专利名称：用于口服递送的稳定化的溶解性增强的制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及增强水溶性差的有益药物的口服生物利用度。更具体地，本发明涉及将所述药物的过饱和溶液或自乳化制剂掺入到多孔固体颗粒的孔中的组合物，或者为单独的所述自乳化制剂的组合物。
背景技术：
亲脂性分子例如营养素和维生素在胃肠道的水性介质中溶解性很差，因此导致生物利用度较差。由于它们在水性介质即胃肠液中的溶解性差，这些营养素包括辅酶Q10、维生素A、D、E和K、番茄红素、叶黄素、白藜芦醇等不易被身体吸收。通过可以增强它们生物利用度和小李的溶解性增强技术会改善这些营养素的受损害的生物利用度。已经做出各种努力来解决这个问题。例如，美国专利6，045，826公开了水溶性组合物，包含亲脂化合物(包括CoQltl)以及具有疏水性和亲水性分子的单种增溶剂。在本领域描述了递送特定示例性有益药物辅酶Q(CoQltl)的制剂。U.S.专利 7，438，903注意到，软凝胶是CoQltl递送的最常用方法，CoQ10是以片剂、硬胶囊和软凝胶胶囊的形式，单独或与其他维生素和/或补品在商业上销售的。U.S.专利4，483，873公开了 CoQltl的水溶液，包含推定用于增强CoQltl生物利用度的氢化卵磷脂。U.S.专利6，056，971， 6，441，050和7，094，804公开了使液体形式的水不溶性食品补品例如CoQltl在软凝胶中增溶的方法，包括将CoQltl与可食用多元醇溶剂等其他物质混合。U.S.专利6，300，377教导了 CoQltl组合物的制剂，其不含多元醇，但包括其他试剂以帮助改善溶解性，包括具有1-3 个C2-C7酰基的甘油酯分子。W0/2005/1112M公开了 CoQltl与β -环糊精的复合物，以增强 CoQ10在水中的溶解性。U. S.专利7，273，624描述了一种熔化挤压法，以在成基质赋形剂中制备CoQltl固体分散物。U.S.专利7，438，903公开了分散于基于脂质的载体中的CoQltl纳米-晶体。WO 00/38655A-1描述了包含多孔磷酸氢钙颗粒的制剂，所述颗粒为固体，以
Fujicalin 的商标销售，活性剂的液体制剂吸收于所述颗粒中，使得可以用常规的制药设备来处理吸收液体的颗粒。据称这些制剂提供了高浓度的活性药物剂量，同时不会在制备过程中损耗活性药物，并允许与适当的增溶剂一起递送活性药物至吸收位点。液公开了其他形式的多孔颗粒，包括微晶纤维素、二氧化硅或硅酸镁铝或其混合物。但是，该出版物没有公开掺入药物的过饱和溶液(sss)或药物的自乳化制剂(SEF)，以预防再沉淀
发明内容
本发明提供组合物和方法，由此通过增强水溶性差的有益药物例如维生素类和辅助因子在胃肠道的腔液中的水溶性来改善它们的生物利用度。在一个实施方案中，实现这一点，通过使用较高温度来提供过饱和溶液(SSQ，或同样使用较高温度来提供自乳化制剂 (SEF)，并将所述SSS或SEF吸收到具有充足小孔的多孔颗粒的孔中，以防止药物在储藏期间再沉淀或重结晶。这些固体形式可以包括在胶囊中或形成片剂。也可以使用所述SEF制剂本身，包括当它们包含于胶囊中时。因此，在一个方面，本发明涉及设计用于口服的剂型，其包含吸收到固体多孔颗粒的孔中的水溶性差的有益药物的过饱和溶液或自乳化制剂，其中所述孔足够小，以防止药物再沉淀或重结晶，或者其中所述剂型包含自乳化制剂本身。在另一个方面，本发明涉及制备这些制剂的方法，所述方法包括在高于室温的第一温度下制备一种或多种水溶性差的有益药物的SSS或SEF，在该温度下将所述SSS或SEF 吸收到颗粒多孔固体的孔中，然后冷却至室温或储藏温度，或者简单冷却所述SEF至室温。一般而言，本发明提供增强水溶性差的有益药物的生物利用度，所述有益药物包括但不限于，脂溶性维生素类和维生素样物质，以改善它们的生物利用度。附图简述
