专利名称：含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途的制作方法
含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用
途本申请要求于2009年3月9日提交的61/158，613美国临时申请、于2009年9月 15日提交的61/242，630美国临时申请、于2009年10月23日提交的61/254，291美国临时申请和于2009年10月23日提交的61/254，293美国临时申请的优先权，以上全部在此整体引入并作参考。本发明总体上涉及含有脂肪酸油混合物和至少一种表面活性剂的预浓缩物， 及其使用方法。所述脂肪酸油混合物可含有乙酯或甘油三酯形式的ω-3脂肪酸(例如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))。此外还公开了自纳米乳化药物递送系统(self-nanoemulsifying drug delivery systems, SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(self-microemulsifying drug delivery systems, SMEDDS)禾口自乳化药物递送系统 (self-emulsifying drug delivery systems, SEDDS)。在此公开的预浓缩物可以例如以胶囊的形式给药于受试者用于治疗和/或调节至少一种健康问题，其包括，例如，异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、 胰岛素作用、神经元发育(neuronal development)、高甘油三酯血症、心力衰竭和心肌梗塞后期(post myocardial infarction,MI) 0本发明还涉及一种提高水解作用、溶解性、生物利用度、吸收和/或其任一组合的方法。对于人类，胆固醇和甘油三酯是血流中脂蛋白复合物的组成部分，并且可通过超速离心分为高密度脂蛋白(HDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和极低密度脂蛋白(VLDL)部分。胆固醇和甘油三酯在肝脏中合成，引入VLDL中，并释放进入血浆中。高水平的总胆固醇(total-C)、LDL-C和载脂蛋白B (用于LDL-C和VLDL-C的膜复合物)弓丨起人类动脉粥样硬化以及HDL-C及其运输复合物水平下降；载脂蛋白A也与动脉粥样硬化的发展有关。此外，人类心血管的发病率和死亡率与总胆固醇和LDL-C水平直接相关，并且与 HDL-C水平负相关。另外，研究表明非HDL胆固醇是高甘油三酯血症、脉管疾病、动脉粥样硬化症以及相关病症的指征。实际上，全美胆固醇教育计划的成人治疗专门小组III(NCEP ATP III)将非-HDL胆固醇的减少指定为一种治疗目的。ω-3脂肪酸可调节血浆脂质水平、心血管和免疫功能、胰岛素作用、神经元发育和视觉功能。海产品油(Marine oils)，通常也指鱼油，是ω-3脂肪酸(包括二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA))的来源之一，已发现可调节脂类代谢。植物油和微生物油也是ω-3脂肪酸的来源。ω-3脂肪酸对心血管疾病(例如高血压和高甘油三酯血症)的风险因素和对凝血因子VII磷脂复合物活性可产生有益的效果。ω-3脂肪酸还可以降低血清甘油三酯，增加血清HDL胆固醇，降低收缩期和舒张期血压和/或脉搏率，并且可降低凝血因子ΥΠ-磷脂复合物的活性。另外，ω-3脂肪酸通常可很好地耐受，而不引起严重的副作用。已研发了若干种ω-3脂肪酸制剂。例如，ω-3脂肪酸油混合物的一种形式是从鱼油得到的长链、多不饱和的一级(primary) ω -3脂肪酸浓缩物，其含有DHA和ΕΡΑ，例如以商标 Omacor /Lovaza /Zodin /^eacor 销售的商品。参见，例如，美国专利 5，502, 077、5，656，667和5，698，594。特别地，每IOOOmg的Lovaza 胶囊含有至少90 %的ω -3脂肪酸乙酯(84% EPA/DHA)、大约465mg EPA乙酯和大约375mg DHA乙酯。另外，例如，EPA/DHA乙酯还在组合物中用于治疗性药物的递送。例如，美国专利6，284，268 (Cyclosporine Therapeutics Ltd.)公开了自乳化微乳剂或乳剂预浓缩物药物组合物，其含有ω-3脂肪酸油以及水溶性差的治疗性药物(例如环孢菌素 (cyclosporine))以口服给药。环孢菌素据称与ω-3脂肪酸油有加和或协同的治疗效果。 ‘268号专利公开，含ω-3脂肪酸油的环孢菌素制剂具有更好的溶解性和稳定性。专利WO 99/29300 (RTP Pharma)涉及自乳化非诺贝特制剂，其基于选自甘油三酯、甘油二酯、单酸甘油酯、游离脂肪酸和脂肪酸及它们的衍生物的疏水性成分。然而，证据表明至少达到C24的长链脂肪酸和醇才能够可逆地互变。酶系统存在于肝脏、成纤维细胞与脑中，在这些部位脂肪醇转化为脂肪酸。在一些组织中，脂肪酸可被再还原为醇。脂肪酸分子的羧酸官能团靶向结合，但这一可电离的基团会妨碍分子穿过细胞膜(例如肠壁细胞膜)。因此，羧酸官能团常常以酯而保护起来。酯的极性小于羧酸，并且更容易穿过亲脂的细胞膜。一旦进入血流，酯可在血液中再被酯酶水解为游离的羧酸。尽管血浆酶可能不会将酯足够快地水解，然而酯转化为游离羧酸的过程主要发生于肝脏。多不饱和脂肪酸的乙酯也可在体内水解为游离羧酸。因此，本领域仍然需要使ω-3脂肪酸在体内增溶作用、消化、生物利用度和/或吸收改善或提高，并且保持其通过细胞膜能力的组合物和/或方法。应当理解，无论是此前的概述还是此后的详述，都只是示例性和解释性的，且对本发明并非限制性的。本发明还涉及医药预浓缩物(pharmaceutical preconcentrate)，其含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA的形式选自乙酯和甘油三酯；以及至少一种表面活性剂。