专利名称：创建活体内免疫增强空间的装置、系统和方法
技术领域：
本发明涉及医疗装置、系统和方法，用于在哺乳动物活体内创建免疫增强或保护空间，以使哺乳动物的免疫体系在抗原的识别和操作中适当地发挥功用。特别地，为了达到对抗感染的目的，免疫保护或增强空间通过消除免疫系统的可溶性抑制因子的影响使诱导的树突状细胞的抗原提呈过程得以完成，包括在活体内接种抗肿瘤疫苗或抑制自身免疫。
背景技术：
全世界每年有1200万个体得癌症，其中750万会死亡。在目前的趋势下，到2010 年癌症将变成世界范围主要的单独致死原因之一。目前对于超过第3阶段的癌症的治疗方法是使用化学治疗剂和放射，这些方法是一个不幸的失败。超过第3阶段的癌症，这些措施通常仅仅帮病人买来一些额外的时间；但是对大多数病人而言，这些措施将带来极大痛苦和降低生命的质量的沉重代价。私下地，许多癌症专家建议，在将来的癌症治疗中最有希望的方法是通过控制免疫系统。临床证实自然康复案例的存在，暗示免疫系统不能产生适当反应对癌症问题极为重要。身体不能产生功能性疫苗抵抗癌症，以致癌症不受控制地生长。众所周知，增加各种细胞因子、细胞因子受体和神经节苷脂(鞘糖脂)的浓度已知会降低免疫反应，并且各种细胞因子、细胞因子受体和神经节苷脂(鞘糖脂)作为一个组已知作为免疫系统和免疫功能系统的可溶性抑制因子(以下简称“可溶性抑制因子”)。以下不完全的清单是已知的免疫系统的可溶性抑制因子的类别成员神经节苷脂(gangliosides)；所有已知生长因子，特别是肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，转生长因子-β (TGF-β)及其变体，血小板衍生生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及其变体，陈纤维细胞生长因子(FGF)及其变体和血管内皮生长因子(VEGF)； 所有已知炎症性细胞因子受体，特别是TNF- α族一肿瘤坏死因子受体1 (TNF-Rl)，肿瘤坏死因子受体2(TNF-M)，肿瘤坏死因子相关激活蛋白(CD40L)，神经生长因子受体 (NGFR)，肿瘤坏死因子凋亡配体(TRAIL)及其变体，Fas配体(FASL)，白细胞介素1_受体 1 (IL-IRl)，白细胞介素1-受体2(IL1R2)，白细胞介素2受体(IL-2R)，白细胞介素3受体(IL-3R)，白细胞介素5受体(IL-5R)，白细胞介素6受体(IL-6R)，白细胞介素7受体 (IL-7R)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GM-CSFR)，白细胞介素9受体(IL-9R)，白细胞介素12受体(IL-12R)和红细胞生成素受体。许多病人和大部分癌症病人的一种或多种可溶性抑制因子水平都提高了，这些因子危害他们的免疫系统，并抑制身体对病原菌，包括细菌、病毒和癌症的控制。
此处通过引用并入的美国专利US6，156，305(专利‘305)公开了一种预防和治疗癌症的方法，该方法是使用一种单腔植入装置将癌细胞移植入哺乳动物内。所述肿瘤细胞可以是病人自身的肿瘤细胞或处理过的存在于病人肿瘤细胞中的含有抗原的肿瘤细胞。植入物的界限阻止了并入的免疫系统和肿瘤细胞之间的细胞接触，但是允许亚细胞物质通过腔室。专利‘305声称在荷瘤实验动物中有60%的缓解率。
发明内容
简要地，依照本发明，哺乳动物用植入装置处理，引发对抗原的免疫反应，其中所述抗原于活体内在保护空间内提呈到哺乳动物的免疫系统。给哺乳动物提供一个植入装置，所述植入装置包括一个用于免疫细胞(例如树突状细胞)的抗原提呈的保护空间，其中所述保护空间被可溶性抑制因子吸附剂包围。一种或多种抗原，或者含有一种或多种抗原的细胞被放入植入装置保护空间的最里面部分。从哺乳动物获得的含单核细胞的血液样品和一种或多种树突状细胞诱导因子也被放入植入装置的保护空间，以从单核细胞诱导形成激活态树突状细胞。将负载的植入装置植入哺乳动物内，在保护空间内进行免疫反应，所述保护空间实质上不存在可溶性抑制因子。激活态树突状细胞形成后，使它们从植入物中释放并在哺乳动物血管系统内循环。所述的可溶性抑制因子吸附剂能与可溶性抑制因子结合，使抗原呈递给诱导的树突状细胞的过程进行至完成。抗原可以是任意抗原，例如细菌抗原，病毒抗原和与癌细胞相关的抗原。在一个广泛的方面，本发明通过消除哺乳动物体内限定的空间内哺乳动物免疫系统的可溶性抑制因子的影响，在哺乳动物活体内创建了一个免疫保护/增强空间。将抗原来源连同来自被治疗的哺乳动物的含单核细胞的血液样品和树突状细胞诱导因子一起放入限定的保护空间，使树突状细胞-抗原提呈过程进行至完成。所述的保护/增强空间是通过用配体包围保护空间而被创建，所述配体能吸附或结合一种或多种可溶性抑制因子。在一种实施方式中，本发明医疗植入装置包括(a) —个生物相容性外壳；(b) — 个免疫保护/增强内部空间，所述内部空间含有(i) 一种或多种抗原，(ii) 一种或多种树突状细胞诱导因子，(iii)含单核细胞的血液样品，例如血沉棕黄层样品，所述样品来自将作为医疗植入装置接受体的哺乳动物，和(iv)吸附剂，所述吸附剂能与哺乳动物免疫系统的可溶性免疫抑制因子结合；以及(c) 一个盖子(plug)，在免疫保护内部空间内树突状细胞-抗原提呈过程充分进行至形成激活态树突状细胞后，所述盖子使得在免疫保护/增强内部空间形成的激活态树突状细胞释放进入哺乳动物的血管系统。可溶性抑制因子吸附剂的构造限定了免疫保护内部空间。植入物的尺寸对于本发明的实施不是关键性的，植入物可以从若干厘米长度至小型粒子，若干厘米长度的植入物可使用小外科手术切口植入，小型粒子(pellet)可以用例如带12或16号针头的注射器插入。或者，用于哺乳动物的医疗植入装置包括一个生物相容性外壳和一个免疫保护内部空间，所述的生物相容性外壳在植入装置植入哺乳动物时，使得血液/血浆能流入植入装置，所述的免疫保护内部空间含有⑴一种或多种抗原，(ii)白细胞引诱剂(leukocyte atractant)，和(iii)哺乳动物免疫系统的可溶性免疫抑制因子的吸附剂，借此树突状细胞抗原提呈过程能够充分进行以形成成熟的激活态树突状细胞。
另一个方面，本发明涉及一种用于治疗哺乳动物癌症的医疗植入装置，其中所述植入物包括(a) —个渗透性生物相容性外壳，(b) —个生物相容性外壳内的外围区域，所述外围区域包含能与哺乳动物免疫系统的可溶性抑制因子结合的配体，和(c) 一个内部区域，所述内部区域包含癌细胞抗原，一种或多种树突状细胞诱导因子和白细胞样品(血沉棕黄层样品)，所述的白细胞样品来自将进行癌症治疗的哺乳动物。所述内部区域由外围区域内的可溶性抑制因子配体的构造限定，所述内部区域提供一个活体内保护空间，所述保护空间能进行树突状细胞的抗原提呈，所述树突状细胞是在内部区域内由包含在血沉棕黄层样品中的单核细胞形成。一个可生物降解的盖子允许内部区域的激活态树突状细胞释放进入哺乳动物的血管系统中。所述的可生物降解的盖子可以设计成在任意时间范围内降解，如在约3到约20天，优选大约在5到7天。外围区域和内部区域被一层膜分隔，所述膜对于亚细胞组分，例如抗原蛋白、非活性病毒、细胞因子、细胞因子受体等等是可渗透的。本发明进一步的方面，提供了一种皮下植入物以促进天然癌症疫苗的诱导。这种做法采用以前从未尝试过的方法。这种装置创建了一种理想的免疫空间，在所述免疫空间内产生疫苗的自然过程不受病人的对癌症缺乏免疫力/受到癌症影响的免疫系统的影响。 病人自身的血细胞或部分血细胞被收集和放置在本发明植入物内。所述装置内的另外一个腔室负载癌细胞，优选从病人的癌/肿瘤及其他对免疫系统表现出癌的物质收集。一种微小的外科手术将植入物进行皮下植入，以病人自身的身体作为培养箱。或者，植入物可以小型化成粒状，用带针头的注射器注射。在植入物内，疫苗过程按常规进行。在预定时间，植入物产生身体免疫细胞的珍贵货物(cargo)，并且一种抗癌疫苗从植入物中释放。释放的免疫细胞行进到最近的淋巴结，在淋巴结内，疫苗作为T细胞和B细胞的抗原提呈细胞将被扩增和增殖至全身。本发明实施的特别兴趣点在于，人类病患采用本发明医疗植入装置治疗癌症。