图1的图，显示了与CoQltl的市售制剂相比，本发明的制剂释放CoQltl至水溶液中的能力比较。图2的三元曲线，显示了改变制剂载体的三种组分的效果。实施本发明的方式我们已经发现，在接近其熔化温度(48°C )的较高温度下，可以极大地增强CoQltl 在非水制剂中的溶解性，可以达到> 100mg/ml。令人惊奇地，我们也发现，当温度降低至室温时，将高浓度的溶液或乳液掺入到多孔载体可以防止CoQltl重结晶。不欲受任何理论束缚，我们断定，当将水溶性差的药物掺入到具有狭窄孔的多孔载体中时，它会受到强烈的几何学限制并与所述多孔基质发生很大的界面相互作用。这种表面能范围(surface energy term)有望充分降低相转换温度。强烈的几何学限制也可以抑制有序结晶结构的形成， 如果存在增溶性组分就会产生增溶形式。因此，将预先增溶的CoQltl液体制剂例如吸收到 Fujicalin (磷酸氢钙)的狭窄孔通道中抑制了 CoQltl的重结晶和聚集。这在很大程度上能使CoQltl的药学活性形式以增溶形式均勻分散并分布。在Fujicalin 多孔颗粒溶于酸性胃液后，释放出SSS，液体中捕获的SEF自乳化剂形成了足够小的小滴，由此促进CoQltl通过上皮细胞的吸收。其他多孔颗粒包括二氧化硅和偏硅酸镁铝。也可以使用组合。我们同时发现，所制备的SEF可以冷却至室温，其本身可以用作剂型。本发明也涉及一种制备方法，以在使得药物在口服固体剂型中良好地分配性混合的同时负载较高量的增溶形式的有益药物。所有这些都使得具有较高口服生物利用度的有活力的产品商业化。本发明的组合物和方法改善了水溶性差的有益药物例如CoQltl、维生素 A、维生素D、维生素E和维生素K、番茄红素、叶黄素、白藜芦醇、人参提取物、姜黄素、沙巴棕脂提取物、紫锥花提取物、霍索恩浆果提取物(hawthorne berry extract)、硫辛酸、卡法根提取物、金丝桃、槲黄素(quercitin)提取物等或其组合的口服生物利用度。下面包括了适当的有益药物的非限制性列表。在一个实施方案中，过饱和溶液(SSQ是通过将药物与适当的聚合物表面活性剂例如聚乙二醇/聚丙二醇共聚物和挥发性液体例如醇混合来制备的。通过加热至较高温度来使得该溶液过饱和，所述较高温度高于室温并接近其熔化温度，典型地在45-65°C的范围内或是该范围内的任意具体温度，例如48°C或50°C，然后将该过饱和溶液吸收到具有足够小孔径的适当颗粒多孔固体的孔中以防止在蒸发溶剂和将颗粒吸附剂冷却至储藏温度时药物再沉淀。储藏温度可以是室温或更低。可替代地，本发明使用任选吸收到多孔颗粒的孔中的自乳化制剂(SEF)。在这个实施方案中，所述SEF包含有效量的药物，水溶性非离子型表面活性剂和至少一种脂溶性组分。该制剂使得药物易于在水性介质中自乳化，变成水包油型乳剂，因此增强了通过沿胃肠道内侧分布的上皮细胞的吸收。所述水包油型乳剂可以具有小于0.45 μ m的油滴大小。所述SEF是在类似的较高温度下制备的，任选吸收到多孔颗粒中，然后冷却。因此，本发明的组合物包括直接使用或掺入到胶囊中的SEF和吸收到多孔颗粒的孔中的SEF。用于SEF的水溶性非离子型表面活性剂可以是例如维生素ETPGS、聚山梨酯80 、 聚氧乙烯35蓖麻油或Sollltol HS-15。