本发明还涉及医药预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；以及至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、 聚山梨酯80，以及它们的混合物。本发明还涉及医药预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物；以及至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。本发明还涉及含有医药预浓缩物的自纳米乳化药物递送系统(SNEDDQ、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)、或自乳化药物递送系统(SEDDS)，所述医药预浓缩物含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。本发明还涉及一种治疗在有此需要的受试者至少一种健康问题的方法，其包括向该受试者给药医药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸 (DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述“至少一种健康问题”选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、 胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。本发明还涉及食品补充剂预浓缩物(food supplement preconcentrate)或营养补充剂预浓缩物(nutritional supplement preconcentrate)，其含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸 (EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂。本发明还涉及提高选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的水解作用、溶解性、生物利用度、吸收及其组合中的至少一种参数的方法，所述方法包括将下列物质混合含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述脂肪酸油混合物和所述至少一种表面活性剂形成预浓缩物。本发明还涉及一种调节有此需要的受试者至少一种健康问题的方法，其包括向该受试者给药补充剂预浓缩物，所述补充剂预浓缩物含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂；其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。本发明还涉及食品补充剂或营养补充剂预浓缩物，其用于调节至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题，其含有脂肪酸油混合物，该脂肪酸油混合物包含以脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述 EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；以及至少一种表面活性剂。
图1表示在Omacor 的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和DHA-FA 的出现。图2表示对于Omacor 在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。图3表示对于Omacor 在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。图4表示在预浓缩物A的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出现。图5表示对于预浓缩物A在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。图6表示对于预浓缩物A在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。图7表示在预浓缩物B的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出现。图8表示对于预浓缩物B在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。
图9表示对于预浓缩物B在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。图10表示在预浓缩物C的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出现。图11表示对于预浓缩物C在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。图12表示对于预浓缩物C在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。图13表示在预浓缩物D的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出现。图14表示对于预浓缩物D在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。图15表示对于预浓缩物D在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。图16表示在预浓缩物E的脂解过程中EPA-EE和DHA-EE的消失以及EPA-FA和 DHA-FA的出现。图17表示对于预浓缩物E在不同时间点EPA+DHA的百分回收率。图18表示对于预浓缩物E在不同时间点EPA-EE、DHA-EE和总K85EE的百分脂解率。