给病人提供一个植入装置，所述植入装置包括用于病人的免疫细胞(例如树突状细胞)的抗原提呈的保护空间，其中所述的保护空间被可溶性抑制因子吸附剂包围。所述的保护空间是通过提供配体形成的，所述配体能结合或吸附病人免疫系统的可溶性抑制因子，尤其是位于植入装置周围的可溶性抑制因子。病人癌细胞的样品被放入植入装置保护空间最里面部分的一个腔室中，所述腔室对于亚细胞组分是可渗透的但是对于细胞是不可渗透的。病人血液的含单核细胞部分(例如血沉棕黄层样品)或从病人获得的白细胞部分以及一种或多种树突状细胞诱导因子也被放入保护空间，但其放在含癌细胞的腔室的外面，用以诱导形成激活态树突状细胞。另外，白细胞引诱剂也可被放入保护空间。负载的植入装置被植入病人体内，在保护空间内进行免疫反应，由于可溶性抑制因子与配体结合，所述保护空间内实质上不存在可溶性抑制因子。免疫反应包括癌抗原到激活态树突状细胞的提呈。在激活态树突状细胞形成并与癌抗原起反应后，它们利用可生物降解的盖子的降解从植入物中释放并在哺乳动物的血管系统内循环，所述盖子封住医疗植入装置的某部分，所述的部分包含含单核细胞部分(如血沉棕黄层)。可溶性抑制因子吸附剂使得诱导的树突状细胞的抗原(选自癌细胞样品)提呈进行至完成。在9天或更多天后将植入装置移除，并可代之以另一个新的植入装置。这个过程可以重复若干次。在一个广泛的方面，本发明通过消除哺乳动物体内限定的空间内的免疫系统的可溶性抑制因子的影响，在哺乳动物活体内创建了一个免疫保护/增强空间。将抗原来源连同来自被处理的哺乳动物的白细胞样品(如血沉棕黄层)和一种或多种树突状细胞诱导因子放入限定的保护空间内，在实质上不存在可溶性抑制因子的情况下进行树突状细胞-抗原提呈过程直至完成。所述的保护/增强空间通过用配体包围保护空间而被创建，所述配体吸附和/或结合一种或多种可溶性抑制因子。在本发明一种实施方式中，植入装置由三层同轴生物相容性中空纤维膜构成，大约5cm长，外径大约5-20毫米，其可以经一个小切口植入。在另一种实施方式中，植入装置包括可注射的粒子(pellets)，粒子直径从大约0. 5mm到大约2mm，长度大约3_10mm或更长，其可以通过带针头的注射器植入。可注射粒子也可以制成3层同轴中空纤维膜的构造。植入装置的精确尺寸和形状对于本发明的实施不是关键性的。装置的最外面部分可以被颗粒(beads)填充，所述颗粒能吸附干扰免疫系统的特定化学信使，如可溶性抑制因子，且最外面部分限定装置内的保护空间。中间部分或保护空间包含(a)病人自身免疫细胞，如血沉棕黄层，(b)树突状细胞生长因子和(c)癌细胞或癌标志物(抗原)，其中癌细胞或抗原被包含在一个单独的隔室，该隔室对于细胞是不可渗透的但对于亚细胞组分是可渗透的。一个定时的、可生物降解的盖子经过若干天降解，盖子最终完全分解，使保护空间内的激活态免疫细胞释放进入病人的血管系统以将疫苗传送至病人的血流中。本发明的各种医疗植入装置和相关方法通过消除免疫系统的可溶性抑制因子的影响，在活体内创建了一个免疫保护/增强空间。为达到抵抗感染的目的，诱导的树突状细胞的抗原提呈过程在免疫保护/增强空间进行至完成，包括在活体内接种抗肿瘤疫苗或抑制自身免疫。
图1显示一种医疗植入装置，其用一个小外科手术切口植入哺乳动物内；图2显示一种医疗植入装置粒子，其通过带针头的注射器植入哺乳动物内；图3是本发明一种医疗植入装置的剖面图，其设计成三层同轴中空纤维膜；图4是本发明一种医疗植入装置的剖面图，其设计成两层同轴中空纤维膜；图5是本发明一种医疗植入装置的剖面图，其设计成两层截面中空纤维膜，其中可溶性抑制因子的配体和树突状细胞生长因子共价结合到中空纤维膜上。
具体实施例方式在本发明的实施中，哺乳动物用植入装置处理，以引发对抗原的免疫反应，其中所述抗原在活体内在一个保护空间内被提呈到哺乳动物的免疫系统。所述哺乳动物可以是除人类以外的任意哺乳动物，优选非人灵长类，狗，猫，马，动物园动物，优秀的育种公牛和任何其他商业上有价值的农业动物。此处任何关于人类的描述都是同样适用于其他哺乳动物。以下定义适用于本发明的实施术语“白细胞部分”或“含白细胞部分”是指含有白细胞的哺乳动物血液的任何部分，所述白细胞包括单核细胞。血沉棕黄层是一种白细胞部分。术语“血沉棕黄层”是指抗凝血液样品在密度梯度离心后包含大部分白细胞和血小板的部分。
此处使用的术语“癌”和“肿瘤”是指恶性肿瘤，包括实体瘤，转移性肿瘤细胞及血液、骨髓和淋巴系统的非实体癌症。“癌”和“肿瘤”应该包括癌(carcinomas，来源于上皮细胞的癌)，恶性毒瘤(来源于间叶组织)，淋巴瘤(淋巴系统的实体瘤)和白血病(淋巴细胞或其它造血细胞的骨髓或血源性肿瘤)。具体的癌包括膀胱癌，乳腺癌，黑素瘤，肺癌， 肾癌，子宫内膜癌，结肠癌和直肠癌，脑癌，甲状腺癌，胰腺癌，前列腺癌，非霍奇金淋巴瘤 (non-Hodgkin lymphomas)，非黑素瘤皮肤癌(包括基底细胞癌和鳞状细胞癌)和白血病。给哺乳动物提供一个植入装置，所述植入装置包括一个用于免疫细胞(例如树突细胞)的抗原提呈的保护空间，其中所述的保护空间被可溶性抑制因子吸附剂包围。一种或多种抗原，或包含一种或多种抗原的细胞被放入植入装置保护空间的最里面部分或腔室。最里面的腔室包含在保护空间最里面部分内的抗原或抗原细胞，并阻止与保护空间内其他细胞的细胞性接触以及阻止细胞释放进入宿主哺乳动物。然而，腔室的壁对于包含在保护空间内的亚细胞组分是可渗透的。来自待处理的哺乳动物的含单核细胞的血液样品， 例如血沉棕黄层样品，和一种或多种树突状细胞诱导因子被放入植入装置的保护空间，用以诱导形成激活态树突状细胞。保护空间内的抗原被提呈到激活态树突状细胞。负载的植入装置被植入哺乳动物内，在保护空间内进行免疫反应，由于包围着所述的保护空间的可溶性抑制因子吸附剂中含有能吸附可溶性抑制因子的特异性配体，故所述保护空间实质上不存在可溶性抑制因子。激活态树突状细胞在保护空间内形成后，它们从植入物中释放并在哺乳动物的血管系统内循环。可溶性抑制因子吸附剂使诱导的、成熟的树突状细胞的抗原提呈进行至完成。所述的抗原可以是任意抗原，如细菌抗原，病毒抗原和与癌细胞或自身免疫病相关的抗原。抗原可以是抗原的任意来源，包括但不限于重组抗原决定簇，灭活病毒，灭活病毒微粒，细菌细胞，和癌细胞。尽管抗原的确切用量对于本发明的实施不是关键性的，但通常在植入装置的最里面部分加入至少约0. 05mcg抗原和优选地大约0. Imcg或更多癌细胞。本发明植入装置可以用生物相容性聚合物、生物聚合物或复合材料多孔膜通过本领域技术人员公知的制作方法制作。聚合物膜孔径从大约0. 6到大约60 μ m或更大是有利的。优选地，里面的膜(见下面描述)的孔径小于约1 μ m，外面的膜(见下面描述)孔径小于约5 μ m。最外面的膜应该能促进在植入物外部周围形成血管，为了促进血管形成，孔径约 60 μ m的膜是优选的。所有的膜都应当允许亚细胞组分自由通过。合适的聚合物膜包括标称孔径1. 2 to 8. 0 μ m的混合纤维素酯；标称孔径0. 8到8. 0 μ m的纤维素醋酸酯；和标称孔径1.0 to 15 μ m的聚四氟乙烯(PTFE)/聚酯。参见美国专利US5，964，804，此处其通过引用方式并入。本发明中用于释放激活态树突状细胞进入病人的循环系统的可生物降解的盖子可以用任何可生物降解的生物相容性聚合物制备。具有生物相容性的可生物降解的聚合物是本领域普通技术人员公知的。优选的聚合物选自由下列组分组成的组聚交酯，聚乙交酯，聚(二氧环己酮)，聚(三亚甲基碳酸酯共聚物)，聚(ε-己内酯)均聚物和共聚物，聚原酸酯，聚膦腈(polyphosphazenes)，聚交酯和聚乙交酯的共聚物，丙交酯和内酯的共聚物，多聚糖，聚酐(polyanhydrides)，聚苯乙烯，聚氰基丙烯酸烷基酯 (polyalkylcyanoacrylates)，聚酰胺，聚甲基丙烯酸甲酯，聚氨酯，甲基丙烯酸和丙烯酸的共聚物，甲基丙烯酸羟乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，聚氨基酸(polyaminoacids)和多肽。优选的用作可生物降解的盖子的可生物降解的生物相容性聚合物包括选自所有主要供应商的聚合物，例如 Purac Biomaterials 的 PURASORB ，Boehringer Ingelheim 的 RES0MER通，以及 Lakeshore 和 Lactel/Durect 供应的聚合物。