专利名称：供治疗、预防和控制结核病的pde4调节剂的使用方法及包含其的组合物的制作方法
供治疗、预防和控制结核病的PDE4调节剂的使用方法及包
含其的组合物1.领域本文提供了使用PDE4调节剂治疗、预防和/或控制结核病及相关病症的方法。本文还提供了供此类治疗、预防和/或控制的药物组合物和给药方案。2.背景2. 1结核病结核病(TB)是分枝杆菌的慢性复发性感染，在肺中最常见。一旦确定感染，临床 TB可能在数月内发展，或可能多年都不发生。尽管其它分枝杆菌可能引起与TB类似的疾病，TB —般仅指结核分枝杆菌(M. tuberculosis)、牛分枝杆菌(M. Bovis)或非洲分枝杆菌 (Mafricanum)引起的疾病。TB的发展阶段包括原发或初始感染、潜伏或休眠感染和复发的或成人型TB。原发 TB感染的很大一部分不被识别地进行，产生潜伏或休眠感染。原发TB可以在任何时间变得活跃，在任意器官中产生TB的临床症状。TB 一般用化疗来治疗，使用杀菌或抑菌药物。但是，TB治疗是复杂的，需要6个月或更长时间来清除感染。另外，引起TB的菌株一般包括耐受药物治疗的群落，导致初始改善后症状的复发。因此，对TB及相关病症的有效治疗，仍然存在需求。2. 2PDE4 调节剂被称作PDE4调节剂的化合物已被合成和测试。这些化合物有力地抑制了 TNF- α 和IL-12的生成，而且对LPS诱导的ILlii显示了适度的抑制效应。L. G. Corral等， J. Immunol.，163 :380-386(1999)。PDE4是在人骨髓和淋巴系细胞中发现的主要磷酸二酯酶同功酶之一。该酶通过降解普遍存在的第二信使cAMP并将其保持在低的胞内水平，在细胞活性的调节中担任决定性角色。同上，在单核细胞和淋巴细胞中，PDE4活性的抑制，引起cAMP水平的增加，导致趋化因子和细胞因子的调节，包括TNF-α生产的抑制。3.概沭本文提供了治疗、预防和/或控制TB和/或其它病症的方法，其包含任选地与一种或多种常规TB治疗组合，对个体施用治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)、立体异构体或前药。在一个实施方案中，本文提供了与一种或多种化学疗法或目前用于治疗、预防和/ 或控制TB的其它治疗组合，一种或多种PDE4调节剂的使用。本文还提供了适用于治疗、预防和/或控制TB及其它病症的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其包含PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，任选地与一种或多种其它治疗剂组合。4.详细描沭本文提供的化合物可以单独起效，或与其它药物组合，以有效地治疗、预防和/或控制各种类型的TB及其它相关病症。不受限于特定理论，相信PDE4抑制剂在各种白细胞中通过提升胞内cAMP水平来发挥效果，所述白细胞包括T细胞、B细胞、NK细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和肥大细胞。PDE4也在非白细胞 (例如内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞和神经元)中表达，相信它们也促进了炎症。目前可得到的抗TB药物通过其抑制和/或杀死活跃生长的生物体的能力而起效， 并因此对于不在复制中的杆菌不那么有效。不受限于特定理论，相信强的宿主免疫反应可能迫使一些杆菌进入非复制状态，因而无意间使得生物体更加能够抵挡抗TB药物的活性。 进一步地不受限于特定理论，相信宿主免疫反应的选择性调节可能改变对杆菌的环境压力，将其生理状态重新导向对于抗TB药物的改善的应答。本文提供了治疗、预防和/或控制TB及相关病症的方法，其包括任选地与一种或多种抗TB药剂或治疗组合，对个体施用治疗或预防有效量的PDE4调节剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。本文还提供了药物组合物、单一单位剂型和试剂盒，其包含一种或多种PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药，和一种或多种其它治疗剂。例如， 试剂盒可以包含一种或多种本文提供的化合物，和一种或多种抗TB治疗剂。特定的PDE4调节剂可以改善常规治疗对TB及相关病症的治疗功效。因此，本文还提供了改善常规治疗或治疗剂的治疗功效的方法，其包含对接受此类治疗或治疗剂的个体施用治疗或预防有效量的PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或前药。4. 1 定义除非另外指示，本文使用的术语“PDE4调节剂”包含小分子药物，例如并非肽、蛋白、核酸、寡糖或其它大分子的小有机分子。在某些实施方案中，该化合物抑制TNF-α的生产。化合物也可能对LPS诱导的ILlii和IL12具有抑制效应。在一些实施方案中，化合物是有力的PDE4抑制剂。除非另外规定，本文使用的术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的无毒酸制备的盐，包括无机酸和有机酸。