具体实施方案下文将更详细地公开本发明的特定方面。此处阐明本申请中使用的术语和定义， 这些术语和定义用于表示在本发明之内的含义。在这里和上文中参考的专利和科学文献在此引入并作参考。术语和定义若与引入参考中的术语和/或定义相冲突，以本文为准。单数形式“一种”、“一个”和“该”包括复数形式，除非上下文另有指出。术语“大约”和“约”表示与提到的数字或数值近似相同。这里所用的术语“大约” 和“约”通常应理解为落在特定数量、频率或数值的士 10 %范围内。本文中使用的术语“用药”或“给药”是指(1)医药卫生从业者或其授权的代理或遵照其指导，对根据本发明的预浓缩物进行提供、给予、配制和/或开处方，以及( 患者或受试人本人摄入、摄食或使用根据本发明的预浓缩物。本发明提供含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂的医药预浓缩物和补充剂预浓缩物，及其方法和用途。本发明的预浓缩物与水性介质混合时可产生平均粒径低或极低的分散体。该分散体可描述为纳米乳、微乳或乳剂。例如，在药物递送时，所述预浓缩物被认为可以与胃液或其他生理溶液产生分散体，生成自纳米乳化药物递送系统 (SNEDDQ、自微乳化药物递送系统(SMEDDQ或自乳化药物递送系统(SEDDS)。脂肪酸油混合物本发明的组合物含有至少一种含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的脂肪酸油混合物。这里所用的术语“脂肪酸油混合物”包括脂肪酸，例如不饱和的(如单不饱和的、多不饱和的)或饱和的脂肪酸，以及药学上可接受的酯、游离酸、单_、二-或三-甘油酯、衍生物、缀合物、前体、盐，以及它们的混合物。在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包括选自乙酯和甘油三酯形式的脂肪酸(如ω -3脂肪酸)。
术语"ω-3脂肪酸"包括天然的和合成的ω-3脂肪酸，以及药学上可接受的酯、 游离酸、三-甘油酯、衍生物、缀合物(参见例如hloga等人，美国专利申请2004/0254357 ； 以及Horrobin等人，美国专利6，245, 811，各自在此引入并作参考)、前体、盐，以及它们的混合物。ω-3脂肪酸油的实例包括但不限于ω-3多不饱和长链脂肪酸，例如二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、α -亚麻酸(ALA)、二i^一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)和十八碳四烯酸(stearidonic acid, STA) ； ω-3脂肪酸与甘油的酯，例如单-、二-或三-甘油酯；以及ω-3脂肪酸与伯醇、仲醇和/或叔醇的酯，例如脂肪酸甲酯和脂肪酸乙酯。根据本发明的ω-3脂肪酸、酯、三甘油酯、衍生物、缀合物、前体、盐和/或它们的混合物，可以以纯形式和/或油的成分的形式使用，所述油例如海产品油(marine oil)(例如鱼油和纯化的鱼油浓缩物)、藻类油(algae oil)、微生物油(microbial oil)和植物油(plant-based oil)。在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA。又例如，所述脂肪酸油混合物含有以乙酯和甘油三酯形式的EPA和DHA。本发明的脂肪酸油混合物还可含有至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸。所述的脂肪酸实例，包括但不限于除EPA和DHA之外的ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸。例如，在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸，其选自α -亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、 二十碳三烯酸(ETE)和十八碳四烯酸(STA)。在一些实施方案中，所述的至少一种除EPA和 DHA之外的脂肪酸选自亚油酸，Y-亚麻酸(GLA)，花生四烯酸(ΑΑ)，二十二碳五烯酸(即 Osbond酸)，以及它们的混合物。在一些实施方案中，所述至少一种除EPA和DHA之外的脂肪酸为选自乙酯和甘油三酯的形式。本发明涉及的其他脂肪酸或其混合物(脂肪酸油混合物)的实例，包括但不限于， 欧洲药典ω-3乙酯90和纯化的海产品油、欧洲药典ω-3酸甘油三酯、欧洲药典ω-3酸乙酯60、欧洲药典ω-3酸专题中的富含鱼油(Fish Oil Rich)和/或例如美国药典鱼油专题中规定的脂肪酸。适于本发明的脂肪酸油混合物(含有不同的脂肪酸)的市售商品实例包括但不限于 dncromegaTMco-3 海产品油浓缩物，例如 Incromega TG7010SR、Incromega E7010SR、 Incromega TG6015、Incromega EPA500TG SR、Incromega E400200SR, Incromega E4010、 Incromega DHA700TG SR、 Incromega DHA700E SR、 Incromega DHA500TG SR、 Incromega TG3322SR、 Incromega E3322SR,Incromega TG3322、 Incromega Ξ3322、 Incromega Trio TG/EE(Croda International PLC, Yorkshire, England) ；EPAX6000FA、 EPAX5000TG、EPAX4510TG、EPAX2050TG、EPAX7010EE、EPAX5500EE、EPAX5500TG、EPAX5000EE、 EPAX5000TG、EPAX6000EE、EPAX6000TG、EPAX6000FA、EPAX6500EE、EPAX6500TG、EPAX4510TG、 EPAX1050TG、EPAX2050TG、EPAX 7010TG、EPAX7010EE 、EPAX6015TG/EE、EPAX4020TG 和 EPAX4020EE (EPAX 是挪威公司 