能加速聚合物降解的因素包括，例如具有较亲水的骨架，具有较亲水的末端基团， 在骨架中具有较多水解基团，具有较小的结晶度，具有较高的孔隙度以及聚合物盖子的机械或物理属性(例如盖子的厚度)的修饰。本领域普通技术人员能够将这些因素加以考虑以最优化聚合物盖子的降解时间，无需过度实验。在本发明优选的一种实施方式中，可生物降解的盖子形成医疗植入装置的末端， 毗邻装置中激活态免疫细胞形成的部分。盖子的降解使激活态免疫细胞被释放到病人循环系统，最终到达淋巴结。例如，可生物降解的盖子将形成图3所示的内部腔室32、图4所示的外部腔室/隔室42和图5所示的外部腔室/隔室52的末端。可生物降解的盖子采用通常的制作技术固定到医疗植入装置的末端。包含病人的单核细胞血液部分(如血沉棕黄层)的腔室是通过经可生物降解的盖子注射血沉棕黄层进入腔室而实现负载。医疗植入装置最里面的腔室包含抗原(如癌细胞)，所述腔室优选包括一层隔膜， 抗原经隔膜注射进入到含抗原的腔室。当细胞作为抗原来源时，细胞被注射到腔室中，并被包含在腔室内。所述隔膜阻止细胞渗出进入病人的循环系统。例如，所述隔膜形成图3所示的最里面的腔室31、图4所示的内部抗原腔室/隔室41和图5所示的内部抗原腔室/隔室51的末端。所述隔膜采用标准制作技术固定到医疗植入装置的末端。包含抗原(如癌细胞)腔室是通过经隔膜注射抗原/细胞进入腔室而实现负载。本发明的医疗植入装置的一种优选的构造具有三层同轴中空纤维膜，其包含(a) 抗原，包含在最里面的中空纤维空间内，(b)病人的单核细胞和一种或多种树突状细胞生长因子，包含在中间的中空纤维空间内，和(c)可溶性抑制因子吸附剂，包含在最外面的中空纤维空间内。可溶性抑制因子吸附剂可以是一种由颗粒构成的基质，所述颗粒含有能与病人免疫系统的可溶性抑制因子结合的配体，从而在医疗植入装置内提供保护空间，使病人的癌细胞的抗体与病人的免疫系统(如活性树突状细胞)能充分反应。单核细胞典型地由从待处理的哺乳动物获得的白细胞部分或血沉棕黄层样品提供。存在于本发明的植入物中的抗原可以是能进行病人期望的合适的免疫反应的任意抗原。抗原包括细菌抗原、病毒抗原、肿瘤抗原和癌细胞中存在的任意抗原。抗原可以是重组抗原域，纯化抗原蛋白，或含有/表达抗原的细胞。当本发明的植入装置被用于治疗癌症时，抗原可以是自体同源癌细胞或同种异体癌细胞，所述同种异体癌细胞含有的抗原与病人的癌细胞相同。同种异体癌细胞可以通过外科手术从其他病人处移出，或从体外癌细胞系获得。优选地，用于本发明的医学植入装置的抗原是自体同源癌细胞，所述自体同源癌细胞是使用公知的外科手术技术从被治疗病人自身的肿瘤中收集得到的。抗原被放入医疗植入装置的内部隔室(抗原隔室)，其中隔室的壁对于亚细胞组分是可渗透的但是对于细胞是不可渗透的。重要的是细菌和癌细胞包含在内部隔室，且不会释放到被治疗的哺乳动物的血流中。细菌细胞或癌细胞被收集并放入内部的抗原隔室， 然后抗原隔室被密封以阻止细胞释放到哺乳动物血流中。或者，本发明的植入装置被制成含有一层隔膜，所述隔膜允许抗原，尤其是癌细胞，直接被注射到内部的含抗原隔室。在优选的一种实施方式中，癌细胞通过外科手术或针穿刺活检从癌症病人处收集得到，并被放入内部抗原隔室，然后封住隔室，或者癌细胞直接经隔膜注射入内部抗原隔室。非必需地，当内部抗原隔室包含细胞时，研磨材料可被加入到内部抗原隔室中。当植入装置被植入哺乳动物时，研磨材料将限制内部抗原隔室内的细胞过度生长。当植入物被植入哺乳动物体内，研磨材料机械地破坏细胞壁膜并限制包含在内部抗原隔室中的细菌或癌细胞过度生长。研磨材料可以是研磨颗粒或研磨纤维。研磨颗粒可以包被研磨无机化合物。合适的研磨纤维包括硅纤维晶须和陶瓷晶须。在优选的一种实施方式中，树突状细胞诱导因子存在于本发明的医疗植入装置的保护空间内。这些因子可以以能与病人的单核细胞反应形成树突状细胞的任意形式存在。 树突状细胞诱导因子可以与聚合物颗粒(beads)结合，或者渗入多孔聚合物颗粒中，由此所述树突状细胞诱导因子可以扩散到保护空间内。所述颗粒可以是任意可商购的色谱柱颗粒，例如Pierce Ultra Link颗粒。颗粒的尺寸对本发明的实施不是关键性的，且典型地直径为50-100 μ m。合适的颗粒包括高度交联的双-丙烯酰胺/恶唑酮共聚物颗粒。优选的， 采用本领域普通技术人员公知的标准制作步骤，树突状细胞诱导因子与存在于医疗植入装置中的聚合物膜共价结合。树突状细胞诱导因子与颗粒结合/渗透到颗粒中，或者与一层膜结合，所述树突状细胞诱导因子包括白细胞介素4(IL-4)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，白细胞介素10 (IL-10)，白细胞介素13 (IL-13)，白细胞介素17 (IL-17)细胞因子家族和白细胞介素18(IL-18)细胞因子家族。树突状细胞诱导因子和含有单核细胞的血沉棕黄层或白细胞部分一起被放入本发明植入装置的保护空间内，或者树突状细胞诱导因子与一层合适的膜结合，所述的膜与存在于装置内的单核细胞接触。免疫系统的可溶性抑制因子是公知的，并包括神经节苷脂(gangliosides)；所有已知的生长因子，特别是肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，转化生长因子-β (TGF-β)及其变体，血小板衍生生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及其变体，成纤维细胞生长因子(FGF)及其变体和血管内皮生长因子(VEGF)；所有已知炎症性细胞因子受体，特别是TNF- α家族一肿瘤坏死因子受体1 (TNF-Rl)，肿瘤坏死因子受体 2(TNF-M)，肿瘤坏死因子相关激活蛋白(CD40L)，神经生长因子受体(NGFR)，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其变体，Fas配体(FASL)，白细胞介素1_受体1 (IL-IRl)， 白细胞介素1-受体2 (IL-1R2)，白细胞介素2-受体(IL-2R)，白细胞介素3-受体(IL-3R)， 白细胞介素5-受体(IL-5R)，白细胞介素6-受体(IL-6R)，白细胞介素7-受体(IL-7R)， 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GM-CSFR)，白细胞介素9-受体(IL-9R)，白细胞介素 12-受体(IL-12R)，和促红细胞生成素受体。用于结合一种或多种可溶性抑制因子的配体结合到固体支撑物上并成形在本发明的植入物中，用以限定植入物的保护空间。可溶性抑制因子的配体与聚合物颗粒结合，所述的聚合物颗粒例如那些用于递送此处描述的树突状细胞诱导因子的聚合物颗粒。优选地，采用本领域普通技术人员公知的标准制作步骤，所述的配体共价结合到存在于医疗植入装置内的聚合物膜上。配体结合的膜应该位于包含抗体的最里面的膜的外面。优选的配体包括那些能与TGF-β，TNF-Rl和TNF-R2结合的配体。所述植入物可以被插入身体的任何皮下组织。适当的位置包括手臂内侧，手臂腋窝下面胸部的侧面中间区域，侧腹部区域和大腿内侧。优选的植入物植入位置是尽可能远离主要肿瘤和任何转移性病变的位置。植入物插入可以方便地在门诊设施下以小外科手术的形式完成。可生物降解的盖子降解后，植入物被移除。另外的植入物可以植入保健医生认为有必要的身体不同部位。一旦一个植入物被移除，一个新的植入物可以被植入。或者， 另外的植入物以1或2周的间隔时间被替换。在另外一种实施方式中，两个或更多个植入物同时被植入。病人的癌使用标准诊断/监控技术进行监控，所述的标准诊断/监控技术例如用以确定癌标识物水平的血液检测，χ-射线和扫描。本发明的医疗植入装置可以在任意时间给予病人，但是优选的给予植入物的时间是当病人免疫系统还未处于缺乏抵抗力的情况下，如在化学疗法或放射疗法期间或结束后不久。一旦病人的白细胞数在正常范围内，那么更适宜给予本发明的植入物。其他生活方式的选择对改善病人的免疫系统是有益的。