合适的无毒酸包括无机和有机酸，例如但不限于醋酸、藻酸、邻氨基苯甲酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、甲酸、富马酸、糠酸、葡糖酸、谷氨酸、葡萄糖醛酸、半乳糖醛酸、缩水甘油酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、 苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、硝酸、扑酸、泛酸、苯乙酸、丙酸、磷酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、对氨基苯磺酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。在一些实施方案中，盐是盐酸、氢溴酸、 磷酸和硫酸的盐。除非另外规定，本文使用的术语“溶剂化物”指本文提供的化合物或其盐，其进一步包含通过非共价的分子间作用力结合的可化学计量或不可化学计量的量的溶剂。当溶剂是水时，溶剂化物是水合物。除非另外规定，本文使用的术语“前药”指化合物的衍生物，其可以水解、氧化或以其他方式在生物条件(体外或体内)下反应，以提供该化合物。前药的实例包括但不限于包含可生物水解部分的化合物，例如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物。前药的其它实例包括包含-NO、-NO2, -ONO或-ONO2部分的化合物。前药通常可以使用熟知的方法制备，例如在 Burger' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178,949-982 (Manfred Ε· Wolff 编辑，第 5 版 1995)和 Design of Prodrugs (H. Bundgaard 编辑， Elselvier, New York 1985)中描述的那些。除非另外规定，本文使用的术语“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”分别指化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、 酰脲和磷酸酯，其1)不干扰化合物的生物活性，但可以在体内赋予该化合物有利特性，例如摄取、作用的持续或作用的起始；或2)不是生物活性的，但在体内转换成生物活性化合物。可生物水解的氨基甲酸酯的实例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳环胺、以及聚醚胺。除非另外规定，本文使用的术语“立体异构体”包含所有对映异构/立体异构纯的和对映异构/立体异构富集的本文提供的化合物。除非另外指示，本文使用的术语“立体异构纯”或“对映异构纯”指化合物包含一种立体异构体而且基本不含其相反的立体异构体或对映异构体。例如，当化合物包含80%、 90%,95%或更多的一种立体异构体和20%、10%、5%或更少的相反的立体异构体时，化合物是立体异构或对映异构纯的。在某些情况下，当化合物为约80% ee (对映异构体过量) 或更多，优选地对于一个特定的手性中心等于或大于90% ee，而且更加优选地对于一个特定的手性中心为95% ee时，本文提供的化合物对于一个手性中心被认可为光学活性的或立体异构/对映异构纯的(即基本为R形式或基本为S形式)。除非另外指示，本文使用的术语“立体异构富集”或“对映异构富集”包含外消旋混合物，以及本文提供的化合物的立体异构体的其它混合物(例如，R/S = 30/70、35/65、 40/60、45/55、55/45、60/40、65/35 和 70/30)。除非另外规定，本文使用的术语“治疗”预期在患者患有指定疾病或病症时发生的作用，其降低了疾病或病症的严重程度，或者阻碍或减缓了疾病或病症的进展。除非另外规定，本文使用的术语“预防”预期了在患者开始被指定疾病或病症折磨前发生的作用，其抑制疾病或病症或降低了疾病或病症的严重程度。除非另外指示，本文使用的术语“控制”包含预防指定疾病或病症在先前曾患有该疾病或病症的患者中的复发和/或延长患有该疾病或病症的患者停留在缓解期的时间。该术语包含调节阀值，调节疾病或病症的进展和/或持续时间，或改变患者对疾病或病症的回应方式。除非另外规定，本文使用的术语化合物的“治疗有效量”是在疾病或状况的治疗或控制中足以提供治疗益处，或者延迟或最小化疾病或状况相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量指治疗剂的量，其单独或与其它治疗组合，在疾病或状况的治疗或控制中提供治疗益处。术语“治疗有效量”可包含改善总体治疗、减少或避免疾病或状况的症状或起因或者增强另一种治疗剂的治疗功效的量。除非另外规定，本文使用的术语化合物的“预防有效量”是足以预防疾病或状况， 或者疾病或状况相关的一种或多种症状，或预防其复发的量。化合物的预防有效量指治疗剂的量，其单独或与其它药剂组合，在疾病的预防中提供预防益处。术语“预防有效量”可包含改善总体预防或增强另一种预防剂的预防功效的量。4. 