AustevollSeafood ASA 的全资子公司)；Omacor · / Lovaza Aodin ,/^eacor 完成的药物产品，Κ85ΕΕ 以及 AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS) ；MEG-3 EPA/DHA 鱼油浓缩物(Ocean Nutrition Cabada) ；DHA FNO “功能性营养油(Functional Nutritional Oil) ” 禾Π DHA CL “清液(Clear Liquid) ”(Lonza)； Superba 磷虾油(Aker) ；Martek生产的含DHA的ω-3产品；N印tune磷虾油(N印tune)；M0llers生产的鱼肝油产品和抗反流(anti-reflux)鱼油浓缩物(TG) ；Lysi ω-3鱼油； Seven Seas Triomega 鱼肝油混合物(kven Seas) ；Fri Flyt ω-3 (Vester§lens);以及 Epadel (Mochida)。这些市售的具体实例提供了多种ω-3脂肪酸、组合以及酯基转移工艺或制备方法导致的其他成分，其中所述工艺或制备方法是为了从多种来源(例如海产品、 藻类、微生物和植物来源)得到ω-3脂肪酸。在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有至少一种脂肪酸衍生物， 例如α-取代的ω-3脂肪酸衍生物。所述至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物可以例如，在从ω-3脂肪酸官能团起的第二个碳原子上被至少一种选自氢、羟基、烷基(例如C1-C3 烷基)和烷氧基的取代基取代。在本发明的一个实施方案中，所述“至少一种α-取代的 ω-3脂肪酸衍生物”选自单取代和二取代的脂肪酸。在一个实施方案中，所述“至少一种 α -取代的ω -3脂肪酸衍生物”选自α -取代的具有2至6个双键的C14-C24烯烃。在另一实施方案中，所述至少一种α-取代的ω-3脂肪酸衍生物选自α-取代的具有5或6个双键的顺式构型C14-Cm烯烃。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有α-取代的脂肪酸衍生物形式的 EPA和/或DHA。例如，在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有α-取代的衍生物形式的ΕΡΑ。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有α-取代的衍生物形式的DHA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有α -取代的衍生物形式的EPA和DHA。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和DHA，且还含有至少一种 α-取代的ω-3脂肪酸衍生物。例如，在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物含有EPA和 DHA,以及至少一种α -取代的衍生物形式的EPA和DHA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA为至少一种α -取代的 ω-3脂肪酸衍生物。根据本发明的脂肪酸油混合物可来自动物油和/或非动物油。在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物来自至少一种选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。海产品油包括，例如，鱼油、磷虾油以及来自鱼的脂类组分。植物油包括，例如，亚麻籽油、低芥酸菜子油(canola oil)、芥子油和大豆油。微生物油包括，例如，Martek的产品。 在本发明的至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物来自海产品油，例如鱼油。在至少一个实施方案中，所述海产品油为纯化的鱼油。在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物中的脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)被酯化，例如烷基酯(例如乙酯)。在其他实施方案中，所述脂肪酸选自单、二和三甘油酯。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物是通过将脂肪鱼物种的体油(例如来自鲚鱼(anchovy)或鲔鱼(tuna)的油)进行酯交换，以及随后物理化学纯化工艺(包括尿素分离然后分子蒸馏)而得到的。在一些实施方案中，所述粗制油混合物也可以进行汽提工艺，以在酯交换之前减少环境污染物和/或胆固醇的量。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物是通过使用超临界(X)2提取或色谱技术而获得，例如从鱼油浓缩物中浓缩一级EPA和DHA。在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物的至少一种ω-3脂肪酸具有顺式构型。实例包括但不限于(全-Ζ)-9，12，15-十八碳三烯酸(ALA)、(全-Ζ)-6，9，12， 15-十八碳四烯酸(STA)、(全-Z)-11，14，17-二十碳三烯酸(ETE)、(全-Z)-5，8，11，14，17- 二十碳五烯酸(EPA)、(全-Z) -4，7，10，13，16，19- 二十二碳六烯酸(DHA)、(全-Z) -8， 11，14，17- 二十碳四烯酸(ETA)、(全-Z)-7，10，13，16，19- 二十二碳五烯酸(DPA)、 (全-Z)-6，9，12，15，19-二十一碳五烯酸(HPA)；(全 _Z)_5，8，11，14-二十碳四烯酸、 (全-Z) -4，7，10，13，16- 二十二碳五烯酸(Osbond酸)、(全-Z) -9，12-十八碳二烯酸(亚油酸)、(全-Z)-5，8，ll，14-二十碳四烯酸(AA)、(全-Z)-6，9，12-十八碳三烯酸(GLA)； (Z) -9-十八碳烯酸(油酸)、13 (Z) - 二十二碳烯酸(芥酸)、(R- (Z))-12-羟基-9-十八碳烯酸(蓖麻油酸)。