所述脂溶性组分可以是ω-3脂肪酸、其他不饱和脂肪酸、乙酸化甘油一酯、甘油一 _、二 _、三-酯、丙烯甘油一酯(propylene monoglyceride) 或它们的混合物。ω-3脂肪酸可以包括例如α -亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)和二十碳六烯酸(DHA)。通过使用SSS或SEF初始制剂获得的颗粒可以以适当的单位剂型例如硬或软胶囊或者片剂来提供。为形成片剂，将该颗粒与其他赋形剂包括粘合剂、崩解剂和润滑剂混合并用常规技术压制成片。为形成胶囊，同样使用常规技术将固体颗粒简单填装到硬壳胶囊中。在另一个可替代的方案中，该颗粒可以溶解或悬浮或以其他方式分散到液体中， 形成液体制剂。所述制剂也可以混合到食品或动物饲料中。因此，可以施用药物在动物中产生一种或多种局部或全身效应，所述动物包括温血动物、人和灵长类；家庭驯养或农场动物例如猫、狗、羊、山羊、牛、马和猪；实验室动物例如小鼠、大鼠和荷兰猪；动物园和野生动物；等。所述剂型可以在饮食、营养品、兽医学或药物组合物中使用。根据本发明的方法已经成功配制的一种说明性的有益药物是辅酶( 1(ι。辅酶Qltl (CoQltl)也称作泛醌，是至少三种线粒体酶(复合物I，II和III)以及细胞的其他部分的酶的辅酶。它对于产生高能三磷酸腺苷(ATP)(所有细胞功能都依赖于三磷酸腺苷)的氧化磷酸化途径内的电子传递具有极大作用。除了其作为电子载体的作用，它还用作抗氧化剂。允许其发挥电子传递作用的结构使得它可以清除自由基，因此防止对DNA、脂类和细胞蛋白的氧化损害。它在体内的存在受到其生物合成速率以及从有效饮食来源的适当吸收的影响。在 20岁后体内CoQltl的合成减少，在50岁后其大脑水平显著降低。在很多不同的疾病病理学中都已经观察到了 CoQltl缺乏，并很可能在老年人群中发生。服用某些降胆固醇药、进行化学疗法和AIDS逆转录病毒疗法(其在体内产生显著水平的自由基和其他氧化应激物)或具有某些线粒体蛋白的遗传缺陷的个体会对CoQltl缺乏更为敏感。这种基本分子的显著缺乏也会具有影响健康的效应。已经报道了通过简单口服补充CoQltl在很多患心血管疾病、癌症和传染病的患者中的显著结果。它也对患某些神经变性疾病例如亨廷顿病和帕金森病的个体具有显著的正面影响。它可以用于预防高血压和动脉粥样硬化，可以改善从开胸手术中恢复期间患者的生活质量。作为一种优良的抗氧化剂，人们甚至相信它有助于预防癌症，以及改善老化过程的效应。CoQ10已经达到在25°C以上的温度、优选在48°C或之上、在非水制剂优选SEF中> 100mg/ml的浓度。本发明公开的制备方法，允许CoQltl在口服固体剂型中良好地分配性混合的同时负载较高量的增溶形式的CoQ1(l。所有这些都使得具有较高口服生物利用度的有活力的 CoQ10产品商业化。类似地，这些方法可以改善水溶性差的营养素包括维生素A、维生素D、 维生素E、维生素K、番茄红素、叶黄素等的口服生物利用度。本发明的制剂在30°C _60°C、优选不高于50°C的温度下使CoQltl增溶至> IOOmg/ ml的浓度。此外，营养素/维生素组分易于溶于水性介质，使得> 75%的这些组分在1小时内释放。一个说明性的实施方案包括下列步骤(a)将一定量的CoQltl溶于Plunmie F127的异丙醇(IPA)溶液中，形成SSS，(b)将所述SSS负载到磷酸氢钙颗粒的孔中，和(c) 蒸发IPA，通过吸收所述SSS到颗粒的孔中来以形成溶液。步骤a)和b)是在较高温度下进行的，然后将在其孔中吸收有SSS的固体颗粒冷却至室温或更低来储藏。