这些生活方式的选择包括足够的睡眠，适度的锻炼，低胰岛素饮食，消耗二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)及其他的Ω-3脂肪酸(例如在冷水海洋鱼(三文鱼，金枪鱼，沙丁鱼，鲭等等)中发现的Ω-3脂肪酸)，减少Ω-6脂肪酸，饮食中排除反式脂肪，限制α-亚麻酸摄入量等等。免疫增强补充物也可被摄入，例如维生素C，辅酶Q-IO和维生素D。在本发明优选的一种实施方式中，负载的植入物通过插入开在所期望位置的小切口或通过带针头的注射器注射植入物粒子的方式被放入病人体内。至少在可生物降解的盖子降解并向病人血管系统供应激活态免疫细胞前，植入物优选留在病人体内。然后另一种植入物可以被植入，且根据病人的反应可重复所期望的次数。图1是本发明的医疗植入装置12的一种实施方式。线17代表穿过医疗植入装置中心的轴线。三层同轴中空纤维大约50mm长，按下述方式装载最里面的中空纤维13填充有含肿瘤细胞或肿瘤抗原的血浆(或其它媒介物)，并在末端14密封，避免肿瘤细胞从最里面的中空纤维渗出。中间的(次最里面)中空纤维15填充有来自病人血液的细胞混合物，通常被称为“血沉棕黄层”，其含有巨噬细胞、T-细胞、B-细胞和其它白血球。中间的中空纤维还包含20-100微米的颗粒，所述颗粒内充满树突状细胞诱导因子，所述树突状细胞诱导因子包括下列一种或多种因子IL_4、GM-CSF, IL-10、IL-13和TNF-α，可以包括或者不包括IL-17或IL-18细胞因子家族的成员。中间的中空纤维还装有可生物降解的聚合物盖子(没有显示)，所述盖子在5-7天或更多天内降解，其允许激活态免疫细胞从中间的中空纤维释放并进入病人的血管系统。外面的(最外面部分)中空纤维16填充有20-100微米的颗粒(beads)，所述颗粒中加入结合配体直至饱和，目的是吸附免疫系统的可溶性抑制因子并作为免疫系统的可溶性抑制因子的浓缩池。外面的中空纤维被密封以阻止颗粒渗出进入病人的血管系统。所描述的医疗装置植入物，其外径大约5mm，通过小外科手术切口被植入病人体内，并有力地保护抗原提呈过程不受免疫系统的可溶性抑制因子的影响，促进免疫反应，克服抑制因子引起的无反应性。免疫反应也能通过下述方式触发存在高度定域的树突状细胞诱导因子和T-细胞活化因子的浓聚物，同时使白细胞部分与感兴趣的抗原接触，所述抗原从中心中空纤维扩散。图2是本发明医疗植入装置的另外一种实施方式，作为一种可注射粒子植入物 22。线27表示穿过医疗植入装置中心的轴线。三层同轴中空纤维约5mm长，按下述方式装载最里面的中空纤维23填充有含肿瘤细胞或肿瘤抗原的血浆(或其它媒介物)，且在末端对密封，以避免肿瘤细胞从最里面的中空纤维渗出。中间的中空纤维25填充有来自病人血液的细胞混合物，通常被称为“血沉棕黄层”，其含有单核细胞、巨噬细胞、T-细胞、B-细胞核和其它白细胞。中间的中空纤维还包含20-100微米的颗粒(没有显示)，所述颗粒内充满树突状细胞诱导因子，所述树突状细胞诱导因子包括下列一种或多种IL_4，GM-CSF, IL-10, IL-13和TNF-α，其可以包括或者不包括IL-17或IL-18细胞因子家族的成员。中间的中空纤维还装有可生物降解的聚合物盖子(没有显示)，所述盖子在5-9或更多天内降解，允许激活态免疫细胞从中间的中空纤维释放并进入病人的血管系统。外面的中空纤维 26填充有20-100微米的颗粒，所述颗粒中加入结合配体至饱和，目的是吸附免疫系统的可溶性抑制因子并作为免疫系统的可溶性抑制因子的浓缩池。外面的中空纤维被密封，以阻止颗粒渗出进入病人的血管系统。所描述的医疗装置植入物，外径约l_2mm，采用带针头的注射器(12-16号针头)植入病人体内，并有力地保护抗原提呈过程不受免疫系统可溶性抑制因子的影响，促进免疫反应，克服抑制因子引起的无反应性。免疫反应还可以通过下述方式触发存在高度定域的树突状细胞诱导因子和T-细胞活化因子的浓聚物，同时使白细胞部分与感兴趣的抗原接触，所述的抗原是从中心中空纤维层扩散。图3显示本发明植入物30的剖视图，所述植入物用于治疗癌症，并由3层同轴中空纤维膜34，35和36制成。最里面的中空纤维膜36限定最里面的腔室31，所述最里面的腔室包含来自被治疗病人的癌细胞(未显示)。中空纤维薄膜36不能通过细胞但能通过亚细胞组分，如抗原、细胞因子、细胞因子受体等等。中空纤维膜36两端被封住以阻止癌细胞 (未显示)释放进入病人的血管系统。中间的中空纤维膜35限定中间腔室32，所述中间腔室包含来自被治疗病人的血沉棕黄层样品(未显示)，还包含有一种或多种树突状细胞诱导因子(未显示)。中空纤维薄膜35对于细胞是不可渗透的，但对于亚细胞组分，如抗原、 细胞因子、细胞因子受体等等是可渗透的。中空纤维膜35 —端被封住，另一端用可生物降解的聚合物盖子(未显示)封住，所述盖子将随时间降解，使包含在中空纤维膜内的病人的免疫细胞和其他包含在内的亚细胞组分释放到病人的血管系统中。最外层中空纤维薄膜34 限定最外层腔室33，所述最外层腔室包含一种含有配体的基质，所述配体可与免疫系统的可溶性抑制因子(未显示)结合。所述配体典型地与惰性聚合物配体结合。中空纤维薄膜34 对于细胞是不可渗透的，但对于亚细胞组分，如抗原、细胞因子、细胞因子受体等等是可渗透的，且所述中空纤维薄膜34可促进血管形成，抑制病人免疫系统囊化(encapsulation)。 中空纤维薄膜34两端(未显示)被封住，阻止可溶性抑制因子基质释放到病人的血管系统。在癌症病人的血管系统内循环的可溶性抑制因子能够进入医学植入装置，但被包含在植入装置30的最外面部分33内的配体吸附，其在植入装置30的中间部分32和最里面部分31提供了保护空间。图4显示本发明植入物40的剖视图，所述植入物40用于治疗癌症，且由2层同轴中空纤维膜43和44制成。最里面的中空纤维薄膜43限定内部抗原腔室或隔室41，其包含来自待治疗病人的癌细胞(未显示)。中空纤维膜43对于细胞是不可渗透的，但对于亚细胞组分，如抗原、细胞因子、细胞因子受体等等是可渗透的。中空纤维膜43两端被封住， 以阻止癌细胞(未显示)释放到病人的血管系统中。外面的中空纤维膜44限定外部腔室或隔室42，其包含来自待治疗病人的血沉棕黄层样品(未显示)，还含有(a) —种或多种树突状细胞诱导因子(未显示)和(b) —种或多种可溶性抑制因子配体(未显示)。外部的中空纤维膜44对于细胞是不可渗透的，但对于亚细胞组分，如抗原、细胞因子、细胞因子配体等等是可渗透的。中空纤维膜44 一端被封住，另一端被可生物降解的聚合物盖子(未显示)封住，所述盖子将随时间降解，使得包含在腔室42内的病人免疫细胞和其他亚细胞组分释放到病人的血管系统中。中空纤维膜44还能通过病人免疫系统促进血管形成并抑制囊化。可溶性抑制因子在癌症病人的血管系统内循环，其能进入医疗植入装置，但被包含在植入装置40的外部腔室或隔室42内的配体吸附，所述植入装置40在内部腔室或隔室41 和外部腔室42提供了一个保护空间。可溶性抑制因子的配体和树突状细胞诱导因子能够结合到此处所描述的聚合物颗粒上，或者它们能够共价结合到中空纤维薄膜43和44上，如图5所示。图5是本发明植入物50的剖视图，所述植入物50用于治疗癌症且由2层同轴中空纤维膜53和M制成。最里面的中空纤维膜53限定内部抗原腔室或隔室51，其包含来自待治疗病人的癌细胞(未显示)。外面的中空纤维膜M限定外部腔室或隔室52，其包含含白细胞的血液样品，例如来自待治疗病人的血沉棕黄层样品(未显示)。外面的中空纤维膜讨，细胞不能通过，但能通过亚细胞组分，如抗原、细胞因子、细胞因子配体等等。中空纤维膜M —端被密封，另一端用可生物降解的聚合物盖子(未显示)密封，所述盖子将随时间降解，使得包含在隔室52内的病人免疫细胞和其他亚细胞组分释放到病人的血管系统中。 中空纤维膜M还能通过病人免疫系统促进血管形成并抑制囊化。中空纤维薄膜53对于细胞是不可渗透的，但对于亚细胞组分，如抗原、细胞因子、细胞因子受体等等是可渗透的。采用本领域普通技术人员公知的制作技术，免疫系统的可溶性抑制因子的配体56 (如“Y”所示)与中空纤维膜M共价结合，树突状细胞生长因子阳(如“T”所示)与中空纤维膜53 共价结合。在一种可供选择的实施方式中，可溶性抑制因子的配体可以附着到里面的中空纤维膜53上，树突状细胞生长因子可以附着到最外面的中空纤维膜M上。在一种进一步的实施方式中，可溶性抑制因子的配体和树突状细胞生长因子都可以附着到中空纤维膜53 和M上。中空纤维膜43两端被封住，以阻止癌细胞(未显示)释放到病人的血管系统中。本说明书所涉及的“一种实施方式”或类似语句意思是所描述的与实施方式有关的一种具体的特性、结构或特征被包含在至少一种本发明的实施方式中。因此，本说明书出现的短语“在一种实施方式中”和类似语句可以，但不是必须，都是指同一种实施方式。本发明在没有违背其本质或基本特征的情况下，可以以其他特定形式实施。所描述的实施方式从各方面来讲都仅被视为解释性的，而非限制性的。因此，本发明的范围由附加的权利要求表明而非以上所述。在权利要求意思范围内和等价于权利要求范围的所有改变均属于权利要求的范围。