在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约 1 10至约10 1，约1 8至约8 1，约1 6至约6 1，约1 5至约5 1，约 1 4至约4 1，约1 3至约3 1，或约1 2至约2 1。在至少一个实施方案中， 脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约1 2至约2 1。在至少一个实施方案中， 脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约1 1至约2 1。在至少一个实施方案中， 脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约1 2至约1 3。药物在本发明的一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物作为活性药物成分(API)。例如，本发明提供药物组合物，其含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物以药学上可接受的量存在。这里所用的术语“药学上有效的量”是指足以治疗(例如减少和/或减轻症状、病症等)受试者至少一种健康问题的量。在至少一些本发明的实施方案中，所述脂肪酸油混合物不含其他的活性成分。当预浓缩物为医药预浓缩物时，该脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的EPA和DHA。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计至少85%、至少90%或至少95%。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%的EPA和DHA，例如包含以该脂肪酸油混合物的重量计约85%、约90%、约 95%，或它们之间的任一数。例如，在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约75%至约95%的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计约75%至约90%、约 75%至约88%、约75%至约85%、约75%至约80%、约80%至约95%、约80%至约90%、 约80 %至约85 %、约85 %至约95 %、约85 %至约90 %、且又例如约90 %至约95 %的EPA 和DHA，或它们之间的任一数。在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约85%的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计约 80%至约88%，例如约84%。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少 95%的EPA或DHA，或者EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式。在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物可含有其他ω-3脂肪酸。例如，本发明包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸。在一个实施方案中，例如，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约75%至约88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸，其为乙酯形式。
在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约 75%至约88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸，其为乙酯形式，且其中所述脂肪酸油混合物含有α -亚麻酸(ALA)。在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约 80%至约88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式，并且还含有二十二碳五烯酸(DPA)，其为乙酯形式。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约 80%至约88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式，并且还包含以该脂肪酸油混合物的重量计约1 %至约4%的(全-Z ω -3) -6，9，12，15，18- 二i^一碳五烯酸(HPA)，其为乙酯形式。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约 80%至约88%的EPA和DHA，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；和以该脂肪酸油混合物的重量计1 %至约4%的除EPA和DHA之外的脂肪酸乙酯，其中所述除EPA和DHA之外的脂肪酸乙酯具有C2(1、C21或C22碳原子。在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物可含有K85EE或AGP 103 (Pronova BioPharma Norge AS)。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物可含有KSSTGQ^ronova BioPharma Norge AS)。