专利名称：局部泡沫组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的泡沫气雾剂组合物，其包含用于治疗皮肤疾病的药物活性剂。
背景技术：
在局部药物递送方面有许多挑战。该局部组合物应递送活性剂至治疗部位，具有理想的感觉特征，不在皮肤表面残留令人不快的残余物，且不引起刺激或不适。已知泡沫气雾剂(aerosol foam)适合于该目的。Callaghan等人的美国专利No. 7，387，807公开了局部组合物，其包含野甘菊提取物、药物赋形剂，化妆试剂，和其它生物活性物质，如类维生素A。该组合物可以是乳液如乳膏或洗剂的形式。Angel等人的美国专利No. 7，326，408公开了局部治疗痤疮的组合物，其包含一种或多种遮光剂和抗细菌药物，其中该组合物可以是凝胶、喷雾剂、泡沫、洗剂的形式或其它适合施用于皮肤的形式。该组合物可进一步包括其他抗痤疮药物，如类维生素A(例如维甲酸，阿达帕林或他扎罗汀)。Abram的美国专利No. 6，730，288描述了泡沫气雾剂组合物，其包含有效量的药物活性成分、闭塞剂、水性溶剂、有机共溶剂，所述药物活性成分在水和闭塞剂中都不溶，且闭塞剂存在的量足以在使用时在皮肤上形成闭塞层。Abram等人的美国公开的申请No. 2006/0292080描述了水包油型泡沫乳液 (emulsion foam)，包含溶于水相的维生素或其类似物和溶于油相的稳定剂、乳化剂、闭塞剂、和有机共溶剂，且没有描述油相的颗粒尺寸。Larm等人的美国公开的申请No. 2006/0057168描述了制备水包油型微乳液或亚微乳液组合物，特别是水包油型微乳液或亚微乳液泡沫组合物的方法。这些亚微乳液或微乳液泡沫具有较高的油含量且需要亲水性和疏水性表面活性剂两者。本发明涉及低油和低表面活性剂的包含药物活性剂的亚微乳液或微乳液泡沫气雾剂，其为化妆优异的、化学和物理稳定的、良好耐受的，容易配制的，和适合施用于脸的。
发明内容
本发明涉及具有油相和水相的水包油型乳液泡沫气雾剂组合物(aerosol foam composition)，所述组合物包含药物活性剂、水、油、油可混溶的有机溶剂、表面活性剂和推进剂。本发明提供在水包油型乳液泡沫气雾剂组合物中的低油和低表面活性剂含量。在一个实施方案中，本发明提供包含油相和水相的水包油型乳液泡沫气雾剂组合物，所述组合物包含药物活性剂，水，油，其存在量少于约10重量％，油可混溶的有机溶剂，
包含亲水性表面活性剂的表面活性剂成分，其量为约0. 至约10重量％，和推进剂；且其中所述药物活性剂溶解于该组合物的油相中，且其中油相的颗粒尺寸小于约lOOOnm。根据另一实施方案，本发明提供制备水包油型亚微乳液或微乳液泡沫气雾剂组合物的方法，该组合物包含药物活性剂、水、存在量少于约10重量％的油、油可混溶的有机溶剂、约0. 至约10重量％的包含亲水性表面活性剂的表面活性剂成分，和推进剂，该方法包括a)混合该药物活性剂、第一等分部分的水、油、油可混溶的有机溶剂和表面活性剂成分以形成水包油型乳液，b)加热步骤(a)的水包油型乳液至相转变温度，其中该水包油型乳液形成油包水型乳液，c)冷却该油包水型乳液至低于相转变温度以形成亚微或微水包油型乳液，d)添加第二等分部分的水以冷却亚微或微水包油型乳液，e)用推进剂推进亚微或微水包油型乳液的样品以形成水包油型亚微乳液或微乳液泡沫气雾剂。根据一个实施方案，本发明提供通过该方法制备的产物。根据另一实施方案，本发明提供治疗皮肤疾病、障碍或病症的方法，包括向需要该治疗的患者皮肤给药有效量的本发明的组合物。根据另一实施方案，本发明涉及本文所述的组合物在制备用于治疗皮肤疾病、障碍或病症的药物中的用途。附图简述
图1为说明本发明一个优选实施方案的示意流程图，其中制备低油和低表面活性剂含量的水包油型亚微乳液或微乳液泡沫气雾剂组合物(730/2/1)。该方法详细描述于实施例1。图2说明与可商购的他扎罗汀乳膏和凝胶制剂(即TAZORAC 乳膏和凝胶)相比，施用本发明的他扎罗汀制剂(706/8/2和706/8/ 后表皮中他扎罗汀的分布。图3说明与可商购的他扎罗汀乳膏和凝胶制剂(即TAZORAC 乳膏和凝胶)相比，施用本发明的他扎罗汀制剂(706/8/2和706/8/ 后真皮中的他扎罗汀分布。图4说明高HLB的乙氧基化脂肪醇醚表面活性剂与他扎罗汀的相容性(他扎罗汀稳定性)。与各种低HLB表面活性剂进行比较。图5说明高HLB的乙氧基化脂肪醇醚表面活性剂与他扎罗汀的相容性(他扎罗汀亚砜(sulfoxide)形成)。