2PDE4 调节剂本文提供的化合物包括外消旋、立体异构纯和立体异构富集的PDE4调节剂，具有选择性细胞因子抑制活性的立体异构和对映异构纯的化合物，以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、立体异构体、包合物和前药。在某些实施方案中，化合物是已知的 Celgene Corporation, NJ 的 PDE4 调节剂。PDE4调节剂的实例，包括但不限于在美国专利号5，605, 914和5，463，063中公开的环酰亚胺；美国专利号 5，728，844,5, 728，845,5, 968，945,6, 180，644 和 6，518，281 的环烷基酰胺和环烷基腈；美国专利号5，801，195,5, 736，570,6, 046，221和6，284，780的芳基酰胺(例如，作为N-苯甲酰基-3-氨基-3-(3'，4' - 二甲氧基苯基)_丙酰胺的一个实施方案)；在美国专利号5，703，098中公开的酰亚胺/酰胺醚和醇(例如，3-邻苯二甲酰亚胺基-3-(3'，4' - 二甲氧基苯基)丙-1-醇)；在美国专利号5，658，940中公开的琥珀酰亚胺和马来酰亚胺(例如3-(3'，4'，5'，6'-四氢邻苯二甲酰亚胺基)-3-(3"，4〃 -二甲氧基苯基)丙酸甲酯)；在美国专利号6，214，857和恥99/06041中公开的酰亚胺基和酰胺基取代的链烷酰异羟肟酸；在美国专利号6，011，050和6，020，358中公开的取代的苯乙基砜；在美国专利号7，173，058中公开的氟烷氧基取代的1，3_ 二氢-异吲哚基化合物； 在美国专利号6，429，221中公开的取代的酰亚胺(例如，2-邻苯二甲酰亚胺基-3-(3'， 4' - 二甲氧基苯基)丙烷)；在美国专利号6，326，388中公开的取代的1，3，4_噁二唑(例如，2-[1-(3_环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-(1，3，4_噁二唑-2-基)乙基]_5_甲基异吲哚啉-1,3- 二酮)；在美国专利号 5，929，117,6, 130，226,6, 262，101 和 6，479，554 中公开的取代的苯乙烯的氰基和羧基衍生物(例如，3，3_双-(3，4_ 二甲氧基苯基)丙烯腈)；在 WO 01/34606和美国专利号6，667，316中公开的2-位取代的带有α-(3，4-二取代的苯基)烷基和4-和/或5-位带有含氮基团的异吲哚啉-1-酮和异吲哚啉-1，3- 二酮，例如， 环丙基-N-{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺、环丙基-N-{2-[1( -(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基) 乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺和环丙基-N-{2-[I(R)-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺；以及在W001/45702和美国专利号6，699，899中公开的酰亚胺基和酰胺基取代的酰基异羟肟酸(例如，(3-(1,3- 二氧异吲哚啉-2-基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)丙酰氨基)丙酸酯。其它PDE4调节剂包括在美国专利号7，312，241中公开的二苯基亚乙基化合物，其内容作为参考全文并入本文。其它PDE4调节剂包括在2006年2月2日公开的美国专利公开号2006/002M57A1和美国专利号7，244, 759中公开的异吲哚啉化合物。其它具体的PDE4调节剂包括2-[1_(3_乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮及其立体异构体。(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮在WO 03/080049中公开。本文确定的各个专利和专利申请全文作为参考并入本文。额外的PDE4调节剂属于一族合成的化学化合物，其典型实施方案包括3_(1， 3-二氧苯并_[f]异吲哚-2-基)-3-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)丙酰胺和3-(1，3_ 二氧-4-氮杂异吲哚-2-基)-3- (3,4- 二甲氧基苯基)-丙酰胺。其它PDE4调节剂属于一类非多肽环酰胺，在美国专利号5，698，579,5, 877，200、 6，075，041和6，200，987以及WO 95/01348中公开，其各自作为参考并入本文。代表性的环酰胺包括具有下式的化合物
权利要求
1.治疗、预防或控制结核病的方法，包含与抗结核剂组合，对个体施用治疗或预防有效量的PDE4调节剂，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体。