EPA 和 DHA 产品在至少一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的EPA和DHA，这之中至少95 %是EPA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA，这之中至少95%是EPA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的EPA和 DHA，这之中至少95%是EPA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少 75%的EPA和DHA，这之中至少95%是DHA。例如，在一个实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少80%的EPA和DHA，这之中至少95%是DHA。在另一实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的EPA和 DHA，这之中至少95%是DHA。补充剂本发明还提供食品补充剂或营养补充剂，其含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计少于75%的EPA和 DHA。在一些实施方案中，例如，所述脂肪酸油包含以该脂肪酸油混合物的重量计少于70% 的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计少于65%、少于60%、少于55%、少于 50%、少于45%、少于40%或甚至少于35%。在一些实施方案中，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约 25%至约75%的EPA和DHA，例如以该脂肪酸油混合物的重量计约30%至约75%、约30% 至约70 %、约30 %至约65 %、约30 %至约55 %、约30 %至约50 %、约30 %至约45 %、约 30%至约40%，且又例如约30%至约的EPA和DHA。
在本发明的一些实施方案中，脂肪酸油混合物的脂肪酸(例如ω-3脂肪酸)被酯化，例如烷基酯。所述烷基酯可包括但不限于乙基、甲基、丙基和丁基酯，以及它们的混合物。在其他实施方案中，所述脂肪酸选自单_、二-和三甘油酯。例如，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的EPA和DHA，其形式选自甲酯、乙酯和
三甘油酯。表面活性剂/预浓缩物本发明还提供预浓缩物组合物。这里所用的术语“预浓缩物”指含有脂肪酸油混合物以及至少一种表面活性剂的组合物。表面活性剂可以，例如，降低液体的表面张力或两种液体之间的表面张力。例如， 根据本发明，表面活性剂可降低脂肪酸油混合物和水溶液之间的表面张力。从化学上讲，表面活性剂是具有至少一个亲水性部分和至少一个疏水性(即亲脂性)部分的分子。表面活性剂的性质可反映于表面活性剂的亲水亲脂平衡(HLB)值，其中所述HLB值是表面活性剂亲水性与亲脂性比较的量度。HLB值的范围通常在0到20之间， 其中，HLB值为0表示高亲水性，而HLB为20表示高亲脂性。表面活性剂常常与其他表面活性剂组合使用，其中HLB值是叠加的。表面活性剂混合物HLB值可按如下计算HLBa (表面活性剂A的百分数)+HLBb (表面活性剂B的百分数)=HLBa+b .混合物表面活性剂通常分为离子型表面活性剂(例如阴离子型或阳离子型表面活性剂)，以及非离子型表面活性剂。若表面活性剂包含两种相反电荷的基团，该表面活性剂命名为两性离子表面活性剂。其他类型表面活性剂包括，例如，磷脂。在本发明的至少一个实施方案中，所述预浓缩物含有至少一种表面活性剂，其选自非离子型、阴离子型、阳离子型和两性离子表面活性剂。适于本发明的非离子型表面活性剂的非限制性实例在下面陈述。Pluronic 表面活性剂，是由中心的疏水性聚合物(聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))) 与每侧的亲水性聚合物(聚氧乙烯(聚(氧化乙烯)))构成的非离子型共聚物。市售可得的多种Pluronic 产品列于表1。表1 :Pluronic 表面活性剂的实例
权利要求
1.医药预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂。
2.权利要求1的组合物，其中所述至少75%脂肪酸油混合物的EPA和DHA中，至少95% 为 EPA。
3.权利要求1的组合物，其中所述至少75%脂肪酸油混合物的EPA和DHA中，至少95% 为 DHA0
4.权利要求1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸。
5.权利要求4的预浓缩物，其中至少一种所述ω-3脂肪酸具有顺式构型。
6.权利要求1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物还包含至少一种除乙酯和甘油三酯的形式的EPA和DHA之外的其他脂肪酸。
7.权利要求6的预浓缩物，其中所述至少一种其他脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、 二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、 十八碳四烯酸(STA)，以及它们的混合物。
8.权利要求6的预浓缩物，其中所述至少一种其他脂肪酸选自亚油酸、Y-亚麻酸 (GLA)、花生四烯酸(AA)、Osbond酸，以及它们的混合物。
9.权利要求1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物为来自至少一种选自海产品油、 藻类油、植物油和微生物油的油。
10.权利要求9的预浓缩物，其中所述海产品油为纯化的鱼油。
11.权利要求1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约 1 10 至 10 1、约 1 8至8 1、约 1 6 至6 1、约 1 5 至5 1、约 1 4 至 4 1、约 1 3 至 3.1、约 1.2 至 2 1、约 1. 1 至 2. 1、或约 1. 2 至 1. 3。
