被测对象脑部固定在所 述磁共振成像装置(20)中的脑立体定位装置(50)，所述微量注射器(32)可架设在该脑立 体定位装置(50)中。
3.如权利要求2所述的测量装置，其中所述脑立体定位装置(50)由黄铜、不锈钢、塑料 或者有机玻璃制成。
4.如权利要求1所述的测量装置，其中所述控制单元(42)还包括一个对接收到的所 述被测对象的脑组织动态影像信号进行预处理的图像处理工作站(422)；—个对所述图像 处理工作站(422)的输出信号进行模型估计和分析的图像分析工作站(424)；—个用于控 制导入可示踪小分子化合物的导入量和导入速度的导入控制工作站(426)。
专利摘要本实用新型提供了可示踪小分子化合物在脑内分布、代谢、清除的测量装置，它包括一个MRI装置、一个导入装置和一个控制装置。MRI装置用于摄取被测对象的脑组织动态影像，导入装置用于将可示踪小分子化合物导入所述被测对象脑部，控制装置与MRI装置和导入装置相连。其中导入装置还包括一个微量注射器和一个导入泵，微量注射器可将可示踪小分子化合物导入被测对象脑部的脑组织间液中，导入泵与微量注射器相连，用以将导入泵中的可示踪小分子化合物供给微量注射器。采用该装置可以获取可示踪小分子化合物在脑内的分布、代谢和清除过程的信息，实现在活体上动态显示与测量该可示踪小分子化合物在脑内的分布、代谢与清除的过程。
文档编号A61B5/055GK201752404SQ20102023718
公开日2011年3月2日 申请日期2010年6月25日 优先权日2010年6月25日
发明者韩鸿宾 申请人:北京大学第三医院