权利要求
1.一种在哺乳动物活体内创建免疫保护/增强空间的方法，所述方法包括a)在哺乳动物体内一个限定的空间内，消除哺乳动物免疫系统的可溶性抑制因子的影响，并且b)将一种抗原来源放入限定的空间内，使树突状细胞-抗原提呈过程进行至完成。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述的抗原来源是一种或多种细菌抗原、一种或多种病毒抗原或者一种或多种癌细胞抗原。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述的哺乳动物患有癌症，且一种或多种癌抗原是从哺乳动物的癌收集的自体同源癌细胞。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述限定的空间通过提供一种或多种配体而被创建，所述配体与哺乳动物免疫系统的可溶性抑制因子结合。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的配体与免疫系统的可溶性抑制因子中的一种或多种结合，所述的可溶性抑制因子选自由下列组分组成的组神经节苷脂 (gangliosides)，生长因子，肿瘤坏死因子-a (TNF-α )，转化生长因子-β (TGF-β)及其变体，血小板衍生生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及其变体，成纤维细胞生长因子(FGF)及其变体，血管内皮生长因子(VEGF)，炎症性细胞因子受体，所述炎症性细胞因子受体选自由下列组分组成的组TNF-a家族肿瘤坏死因子受体 1 (TNF-Rl)，肿瘤坏死因子受体2 (TNF-R2)，肿瘤坏死因子相关激活蛋白(CD40L)，神经生长因子受体(NGFR)，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其变体，Fas配体(FASL)，白细胞介素1受体I(IL-IRl)，白细胞介素1受体2(IL1R2)，白细胞介素2受体(IL-2R)，白细胞介素3受体(IL-3R)，白细胞介素5受体(IL-5R)，白细胞介素6受体(IL-6R)、白细胞介素7受体(IL-7R)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GM-CSFR)，白细胞介素9受体 (IL-9R)，白细胞介素12受体(IL-12R)，和促红细胞生成素受体。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述哺乳动物为人类。
7.—种在患有癌症的哺乳动物活体内创建一个免疫保护/增强空间的方法，所述方法包括a)在哺乳动物体内提供一个封闭空间，所述封闭空间包括一个内部区域和一个外围区域组成，其中所述外围区域包含配体，所述配体与哺乳动物免疫系统的可溶性抑制因子结合并限定内部区域；b)在所述封闭空间的内部区域放入(i) 一种或多种癌细胞抗原或哺乳动物癌细胞样品，( )哺乳动物血液的含单核细胞部分，和(iii) 一种或多种树突状细胞诱导因子；c)由所述的单核细胞诱导形成树突状细胞，借此在实际上不存在哺乳动物免疫系统的可溶性抑制因子的条件下使诱导的树突状细胞的抗原提呈进行至完成，以形成激活态树突状细胞；并且d)使激活态树突状细胞在哺乳动物血管系统内循环。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述癌细胞是从病人的癌收集的自体同源细胞。
9.根据权利要求7所述的方法，其中所述癌细胞被放入内部区域中的一个具有腔室壁的腔室中，其中所述腔室壁对于细胞是不能渗透的但对于亚细胞组分是能渗透的。
10.根据权利要求7所述的方法，其中所述的能与免疫系统的可溶性抑制因子中的一种或多种结合的配体是一种或多种配体，选自由下列组分组成的组神经节苷脂 (gangliosides)，生长因子，转化生长因子-a (TGF-α )，转化生长因子-β (TGF-β)及其变体，血小板衍生生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及其变体，成纤维细胞生长因子(FGF)及其变体，血管内皮生长因子(VEGF)，炎症性细胞因子受体，所述炎症性细胞因子受体选自由下列组分组成的组TNF-α家族肿瘤坏死因子受体 1 (TNF-Rl)，肿瘤坏死因子受体2 (TNF-R2)，肿瘤坏死因子相关激活蛋白(CD40L)，神经生长因子受体(NGFR)，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其变体，Fas配体(FASL)，白细胞介素1受体1 (IL-IRl)，白细胞介素1受体2(IL1R2)，白细胞介素2受体(IL-2R)，白细胞介素3受体(IL-3R)，白细胞介素5受体(IL-5R)，白细胞介素6受体(IL-6R)，白细胞介素7受体(IL-7R)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GM-CSFR)，白细胞介素9受体 (IL-9R)，白细胞介素12受体(IL-12R)，和促红细胞生成素受体。
11.根据权利要求7所述的方法，其中所述树突状细胞诱导因子包括白细胞介素 4 (IL-4)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，白细胞介素10 (IL-10)，白细胞介素 13 (IL-13)，白细胞介素17细胞因子(IL-17)，白细胞介素18细胞因子(IL-18)或者它们的混合物。
12.一种使用植入装置治疗患有癌症的哺乳动物的方法，所述方法包括a)提供一种植入装置，所述植入装置包括一个用于树突状细胞的抗原提呈的保护空间，其中所述保护空间被可溶性细胞因子吸附剂包围；b)将一种或多种抗原或含有一种或多种抗原的细胞放入植入装置的保护空间；c)将从哺乳动物获得的血液的白细胞部分和一种或多种树突状细胞诱导因子放入植入装置的保护空间，以诱导形成树突状细胞，从而形成负载的植入装置；d)将负载的植入装置插入哺乳动物；并且e)允许诱导的树突状细胞从植入装置释放并在哺乳动物血管系统内循环，借此可溶性抑制因子吸附剂使诱导的树突状细胞的抗原提呈进行至完成。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述的一种或多种抗原是一种或多种细菌抗原、一种或多种病毒抗原或者一种或多种癌细胞抗原。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述的一种或多种癌抗原是从哺乳动物的癌收集的自体同源癌细胞。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述可溶性抑制因子吸附剂包含一种或多种能与免疫系统的可溶性抑制因子中的一种或多种结合的配体，所述可溶性抑制因子选自由下列组分组成的组神经节苷脂(gangliosides)，生长因子，转化生长因子-a (TGF-α )，转化生长因子-β (TGF-β)及其变体，血小板衍生生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及其变体，成纤维细胞生长因子(FGF)及其变体，血管内皮生长因子 (VEGF)，炎症性细胞因子受体，所述炎症性细胞因子受体选自由下列组分组成的组TNF- α 家族肿瘤坏死因子受体1 (TNF-Rl)，肿瘤坏死因子受体2 (TNF-似)，肿瘤坏死因子相关激活蛋白(CD40L)，神经生长因子受体(NGFR)，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其变体，Fas配体(FASL)，白细胞介素1受体1 (IL-IRl)，白细胞介素1受体2(IL1R2)，白细胞介素2受体(IL-2R)，白细胞介素3受体(IL-3R)，白细胞介素5受体(IL-5R)，白细胞介素6受体(IL-6R)，白细胞介素7受体(IL-7R)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体 (GM-CSFR)，白细胞介素9受体(IL-9R)，白细胞介素12受体(IL-12R)，和促红细胞生成素受体。