然后可以将其与其他赋形剂包括粘合剂、崩解剂和润滑剂混合，并压制成片剂，或者可以填装到胶囊中。在另一个说明性的实施方案中，制备包含于自乳化制剂(SEF)中的CoQltl，其中所述SEF包含维生素E TPGS和ω-3脂肪酸。所述SEF可以在水性介质中乳化，产生稳定的水包油型乳剂，由此防止CoQltl在该水性介质中沉淀。因此，制备所述SEF，包括(a)在较高温度下将一定量的CoQltl溶于SEF，(b)将CoQltl ( > 100mg/ml)的SEF溶液掺入到磷酸氢钙颗粒的孔中，并冷却。如果需要，可以如上将所述负载SEF的颗粒填装到两段式硬胶囊(V-Cap 或Quali-V )中，或形成片剂。另一个说明性的实施方案提供包含脂溶性维生素A、D、E和K的口服剂型。其制备包括(a)通过在较高温度下将脂溶性维生素A、D、E和K溶于Plunmie F127的异丙醇 (IPA)溶液来制备SSS，(b)将该维生素溶液负载到磷酸氢钙粉末的孔中，和(C)蒸发IPA以形成固体溶液。任选可以将其与矿物质、水溶性维生素和其他赋形剂包括粘合剂、崩解剂和润滑剂混合并压制成片剂，或者可以用于填装胶囊。在另一个说明性的实施方案中，可以用包含维生素E TPGS和ω-3脂肪酸的自乳化制剂(SEF)来提供维生素/矿物质组合物。该SEF可以在水性介质中乳化，产生稳定的水包油型乳剂，由此防止水溶性差的维生素在该水性介质中沉淀。其制备包括(a)将水溶性差的维生素A、D和K溶于SEFdP (b)将该维生素溶液掺入磷酸氢钙颗粒的孔中。可以如上将所述负载SEF的颗粒与矿物质、水溶性维生素和其他赋形剂包括粘合剂、崩解剂和润滑剂混合并压制成片剂，或者可以用于填装胶囊。在另一个说明性的实施方案中，使用包含维生素E TPGS和ω-3脂肪酸或 Cremophor EL和乙酸化甘油一酯的自乳化制剂(SEF)来提供CoQltl组合物。该SEF可以分散于包含香料的水中，产生稳定的CoQltl浓度> 100mg/ml的饮料浓缩品。在另一个说明性的实施方案中，使用包含维生素E TPGS和ω-3脂肪酸或 Cremophor EL和乙酸化甘油一酯的自乳化制剂(SEF)来提供水溶性差的维生素A、D和K的组合物。该SEF可以分散于包含香料的水中，产生稳定的饮料浓缩品。在一个实施方案中，本发明涉及一种制备CoQltl/维生素E 口服剂型的方法。该方法包括下列步骤(a)将一定量的CoQltl和作为维生素E的d，1- α -生育酚乙酸酯溶于包含聚氧乙烯35蓖麻油或聚山梨酯80 、ω 3-脂肪酸的乙基酯和甘油一 _、二 -酯的液体制剂中， (b)用两段式硬胶囊，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊包封该CoQltl和维生素E的溶液， 和(c)用水和乙醇(50/50体积)的混合物或用胶囊接合器密封该填装有液体的硬胶囊。在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备CoQltl/维生素E 口服剂型的方法。该方法包括下列步骤(a)将一定量的CoQltl和作为维生素E的d，1- α -生育酚乙酸酯溶于包含聚氧乙烯35蓖麻油或聚山梨酯80 、ω 3-脂肪酸的乙基酯和甘油一 _、二 -酯的液体制剂中，(b)将该CoQltl和维生素E的溶液填充到磷酸氢钙颗粒的孔中，和(c)将该吸收有SEF 的颗粒填装到两段式硬胶囊，优选羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊中。