与各种低HLB表面活性剂进行比较。图6说明本发明亚微乳液或微乳液的油相的颗粒尺寸分布(730/2/1)。发明详述本发明涉及具有油相和水相的水包油型乳液泡沫气雾剂组合物，所述组合物包含药物活性剂、水、油、油可混溶的有机溶剂、表面活性剂、和推进剂。在一个实施方案中，本发明提供低油和低表面活性剂含量的水包油型乳液泡沫气雾剂组合物。根据另一实施方案， 该组合物配制成亚微乳液或微乳液。因此，根据一个实施方案，本发明提供包含油相和水相的水包油型乳液泡沫气雾剂组合物，所述组合物包含药物活性剂，水，油，其存在量少于约10重量％，油可混溶的有机溶剂，包含亲水性表面活性剂的表面活性剂成分，其量为约0. 1 %至约10重量％，和推进剂；且其中所述药物活性剂溶解于组合物的油相中，且其中油相的颗粒尺寸小于约lOOOnm。该油和油可混溶的有机溶剂以及任何油可混溶的赋形剂一起构成组合物的油相。根据一个实施方案，油相的平均颗粒尺寸为约lOOnm。在一个实施方案中，本发明的组合物基本上不含或不含水可混溶的有机溶剂，如
丙二醇。在一个可选实施方案中，所述药物活性剂溶解于组合物的水相中。油颗粒递送药物活性剂穿过皮肤屏障的特征总结于下表1 表 权利要求
1.水包油型乳液泡沫气雾剂组合物，其包含油相和水相，所述组合物包含 i)至少一种药物活性剂， )水，iii)油，其存在量少于约10重量％，iv)油可混溶的有机溶剂，ν)包含亲水性表面活性剂的表面活性剂成分，其量为约0. 至约10重量％，和 vi)推进剂；且其中所述药物活性剂溶解于该组合物的油相中，且其中油相的颗粒尺寸小于约lOOOnm。
2.根据权利要求1的泡沫气雾剂组合物，其中所述药物活性剂选自类维生素A，视黄酸代谢阻滞剂，免疫应答调节化合物，维生素D类似物，皮质类固醇，抗组胺剂，抗细菌剂，抗真菌剂，抗病毒剂，细胞毒素剂，补骨脂素，抗脱发剂，抗雄激素，止痒剂，角质层分离剂，焦油，地蒽酚，防腐剂，遮光剂，麻醉剂，镇痛剂，皮肤调节剂和营养剂，其盐，及其混合物。
3.根据权利要求1或2的泡沫气雾剂组合物，其中所述药物活性剂为类维生素A。
4.根据权利要求3的泡沫气雾剂组合物，其中所述类维生素A为他扎罗汀。
5.根据权利要求3或4的泡沫气雾剂组合物，其中所述组合物包含第二药物活性剂。
6.根据权利要求5的泡沫气雾剂组合物，其中第二药物活性剂为皮质类固醇。
7.根据权利要求5的泡沫气雾剂组合物，其中第二药物活性剂为维生素D类似物。
8.根据权利要求3的泡沫气雾剂组合物，其中所述类维生素A为维甲酸。
9.根据权利要求8的泡沫气雾剂组合物，其中所述组合物包含第二药物活性剂。
10.根据权利要求9的泡沫气雾剂组合物，其中第二药物活性剂为抗细菌剂。
11.根据权利要求8的泡沫气雾剂组合物，其中所述抗细菌剂为克林霉素或其药物可接受的盐。
12.根据权利要求1至11任一项的泡沫气雾剂组合物，其中所述组合物包含约65%至约90重量％的水。
13.根据权利要求1至11任一项的泡沫气雾剂组合物，其中所述组合物包含约70%至约85重量％的水。
14.根据权利要求1至13任一项的泡沫气雾剂组合物，其中所述油选自甘菊环，菊奧， 异链烷烃，直链α烯烃，亚环己基二苯基甲烷，二癸烯，二乙基己基环己烷，二十烷，异十二烧，异二十烧，异十六烧，长叶烯，矿物油，石赌，五S角g烯，矿脂，角g烧，角g烯，十四烯， 及其混合物。
15.根据权利要求14的泡沫气雾剂组合物，其中所述油为矿物油。
16.根据权利要求1至15任一项的泡沫气雾剂组合物，其中所述油的存在量为约至约9重量％。
17.根据权利要求16的泡沫气雾剂组合物，其中所述油的存在量为约3%至约8重量％。
18.根据权利要求1至17任一项的泡沫气雾剂组合物，其中该油可混溶的有机溶剂选自己二酸二异丙基酯，肉豆蔻酸异丙酯，辛基十二烷醇和甘油三辛酸/癸酸酯，及其混合物。
19.根据权利要求1至18任一项的泡沫气雾剂组合物，其中所述表面活性剂成分包含亲水性乙氧基化脂肪醇醚。
20.根据权利要求19的泡沫气雾剂组合物，其中所述表面活性剂成分包含亲水性乙氧基化脂肪醇醚，且基本上不含，或不含亲油性表面活性剂。