16.根据权利要求12所述的方法，其中所述的树突状细胞诱导因子包括白细胞介素 4(IL-4)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，白细胞介素10 (IL-10)，白细胞介素 13 (IL-13)，白细胞介素17细胞因子(IL-17)，白细胞介素18细胞因子(IL-18)或者它们的混合物。
17.根据权利要求12所述的方法，其中所述负载的植入物是经皮肤上的小切口插入到皮下组织。
18.根据权利要求12所述的方法，其中所述负载的植入物是使用带针头的注射器插入到皮下组织。
19.一种在哺乳动物活体内创建一个免疫保护/增强空间的方法，所述方法包括a)在哺乳动物内提供一个封闭空间，所述封闭空间包括一个内部区域和一个外围区域，其中所述外围区域包含能与哺乳动物免疫系统的可溶性抑制因子结合的配体；b)在所述封闭空间的内部区域放入(i) 一种或多种抗原或含有一种或多种抗原的细胞，( )哺乳动物血液的含树突状细胞前体细胞的部分，和(iii) 一种或多种树突状细胞诱导因子；c)诱导形成树突状细胞，借此在实质上不存在哺乳动物免疫系统的可溶性抑制因子的条件下使所述的诱导的树突状细胞的抗原提呈进行至完成，以形成激活态树突状细胞；并且d)使激活态树突状细胞在哺乳动物血管系统内循环。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述的一种或多种抗原是一种或多种细菌抗原、一种或多种病毒抗原或者一种或多种癌细胞抗原。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述的哺乳动物患有癌症，且所述的一种或多种癌抗原是从哺乳动物的癌收集的自体同源癌细胞。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述的配体与免疫系统的可溶性抑制因子中的一种或多种结合，所述的可溶性抑制因子选自由下列组分组成的组神经节苷脂 (gangliosides)，生长因子，转化生长因子-a (TGF-α )，转化生长因子-β (TGF-β)及其变体，血小板衍生生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及其变体，成纤维细胞生长因子(FGF)及其变体，血管内皮生长因子(VEGF)，炎症性细胞因子受体，所述炎症性细胞因子受体选自由下列组分组成的组TNF-α家族肿瘤坏死因子受体 1 (TNF-Rl)，肿瘤坏死因子受体2 (TNF-R2)，肿瘤坏死因子相关激活蛋白(CD40L)，神经生长因子受体(NGFR)，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其变体，Fas配体(FASL)，白细胞介素1受体I(IL-IRl)，白细胞介素1受体2(IL1R2)，白细胞介素2受体(IL-2R)，白细胞介素3受体(IL-3R)，白细胞介素5受体(IL-5R)，白细胞介素6受体(IL-6R)，白细胞介素7受体(IL-7R)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GM-CSFR)，白细胞介素9受体 (IL-9R)，白细胞介素12受体(IL-12R)，和促红细胞生成素受体。
23.根据权利要求22所述方法，其中所述的树突状细胞诱导因子包括白细胞介素·4 (IL-4)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，白细胞介素10 (IL-10)，白细胞介素 13 (IL-13)，白细胞介素17细胞因子(IL-17)，白细胞介素18细胞因子(IL-18)或者它们的混合物。
24.根据权利要求19所述的方法，其中所述的封闭空间位于皮下组织。
25.根据权利要求21所述的方法，其中所述的封闭空间位于皮下组织。
26.一种使用植入装置治疗患有癌症的病人的方法，所述方法包括a)提供一个植入装置，所述植入装置包括一个用于树突状细胞的癌抗原提呈的保护空间，其中所述保护空间被可溶性抑制因子吸附剂包围；b)将一种或多种癌抗原或癌细胞放入植入装置的保护空间；c)将从病人获得的血液样品的白细胞部分和一种或多种树突状细胞诱导因子加入植入装置的保护空间以诱导形成树突状细胞，从而形成负载的植入装置；d)将负载的植入装置插入病人；并且e)允许形成的树突状细胞从植入物中释放，并在病人的血管系统内循环，借此可溶性抑制因子吸附剂使所述的诱导的树突状细胞的抗原提呈进行至完成。
27.根据权利要求沈所述的方法，其中所述癌细胞是从病人的癌收集的自体同源细胞。
28.根据权利要求沈所述的方法，其中所述癌细胞被放入保护空间内的一个具有腔室壁的腔室中，其中所述腔室壁对于细胞是不可渗透的，但对于亚细胞组分是可渗透的。
29.根据权利要求沈所述的方法，其中所述植入装置包含聚合物组分，所述聚合物组分对于细胞是不可渗透的但对于亚细胞组分是可渗透的。
30.根据权利要求沈所述的方法，其中所述负载的植入装置是经皮肤上的小切口插入到皮下组织。
31.根据权利要求沈所述的方法，其中所述负载的植入装置是使用带针头的注射器插入到皮下组织。
32.根据权利要求沈所述的方法，其中所述可溶性抑制因子吸附剂包含一种或多种能与一种或多种免疫系统的可溶性抑制因子结合的配体，所述可溶性抑制因子选自由下列组分组成的组神经节苷脂(gangliosides)，生长因子，转化生长因子(TGF-α)，转化生长因子(TGF-β)及其变体，血小板衍生生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及其变体，成纤维细胞生长因子(FGF)及其变体，血管内皮生长因子(VEGF)， 炎症性细胞因子受体，所述炎症性细胞因子受体选自由下列组分组成的组TNF-α家族 肿瘤坏死因子受体1 (TNF-Rl)，肿瘤坏死因子受体2 (TNF-I^)，肿瘤坏死因子相关激活蛋白 (CD40L)，神经生长因子受体(NGFR)，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其变体， Fas配体(FASL)，白细胞介素1受体1 (IL-IRl)，白细胞介素1受体2(IL1R2)，白细胞介素 2受体(IL-2R)，白细胞介素3受体(IL-3R)，白细胞介素5受体(IL-5R)，白细胞介素6受体(IL-6R)，白细胞介素7受体(IL-7R)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GM-CSFR)， 白细胞介素9受体(IL-9R)，白细胞介素12受体(IL-12R)，和促红细胞生成素受体。
33.根据权利要求沈所述的方法，所述树突状细胞诱导因子包括白细胞介素4(IL-4)， 粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)，白细胞介素IO(IL-IO)，白细胞介素13(IL_13)，白细胞介素17细胞因子(IL-17)，白细胞介素18细胞因子(IL-18)或者它们的混合物。