在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备CoQltl/维生素E/维生素D 口服剂型的方法。该方法包括下列步骤(a)将一定量的CoQltl、作为维生素E的d，l-α -生育酚乙酸酯和作为维生素D的维生素D3 (cholecalciferol)溶于包含聚氧乙烯35蓖麻油或聚山梨酯 80 、ω3_脂肪酸的乙基酯和甘油一 _、二-酯的液体制剂中，(b)将该CoQltl、维生素E和维生素D的溶液负载到磷酸氢钙颗粒的孔中，(c)将该吸收有SEF的颗粒与其他赋形剂包括崩解剂、润滑剂和粘合剂(任选)干混合或制粒，和(d)将该混合物或颗粒压制成片剂。在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备用于年轻成年人的CoQltl/多种维生素口服剂型。该方法包括下列步骤(a)将一定量的CoQltl、作为维生素E的d，l_ α-生育酚乙酸酯、作为维生素D的维生素D3、作为维生素A的棕榈酸维生素A和作为维生素K的3-维生素K1(S-Phythylmenadi0ne)溶于包含聚氧乙烯35蓖麻油或聚山梨酯80 、ω3_脂肪酸的乙基酯和甘油一 _、二 -酯的液体制剂中，(b)将该CoQltl和维生素A、D、E和K的溶液负载到磷酸氢钙颗粒的孔中，(c)将该吸收有SEF的颗粒与其他赋形剂包括崩解剂、润滑剂和粘合剂(任选)干混合或制粒，(d)将包含抗坏血酸、D-泛酸钙、叶酸、烟酰胺、维生素 、 核黄素、硝酸硫胺、维生素B12、葡萄糖酸铜、氧化锌、富马酸亚铁、磷酸镁、硫酸锰、碘化钾、钼酸钠、亚硒酸钠、生物素、氯化钾、氯化铬、硼氨基酸螯合物、硫酸镍、二氧化硅、氯化亚锡、偏钒酸钠、崩解剂、润滑剂和粘合剂(任选)的组合物干混合或制粒，和(e)将这两种混合物或颗粒压制成双层片剂，一层包含油溶性营养素，另一层包含水溶性维生素和矿物质。在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备CoQltl/多种维生素口服剂型。该方法包括下列步骤(a)将一定量的CoQltl、作为维生素E的d，l-α-生育酚乙酸酯、作为维生素D的维生素D3、作为维生素A的棕榈酸维生素Α、作为维生素K的3-维生素 K1 (3-phythylmenadione)、番茄红素和叶黄素溶于包含聚氧乙烯35蓖麻油或聚山梨酯 80 、ω3_脂肪酸的乙基酯和甘油一 _、二-酯的液体制剂中，(b)将该CoQltl，维生素A、D、E、 K和叶黄素的溶液负载到磷酸氢钙颗粒的孔中，(c)将该吸收有SEF的颗粒与其他赋形剂包括崩解剂、润滑剂和粘合剂(任选)干混合或制粒，(d)将包含抗坏血酸、D-泛酸钙、叶酸、 烟酰胺、维生素 、核黄素、硝酸硫胺、维生素B12、葡萄糖酸铜、氧化锌、富马酸亚铁、磷酸镁、 硫酸锰、碘化钾、钼酸钠、亚硒酸钠、生物素、氯化钾、氯化铬、硼氨基酸螯合物、硫酸镍、二氧化硅、偏钒酸钠、崩解剂、润滑剂和粘合剂(任选)的组合物干混合或制粒，和(e)将这两种混合物或颗粒压制成双层片剂，一层包含油溶性营养素，另一层包含水溶性维生素和矿物