2.如权利要求1所述的方法，其中该抗结核剂是异烟胼、利福平、吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇、卷曲霉素、乙硫异烟胺、环丝氨酸、左氟沙星、环丙沙星、阿米卡星、莫西沙星、对氨基水杨酸、卡那霉素、紫霉素、恩维霉素、丙硫异烟胺、利福布汀、克拉霉素、利奈唑胺、胺苯硫脲、精氨酸、维生素B或皮质类固醇。
3.如权利要求2所述的方法，其中该抗结核剂是异烟胼或利福平。
4.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂是(+)-2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲基磺酰基乙基]-4-乙酰基氨基异吲哚啉-1，3-二酮。
5.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂是环丙基-N-{2-[(lS)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-(甲基磺酰基)乙基]-3-氧代异吲哚啉-4-基}甲酰胺。
6.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂是环丙烷羧酸{2-[1-(3-乙氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲烷磺酰基-乙基]-3-氧代-2，3- 二氢-IH-异吲哚-4-基}-酰胺。
7.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂是3-(3,4- 二甲氧基苯基)-3-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基)丙酸甲酯。
8.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂具有式⑴
9.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂具有式(II)或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，其中各个R1和R2彼此独立地是氢、低级烷基，或者R1和R2与其各自相连的所示的碳原子合起来是邻亚苯基、邻亚萘基或环己烯-1，2- 二基，其未被取代或被1到4个取代基取代，取代基各自独立地选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、1到10个碳原子的烷基、1到10个碳原子的烷氧基和卤素；R3是被一到四个取代基取代的苯基，取代基选自硝基、氰基、三氟甲基、乙氧羰基、甲氧羰基、丙氧羰基、乙酰基、氨基甲酰基、乙酰氧基、羧基、羟基、氨基、1到10个碳原子的烷基、 1到10个碳原子的烷氧基、1到10个碳原子的硫代烷基、苄氧基、3到6个碳原子的环烷氧基、C4-C6-环亚烷基甲基、C3-C10-亚烷基甲基、氧茚满基和卤素； R4是氢、1到6个碳原子的烷基、苯基或苯甲基； R4’是氢或1到6个碳原子的烷基； R5 是-CH2-、-CH2-CO-、-SO2-、-S-或-NHCO-；且 η的值是0、1或2。
10.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂具有式(III)
11.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，在结核感染前施用。
12.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，在结核感染后施用。
13.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，在抗结核剂施用前施用。
14.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，与抗结核剂同时施用。
15.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，在抗结核剂施用后施用。
16.如权利要求1所述的方法，其中P该DE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，与抗结核剂使用相同途径施用。
17.如权利要求1所述的方法，其中该PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物或立体异构体，与抗结核剂使用不同途径施用。
全文摘要
公开了治疗、预防和控制结核病及其它相关病症的方法。该方法包含任选地与第二活性剂和/或其它常规治疗组合，施用PDE4调节剂或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、包合物、立体异构体或前药。也公开了适合在此类方法中使用的药物组合物、单一单位剂型和试剂盒。
文档编号A61K31/70GK102387798SQ201080015921
公开日2012年3月21日 申请日期2010年2月9日 优先权日2009年2月10日
发明者吉拉·卡普兰, 杰罗米·B·杰奥迪斯 申请人:细胞基因公司