12.权利要求11的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约 1 2 至 2 1。
13.权利要求12的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约 1. 2 至 1. 3。
14.权利要求1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物的EPA或DHA，或所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA，为α -取代的脂肪酸衍生物的形式。
15.权利要求1的预浓缩物，其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、 阳离子型、两性离子表面活性剂，以及它们的混合物。
16.权利要求15的预浓缩物，其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐，以及它们的混合物。
17.权利要求15的预浓缩物，其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯，以及它们的混合物。
18.权利要求15的预浓缩物，其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，以及它们的混合物。
19.权利要求18的预浓缩物，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
20.权利要求15的预浓缩物，其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵，以及它们的混合物。
21.权利要求15的预浓缩物，其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱，以及它们的混合物。
22.权利要求1的预浓缩物，其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物，或它们的任何混合物。
23.权利要求22的预浓缩物，其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂，以及它们的混合物。
24.权利要求23的预浓缩物，其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，以及它们的混合物。
25.权利要求1的预浓缩物，其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约 0. 5%至约40%、约10%至约30%、或约10%至约25%。
26.权利要求25的预浓缩物，其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约 20%。
27.权利要求1的预浓缩物，其还含有至少一种辅助表面活性剂。
28.权利要求27的预浓缩物，其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐，以及它们的混合物。
29.权利要求27的预浓缩物，其中所述至少一种辅助表面活性剂占该预浓缩物总重量的约至约10%。
30.权利要求1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物总表面活性剂的比例范围为约1 1至约200 1、约1 1至约100 1、约1 1至约50 1、约1 1至约10 1、 约1 1至约8 1、约1 1至6 1、约1 1至约5 1、约1 1至约4 1，或约 1 1 至约 3:1。
31.权利要求1的预浓缩物，其中所述预浓缩物还包含至少一种药学上可接受的溶剂。
32.权利要求31的预浓缩物，其中所述至少一种药学上可接受的溶剂选自低级醇和多元醇。
33.权利要求1的预浓缩物，其还包含至少一种抗氧化剂。
34.权利要求1的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物以药学上有效的量存在。
35.权利要求1的预浓缩物，其中所述预浓缩物的形式为明胶胶囊。
36.权利要求35的预浓缩物，其中所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1. 300克。
37.权利要求36的预浓缩物，其中所述胶囊填充量的范围为约0.600克至约1. 200克。
38.权利要求37的预浓缩物，其中所述胶囊填充量的范围为约0.800克至约1. 000克。
39.医药预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约 88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式； 和至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
40.医药预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约 88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为乙酯的形式；至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物；和至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
41.自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，其含有药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约 88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂；其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