在另一个实施方案中，本发明涉及一种制备用于儿科或老年人应用的CoQltl或油溶性维生素或其他水溶性差的营养素。除了增强这些水溶性差的营养素的溶解以外，该实施方案中的片剂可以在口腔中迅速崩解，由此使得吞咽一般性大小的补充性片剂变得容易的多。适当的有益药物可以选自例如，维生素，辅酶、酶、酶抑制剂、激素、蛋白质、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、类固醇、安眠药和镇静药、精神兴奋剂、镇定剂、 抗惊厥剂、抗抑郁剂、肌肉松弛剂、抗帕金森药、镇痛药、抗炎药、抗组胺剂、局部麻醉药、肌肉收缩药、抗微生物剂、抗疟药、抗病毒药、抗生素、减肥药、包括避孕药在内的激素类药物、拟交感神经药、能产生生理效应的多肽和蛋白质、利尿药、调血脂药、抗雄性激素药、抗寄生物药、瘤形成药、抗肿瘤药、抗高血糖药、低血糖药、营养剂和补品、生长补充剂、脂肪、 ophthalmics、抗肠炎药、电解质和诊断用药。用于本发明的具体有益药物的例子包括泛醌(CoQltl)、泛醇、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K，卡维地洛、异维甲酸、度他雄胺、非那雄胺、芬太尼、舒芬太尼、扎来普隆、 利培酮、舒马普坦、乙二磺酸甲哌氯丙嗪、硫酸亚铁、沙丁胺醇、氨基己酸、盐酸美甲明、盐酸普鲁卡因胺、硫酸苯丙胺、盐酸脱氧麻黄碱、盐酸苄非他明、硫酸异丙肾上腺素、盐酸芬美曲嗪、氯贝胆碱、氯醋甲胆碱、盐酸匹罗卡品、硫酸阿托品、溴化东莨菪碱、异丙碘胺、氯化三乙己苯胺、盐酸苯乙双胍、盐酸哌甲酯、胆茶碱、盐酸头孢氨苄、地芬尼多、盐酸美克洛嗪、马来酸丙氯拉嗪、酚苄明、马来酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯茚酮、丁四硝酯、地高辛、异氟磷、乙酰唑胺、硝苯地平、醋甲唑胺、苄氟噻嗪、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列齐特、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、妥拉磺脲、醋酸己脲、二甲双胍、曲格列酮、奥利司他、丁胺苯丙酮、奈法唑酮、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、别嘌醇、乙酰水杨酸铝、氨甲喋呤、乙酰磺胺异噁唑、氢化可的松、醋酸氢化皮质酮、醋酸可的松、地塞米松及其衍生物例如倍他米松、曲安西龙、甲睾酮、17- β -雌二醇、乙炔雌二醇、乙炔雌二醇3-甲基醚、泼尼松龙、醋酸17- β -羟孕酮、19-去甲黄体酮、炔诺孕酮、炔诺酮、炔诺酮(norethisterone)、norethiederone、黄体酮、诺孕酮、异炔诺酮、terfandine、非索非那定、阿司匹林、扑热息痛、吲哚美辛、萘普生、非诺洛芬、舒林酸、喷哚洛芬、硝酸甘油、硝酸异山梨酯、普萘洛尔、噻吗洛尔、阿替洛尔、阿普洛尔、西咪替丁、可乐定、丙米嗪、左旋多巴、司来吉兰、氯丙嗪、甲基多巴、左旋多巴、葡萄糖酸钙、酮洛芬、布洛芬、头孢氨苄、红霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亚铁、长春胺、酚苄明、地尔硫卓、米力农、captropril、头孢孟多酯钠、quanbenz、氢氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、芬布芬、氟洛芬、托美丁、阿氯芬酸、甲灭酸、氟芬那酸、二氟苯水杨酸、尼莫地平、尼群地平、尼索地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、赖诺普利、依那普利、卡托普利、雷米普利、依那普利拉、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖铝、依汀替丁、四氢萘酚、米诺地尔、氯氮卓、地西泮、阿米替林、和丙咪嗪，和这些活性药物的药学盐。