21.根据权利要求19或20的泡沫气雾剂组合物，其中所述亲水性乙氧基化脂肪醇醚选自硬脂基聚氧乙烯醚-10，硬脂基聚氧乙烯醚-20，鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-6，鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-10，鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-12，鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-15，鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-20，鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-21，鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-22，鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-25，鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-30，鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-31，鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-32，鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-33，月桂基聚氧乙烯醚-5，月桂基聚氧乙烯醚-9，月桂基聚氧乙烯醚-10，月桂基聚氧乙烯醚-12，月桂基聚氧乙烯醚-15，月桂基聚氧乙烯醚-20，月桂基聚氧乙烯醚-21，月桂基聚氧乙烯醚-22，月桂基聚氧乙烯醚-23，壬基酚聚氧乙烯醚-9， 油基聚氧乙烯醚-10，油基聚氧乙烯醚-20，及其混合物。
22.根据权利要求21的泡沫气雾剂组合物，其中所述亲水性乙氧基化脂肪醇醚为鲸蜡硬脂醇聚氧乙烯醚-12。
23.根据权利要求1至22任一项的泡沫气雾剂组合物，其中所述表面活性剂成分的存在量为约1%至约8重量(％。
24.根据权利要求23的泡沫气雾剂组合物，其中所述表面活性剂成分的存在量为约 2%至约6重量％。
25.根据前述权利要求任一项的泡沫气雾剂组合物，其中所述推进剂包括一种或多种烃推进剂。
26.水包油型乳液泡沫气雾剂组合物，其包含油相和水相，所述组合物包含i)他扎罗汀； )水；iii)油，其存在量为约3%至约8重量％；iv)油可混溶的有机溶剂；ν)包含亲水性表面活性剂的表面活性剂成分，其量为约2%至约6重量％ ；和vi)烃推进剂；和其中所述他扎罗汀溶解于组合物的油相中，且其中油相的颗粒尺寸小于约lOOOnm。
27.治疗皮肤疾病、障碍或病症的方法，包括向需要该治疗的患者皮肤给药有效量的根据权利要求1至26任一项的组合物。
28.根据权利要求1至沈任一项的组合物在制备用于治疗皮肤疾病、障碍或病症的药物中的用途。
29.制备水包油型亚微乳液或微乳液泡沫气雾剂组合物的方法，所述组合物包含药物活性剂、水、存在量少于约10重量％的油、油可混溶的有机溶剂、约0. 至约10重量％的包含亲水性表面活性剂的表面活性剂成分、和推进剂，该方法包括a)混合所述药物活性剂、第一等分部分的水、油、油可混溶的有机溶剂和表面活性剂成分以形成水包油型乳液，b)加热步骤(a)的水包油型乳液至相转变温度，其中该水包油型乳液形成油包水型乳液，C)冷却该油包水型乳液至低于相转变温度以形成亚微或微水包油型乳液，d)添加第二等分部分的水以冷却亚微或微水包油型乳液，e)用推进剂推进亚微或微水包油型乳液的样品以形成水包油型亚微乳液或微乳液泡沫气雾剂。
30.根据权利要求四的方法，其中所述第一等分部分的水占亚微乳液或微乳液泡沫气雾剂的总水含量的约10%至约40重量％，且所述第二等分部分的水占亚微乳液或微乳液泡沫气雾剂的总水含量的约90%至约60重量％。
31.通过根据权利要求四或30的方法制备的产物。
全文摘要
本发明涉及新的包含活性剂的水包油型乳液泡沫气雾剂组合物，其用于治疗各种慢性和急性皮肤病症，特别是痤疮和牛皮癣；且涉及制备该乳液泡沫气雾剂组合物的方法。特别是，本发明涉及在油相中包含类维生素A的水包油型乳液泡沫气雾剂组合物。
文档编号A61P17/00GK102438590SQ201080018125
公开日2012年5月2日 申请日期2010年2月24日 优先权日2009年2月25日
发明者L.洛佩诺克 申请人:施泰福研究澳大利亚有限公司