34.一种用于哺乳动物的医疗植入装置，所述装置包括a)一个可渗透的生物相容性外壳，b)一个免疫保护/增强内部空间，所述内部空间包含(i) 一种或多种抗原，( ) 一种或多种树突状细胞诱导因子，(iii)来自哺乳动物的血液样品的白细胞部分，所述哺乳动物将作为所述医疗植入装置的接受者，和(iv)哺乳动物免疫系统的可溶性抑制因子的吸附剂，以及c)一个可生物降解的盖子。
35.根据权利要求34所述的医疗植入装置，其中所述的一种或多种抗原为细菌抗原、 病毒抗原或癌细胞抗原。
36.根据权利要求35所述的医疗植入装置，其中所述哺乳动物患有癌症，且所述的一种或多种抗原是从哺乳动物的癌收集的自体同源癌细胞。
37.根据权利要求35所述的医疗植入装置，其中所述癌细胞被放入所述免疫保护内部空间内的一个腔室中，所述腔室对于细胞是不可渗透的但对于亚细胞组分是可渗透的。
38.根据权利要求34所述的医疗植入装置，其中所述的可渗透的生物相容性外壳包含聚合物组分，所述聚合物组分对于细胞是不可渗透的但对于亚细胞组分是可渗透的。
39.根据权利要求34所述的医疗植入装置，其中所述植入装置是经皮肤上的小切口插入到皮下组织而被给予。
40.根据权利要求34所述的医疗植入装置，其中所述植入装置是通过使用带针头的注射器插入到皮下组织而被给予。
41.根据权利要求34所述的医疗植入装置，其中所述的可溶性抑制因子吸附剂包含一种或多种能与免疫系统的可溶性抑制因子中的一种或多种结合的配体，所述可溶性抑制因子选自由下列组分组成的组神经节苷脂(gangliosides)，生长因子，转化生长因子-α (TGF-α)，转化生长因子-β (TGF-β)及其变体，血小板衍生生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及其变体，成纤维细胞生长因子(FGF)及其变体， 血管内皮生长因子(VEGF)，炎症性细胞因子受体，所述炎症性细胞因子受体选自由下列组分组成的组TNF- α家族肿瘤坏死因子受体1 (TNF-Rl)，肿瘤坏死因子受体2 (TNF-R2)，肿瘤坏死因子相关激活蛋白(CD40L)，神经生长因子受体(NGFR)，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其变体，Fas配体(FASL)，白细胞介素1受体1 (IL-IRl)，白细胞介素1受体2(IL1R2)，白细胞介素2受体(IL-2R)，白细胞介素3受体(IL-3R)，白细胞介素5受体 (IL-5R)，白细胞介素6受体(IL-6R)，白细胞介素7受体(IL-7R)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GM-CSFR)，白细胞介素9受体(IL-9R)，白细胞介素12受体(IL-12R)，和促红细胞生成素受体。
42.根据权利要求34所述的医疗植入装置，其中所述的一种或多种树突状细胞诱导因子选自由下列组分组成的组白细胞介素4(IL-4)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)，白细胞介素10 (IL-10)，白细胞介素13 (IL-13)，白细胞介素17细胞因子(IL-17) 和白细胞介素18细胞因子(IL-18)。
43.一种用于在哺乳动物体内对抗原产生免疫反应的医疗植入装置，所述装置包括a)一个可渗透的生物相容性外壳，b)一个生物相容性外壳内的外围区域，所述外围区域包含能与哺乳类动物免疫系统的可溶性抑制因子结合的配体，c)一个内部区域，所述内部区域包含一种或多种抗原、来自待治疗的哺乳动物的血液样品的白细胞部分和一种或多种树突状细胞诱导因子，和d)一个可生物降解的盖子，其中所述外围区域和内部区域被一层膜分隔，所述膜对于细胞因子和细胞因子受体是可渗透的，但对于细胞是不可渗透的。
44.根据权利要求43所述的医疗植入装置，其中所述一种或多种抗原为细菌抗原、病毒抗原或癌细胞抗原。
45.根据权利要求44所述的医疗植入装置，其中所述癌细胞抗原为从将用所述医疗植入装置治疗的哺乳动物收集的自体同源癌细胞。
46.根据权利要求45所述的医疗植入装置，其中所述癌细胞被放入内部区域内的一种腔室中，其中所述腔室对于细胞是不可渗透的，但对于亚细胞组分是可渗透的。
47.根据权利要求43所述的医疗植入装置，其中所述植入装置是经小切口插入到皮下组织而被给予。
48.根据权利要求43所述的医疗植入装置，其中所述植入装置是通过使用带针头的注射器插入到皮下组织而被给予。
49.根据权利要求43所述的医疗植入装置，其中所述配体与免疫系统的可溶性抑制因子中的一种或多种结合，所述可溶性抑制因子选自由下列组分组成的组神经节苷脂 (gangliosides)，生长因子，转化生长因子-a (TGF-α )，转化生长因子(TGF-β)及其变体，血小板衍生生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及其变体，成纤维细胞生长因子(FGF)及其变体，血管内皮生长因子(VEGF)，炎症性细胞因子受体，所述炎症性细胞因子受体选自由下列组分组成的组TNF-a家族肿瘤坏死因子受体 1 (TNF-Rl)，肿瘤坏死因子受体2 (TNF-R2)，肿瘤坏死因子相关激活蛋白(CD40L)，神经生长因子受体(NGFR)，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其变体，Fas配体(FASL)，白细胞介素1受体I(IL-IRl)，白细胞介素1受体2(IL1R2)，白细胞介素2受体(IL-2R)，白细胞介素3受体(IL-3R)，白细胞介素5受体(IL-5R)，白细胞介素6受体(IL-6R)，白细胞介素7受体(IL-7R)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GM-CSFR)，白细胞介素9受体 (IL-9R)，白细胞介素12受体(IL-12R)，和促红细胞生成素受体。
50.根据权利要求43所述的医疗植入装置，其中所述的一种或多种树突状细胞诱导因子选自由下列组分组成的组白细胞介素4(IL-4)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)，白细胞介素10 (IL-10)，白细胞介素13 (IL-13)，白细胞介素17细胞因子(IL-17) 和白细胞介素18细胞因子(IL-18)。
51.一种用于哺乳动物的医疗植入装置，所述装置包括a)一个生物相容性外壳，当所述植入装置被植入哺乳动物体内时，所述外壳允许血液流入植入装置，和b)一个免疫保护内部空间，所述内部空间包含(i) 一种或多种抗原，( )白细胞引诱剂，和(iii)哺乳动物免疫系统的可溶性抑制因子的吸附剂，借此树突状细胞-抗原提呈过程能够充分进行，以形成激活的树突细胞。
52.根据权利要求51所述的医疗植入装置，其中所述的一种或多种抗原为细菌抗原、 病毒抗原或癌细胞抗原。
53.根据权利要求52所述的医疗植入装置，其中所述癌细胞抗原为从将接受所述医疗植入装置治疗的哺乳动物收集的自体同源癌细胞。
54.根据权利要求53所述的医疗植入装置，其中所述癌细胞被放入免疫保护内部空间内的一个腔室中，其中所述腔室对于细胞是不可渗透的但对于亚细胞组分是可渗透的。
55.根据权利要求51所述的医疗植入装置，其中所述植入装置是经小切口插入到皮下组织而被给予。
56.根据权利要求51所述的医疗植入装置，其中所述植入装置是通过使用带针头的注射器插入到皮下组织而被给予。