下面的实施例是说明而非限制本发明。实施例1标准的AQUA SEF由10%重量的CoQltl，5%重量维生素E (d，1_ α -生育酚乙酸酯)，40. O %重量的 ω-3脂肪酸乙基酯ancromega 3322)，25. 0%重量的辛(任选的)酸的甘油一 _、二-酯(Capmul CMC C_8)，和20. 0%重量的聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)制备SEF，由此得到 hcromega E3322/Capmul CMC C-81/Cremophor EL 为 40/25/20 的 “AQUA” 制剂。 在50°C下将所有组分混合约5分钟。在混合后，CoQltl完全溶解，得到澄清的橙色溶液，将其填装到#2号羟丙基甲基纤维素(HPMC)硬胶囊中，目标重量是300mg SEF/胶囊。用50/50 体积的乙醇和去离子水的混合溶剂密封胶囊。这样每个胶囊包含30mg的CoQ1q。使用USP I法(转篮)，以75rpm测定该填装有液体的硬胶囊(LFHC)在37°C下，在 500ml的去离子水中释放CoQltl到水溶液中的能力。1小时后，溶解介质通过0. 45 μ m_尼龙过滤器，在用乙醇稀释后，用HPLC法测定滤液中的CoQltl浓度。分析的参数如下表1所列。表1 HPLC分析参数设备具有自动进样器和注射器的Agilent 1100 Series LC,Agilent 1100 UV 检测器Waters XTerra RP18, 3. 5m, 4. 6mm i. d. χ 150mm操作参数流动相乙腈/四氢呋喃/水(55/40/5ν/ν/ν)流速l.Oml/分钟注射体积20 μ 1柱温周围检测波长275nm也使用该方法测定其他商业销售的CoQltl产品在去离子水中的溶解性。这些产品是各种口服剂型，包括包含CoQltl的大豆油混悬液的软胶囊、在硬胶囊中的CoQltl粉末、在硬胶囊中的CoQltl与环糊精的复合物和在软胶囊中的CoQltl纳米液体制剂。如图1所示，本实施例的LFHC优于其他这些产品。超过75 %的CoQltl在1小时内溶解，这满足水溶性CoQltl的USP标准。实施例2CoQ=在AQUA中的溶解度在37°C下测定CoQltl在水以及在安慰剂AQUA QlO制剂中的溶解度，所述AQUA QlO 制剂即为重量比 40/25/20 Whcromega E3322, Capmul CMC C-8和 Cremophor EL0CoQ10 在AQUA QlO制剂中的溶解度(177mg/ml)是它在水中的溶解度(0. 4 μ g/ml)的400，000倍以上。实施例3改变SEF组分在本实施例中，保持CoQltl和醋酸维生素E分别恒定为10%和5%重量。由 40/25/20的hcromegaTM/CapmulT7CremophorTM目标比例开始在10% (加或减)的范围改变其他三种组分的含量，以确认实施例1的制剂在CoQltl在水中溶解性方面是否可靠。此外，在该混合物设计中也包括其他制剂以发现满足区(sweet zone)，在满足区中所有的SEF 都具有> 75% CoQltl在1小时内溶于去离子水的性质。制备了总共14种制剂，一式两份。表2列出了这14种制剂的组合表2在混合物设计实验中的制剂组合
权利要求
1.一种口服剂型，包含至少一种水溶性差的有益药物，和载体，所述载体是a)自乳化制剂(SEF)，包含非离子型与水可混溶的表面活性剂、与水不可混溶的脂溶性组分，和任选地，脂肪酸一-或二-甘油酯；或b)吸收到多孔颗粒上的a)中所述的SEF;或c)过饱和溶液(SSS)，包含吸收到多孔颗粒上的醇和聚合稳定剂。
2.权利要求1的剂型，其中所述有益药物包含CoQltl、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、番茄红素、叶黄素、白藜芦醇、人参提取物或其混合物。
3.权利要求2的剂型，其中所述有益药物包含CoQltlt5
4.权利要求3的剂型，其中所述CoQltl以至少10mg/ml或高于100mg/ml的浓度存在于 SEF 或 SSS 中。
5.权利要求1-4任一的剂型，其中所述水溶性非离子型表面活性剂包括维生素E TPGS, Cremophor EL、吐温80和/或Sollltol HS-15，和所述脂溶性组分包含ω -3脂肪酸、ω-3脂肪酸乙基酯、乙酸化甘油一酯、中链甘油一、二酯、癸酸甘油酯、辛酸甘油酯、辛酸丙二醇酯、生育酚或其混合物。
6.权利要求1-4任一的剂型，其中sss的所述聚合稳定剂选自piunmie Fi27、低分子量聚乙烯吡咯烷酮(PVP K12)、聚(醋酸乙烯酯聚合物-共-乙烯基吡咯烷酮)(VA 64) 和羟丙基甲基纤维素(HPMC E3和K3)。
7.权利要求1-4任一的剂型，其中所述多孔固体颗粒是磷酸氢钙和/或偏硅酸铝盐 (aluminometallosilicate)禾口 / 或二氧化娃。
8.权利要求7的剂型，其中所述多孔固体颗粒是晶体，具有小于0.1 μ m的粒径；比表面积> 30m2/g，在保持流动性的同时吸收至少0. 5ml/g的SSS或SEF。
9.权利要求1-4任一的剂型，其包含在两段式硬或软胶囊中。
10.权利要求1-4任一的剂型，其中所述载体如b)或c)中所限定，其中所述剂型是还包括至少一种崩解剂、粘合剂和润滑剂的片剂。
11.权利要求10的剂型，其是双层片剂。
12.制备权利要求1-4任一的剂型的方法，其包括i)在较高温度下制备所述有益药物的过饱和溶液(SSS)， )将所述SSS吸收到多孔颗粒中，和iii)冷却所述颗粒。
13.权利要求12的方法，其还包括将步骤iii)中制备的颗粒包封于两段式硬胶囊中，或者其还包括将步骤iii)中制备的多孔颗粒与水溶性维生素或矿物质或其他药物赋形剂混合并制粒以得到颗粒并将所述颗粒压制成片剂。
14.制备权利要求1-4任一的剂型的方法，其包括i)在较高的第一温度下将所述有益药物溶于自乳化制剂(SEF)，ii)冷却i)的所述SEF或iii)将i)的所述SEF吸收到多孔颗粒中，并冷却所述颗粒。
15.权利要求14的方法，其还包括将步骤ii)中制备的冷却后的SEF或步骤iii)中制备的颗粒包封于两段式硬胶囊中，或者其还包括将步骤iii)中制备的多孔颗粒与水溶性维生素或矿物质或其他药物赋形剂混合并制粒以得到颗粒并将所述颗粒压制成片剂。
16. 一种饮料浓缩品，包含至少一种水溶性差的有益药物的SEF，所述药物是CoQltl、维生素A、维生素D、维生素E或维生素K或其混合物。
全文摘要
描述了方法和组合物，其中水溶性差的有益药物例如维生素和辅助因子配制成自乳化制剂(SEF)，并任选吸收所述SEF到多孔固体颗粒的孔中，或者制备过饱和溶液(SSS)并将所述SSS吸收到多孔固体颗粒的孔中。这些制剂可以用作具有口服利用度的剂型。
文档编号A61K9/00GK102413813SQ201080018108
公开日2012年4月11日 申请日期2010年3月24日 优先权日2009年3月24日
发明者C·珀罗克朵夫, K·A·U·柯, L-C·董, S·李 申请人:Adds制药有限责任公司