57.根据权利要求51所述的医疗植入装置，其中所述可溶性抑制因子吸附剂包含一种或多种能与免疫系统的可溶性抑制因子中的一种或多种结合的配体，所述可溶性抑制因子选自由下列组分组成的组神经节苷脂(gangliosides)，生长因子，转化生长因子 (TGF-α)，转化生长因子(TGF-β)及其变体，血小板衍生生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及其变体，成纤维细胞生长因子(FGF)及其变体，血管内皮生长因子(VEGF)，炎症性细胞因子受体，所述炎症性细胞因子受体选自由下列组分组成的组TNF-a家族肿瘤坏死因子受体I(TNF-Rl)，肿瘤坏死因子受体2 (TNF-R2)，肿瘤坏死因子相关激活蛋白(CD40L)，神经生长因子受体(NGFR)，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其变体，Fas配体(FASL)，白细胞介素1受体1 (IL-IRl)，白细胞介素1受体2(IL1R2)，白细胞介素2受体(IL-2R)，白细胞介素3受体(IL-3R)，白细胞介素5受体 (IL-5R)，白细胞介素6受体(IL-6R)，白细胞介素7受体(IL-7R)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GM-CSFR)，白细胞介素9受体(IL-9R)，白细胞介素12受体(IL-12R)，和促红细胞生成素受体。
58.一种用于在哺乳动物内治疗癌症的医疗植入装置，所述装置包括a)一个可渗透的生物相容性外壳，b)一个生物相容性外壳内的外围区域，所述外围区域包含能与哺乳类动物免疫系统的可溶性抑制因子结合的配体，c)一个内部区域，所述内部区域包含癌抗原和来自将接受癌症治疗的哺乳动物的血液样品的白细胞部分，以及d)一个可生物降解的盖子，其中所述外围区域和内部区域被一层膜分隔，所述膜对于细胞因子和细胞因子受体是可渗透的，但对于细胞是不可渗透的。
59.根据权利要求58所述的医疗植入装置，其中所述癌抗原为从哺乳动物的癌收集的自体同源癌细胞。
60.根据权利要求59所述的医疗植入装置，其中所述癌细胞被放入免疫保护内部空间内的一个腔室中，其中所述腔室的壁对于细胞是不可渗透的但对于亚细胞组分是可渗透的。
61.根据权利要求58所述的医疗植入装置，其中所述的可渗透的生物相容性外壳包含聚合物组分，所述聚合物组分对于细胞是不可渗透，但对于亚细胞组分是可渗透的。
62.根据权利要求58所述的医疗植入装置，其中所述植入装置是经小切口插入到皮下组织而被给予。
63.根据权利要求58所述的医疗植入装置，其中所述植入装置是通过使用带针头的注射器插入到皮下组织而被给予。
64.根据权利要求58所述的医疗植入装置，其中所述配体与免疫系统的可溶性抑制因子中的一种或多种结合，所述可溶性抑制因子选自由下列组分组成的组神经节苷脂 (gangliosides)，生长因子，转化生长因子(TGF-α )，转化生长因子(TGF-β)及其变体，血小板衍生生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及其变体，成纤维细胞生长因子(FGF)及其变体，血管内皮生长因子(VEGF)，炎症性细胞因子受体，所述炎症性细胞因子受体选自由下列组分组成的组TNF- α家族肿瘤坏死因子受体1 (TNF-Rl)， 肿瘤坏死因子受体2(TNF-M)，肿瘤坏死因子相关激活蛋白(CD40L)，神经生长因子受体 (NGFR)，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其变体，Fas配体(FASL)，白细胞介素 1受体1 (IL-IRl)，白细胞介素1受体2 (IL1R2)，白细胞介素2受体(IL-2R)，白细胞介素3 受体(IL-3R)，白细胞介素5受体(IL-5R)，白细胞介素6受体(IL-6R)，白细胞介素7受体 (IL-7R)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GM-CSFR)，白细胞介素9受体(IL-9R)，白细胞介素12受体(IL-12R)，和促红细胞生成素受体。
65.根据权利要求58所述的医疗植入装置，进一步包含一种或多种树突状细胞诱导因子，所述树突状细胞诱导因子选自有下列组分组成的组白细胞介素4 (IL-4)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，白细胞介素IO(IL-IO)，白细胞介素13 (IL-13)，白细胞介素17细胞因子(IL-17)和白细胞介素18细胞因子(IL-18)。
66.一种用于在哺乳动物内治疗癌症的医疗植入粒子，所述植入粒子可使用一个带针头的注射器来植入，所述医疗植入粒子包括a)一个可渗透的生物相容性外壳，b)一个生物相容性外壳内的外围区域，所述外围区域包含能与哺乳类动物免疫系统的可溶性抑制因子结合的配体，c)一个内部区域，所述内部区域包含癌抗原、来自将进行癌症治疗的哺乳动物的血液样品的白细胞部分和一种或多种树突状细胞诱导因子，以及d)一个可生物降解的盖子，其中所述外围区域和内部区域被一层膜分隔，所述膜对于细胞因子和细胞因子受体是可渗透的，但对于细胞是不可渗透的。
67.根据权利要求66所述的医疗植入粒子，所述粒子外形为圆柱形，且外径为 0. 5-2mm。
68.根据权利要求66所述的医疗植入粒子，其中所述癌抗原为从待治疗的哺乳动物收集的自体同源癌细胞。
69.根据权利要求66所述的医疗植入粒子，其中所述癌细胞被放入内部空间内的一个腔室中，其中所述腔室对于细胞是不可渗透的但对于亚细胞组分是可渗透的。
70.根据权利要求66所述的医疗植入粒子，其中所述可渗透的生物相容性外壳包含聚合物组分，所述聚合物组分对于细胞是不可渗透的，但对于亚细胞组分是可渗透的。
71.根据权利要求66所述的医疗植入粒子，其中所述医疗植入粒子是通过使用一个带针头的注射器插入到皮下组织而被给予。
72.根据权利要求66所述的医疗植入粒子，其中所述配体与免疫系统的可溶性抑制因子中的一种或多种结合，所述可溶性抑制因子选自由下列组分组成的组神经节苷脂 (gangliosides)，生长因子，转化生长因子(TGF-α )，转化生长因子(TGF-β)及其变体，血小板衍生生长因子(PDGF)，表皮生长因子(EGF)，胰岛素样生长因子(IGF)及其变体，成纤维细胞生长因子(FGF)及其变体，血管内皮生长因子(VEGF)，炎症性细胞因子受体，所述炎症性细胞因子受体选自由下列组分组成的组TNF- α家族肿瘤坏死因子受体1 (TNF-Rl)， 肿瘤坏死因子受体2(TNF-M)，肿瘤坏死因子相关激活蛋白(CD40L)，神经生长因子受体 (NGFR)，肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(TRAIL)及其变体，Fas配体(FASL)，白细胞介素 1受体1 (IL-IRl)，白细胞介素1受体2 (IL1R2)，白细胞介素2受体(IL-2R)，白细胞介素3 受体(IL-3R)，白细胞介素5受体(IL-5R)，白细胞介素6受体(IL-6R)，白细胞介素7受体 (IL-7R)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子受体(GM-CSFR)，白细胞介素9受体(IL-9R)，白细胞介素12受体(IL-12R)，和促红细胞生成素受体。
73.根据权利要求66所述的医疗植入粒子，其中所述一种或多种树突状细胞诱导因子选自由下列组分组成的组白细胞介素4(IL-4)，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)，白细胞介素10 (IL-10)，白细胞介素13 (IL-13)，白细胞介素17细胞因子(IL-17) 和白细胞介素18细胞因子(IL-18)。
全文摘要
本发明通过消除哺乳动物体内限定的空间内的免疫系统的可溶性抑制因子的影响，在哺乳动物活体内创建了一个免疫保护/增强空间。将抗原来源连同来自被处理的哺乳动物的含单核细胞血液样品和树突状细胞诱导因子一起放入限定的保护空间内，使树突状细胞-抗原提呈过程能进行至完成。所述保护/增强空间是通过用配体包围所述的保护空间而被创建，所述配体能吸附和/或结合一种或多种可溶性抑制因子。所述植入物能负载病人的癌细胞以治疗癌症。
文档编号A61L27/54GK102414224SQ201080018786
公开日2012年4月11日 申请日期2010年2月28日 优先权日2009年2月28日
发明者C·肯尼萨维奇, R·希尔维兹 申请人:C·肯尼萨维奇