42.权利要求41的系统，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸。
43.权利要求42的系统，其中至少一种所述ω-3脂肪酸具有顺式构型。
44.权利要求41的系统，其中所述脂肪酸油混合物还包含至少一种除乙酯和甘油三酯形式的EPA和DHA之外的其他脂肪酸。
45.权利要求44的系统，其中所述至少一种其他脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(STA)，以及它们的混合物。
46.权利要求44的系统，其中所述至少一种其他脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸(GLA)、 花生四烯酸(AA)、Osbond酸，以及它们的混合物。
47.权利要求41的系统，其中所述脂肪酸油混合物为来自至少一种选自选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。
48.权利要求47的系统，其中所述海产品油为纯化的鱼油。
49.权利要求41的系统，其中所述脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约 1 10 至 10 1、约 1 8 至8 1、约 1 6 至6 1、约 1 5 至5 1、约 1 4 至 4 1、约 1 3 至 3.1、约 1.2 至 2 1、约 1. 1 至 2. 1，或约 1. 2 至 1. 3。
50.权利要求49的系统，其中所述脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约1 2 至 2 1。
51.权利要求50的系统，其中所述脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约1.2 至 1. 3。
52.权利要求41的系统，其中所述脂肪酸油混合物的EPA或DHA，或所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA，为α-取代的脂肪酸衍生物的形式。
53.权利要求41的系统，其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂，以及它们的混合物。
54.权利要求53的系统，其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐，以及它们的混合物。
55.权利要求53的系统，其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、 单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯，以及它们的混合物。
56.权利要求53的系统，其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，以及它们的混合物。
57.权利要求56的系统，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、 聚山梨酯60、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
58.权利要求53的系统，其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵，以及它们的混合物。
59.权利要求53的系统，其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱，以及它们的混合物。
60.权利要求41的系统，其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物，或它们的任一混合物。
61.权利要求60的系统，其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂，以及它们的混合物。
62.权利要求61的系统，其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、 磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，以及它们的混合物。
63.权利要求41的系统，其中所述至少一种表面活性剂占该系统总重量的约0.5%至约40%、约10%至约30%、或约10%至约25%。
64.权利要求63的系统，其中所述至少一种表面活性剂占该预浓缩物总重量的约 20%。
65.权利要求41的系统，其中所述预浓缩物还包含至少一种辅助表面活性剂。
66.权利要求65的系统，其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐，以及它们的混合物。
67.权利要求65的系统，其中所述至少一种辅助表面活性剂占该预浓缩物总重量的约至约10%。
68.权利要求41的系统，其中所述脂肪酸油混合物总表面活性剂的比例范围为约`1 1 至约 200 1、约 1 1 至约 100 1、约 1 1 至约 50 1、约 1 1 至约 10 1、 约1 1至约8 1、约1.1至6 1、约1 1至约5 1、约1 1至约4 1，或约1 1 至约3 1。
69.权利要求41的系统，其中所述预浓缩物还包含至少一种药学上可接受的溶剂。
70.权利要求69的系统，其中所述至少一种药学上可接受的溶剂选自低级醇和多元
71.权利要求41的系统，其中所述预浓缩物还包含至少一种抗氧化剂。
72.权利要求41的系统，其中所述脂肪酸油混合物以药学上有效的量存在。
73.权利要求41的系统，其中所述系统的形式为明胶胶囊。
74.权利要求73的系统，其中所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1. 300克。
75.权利要求74的系统，其中所述胶囊填充量的范围为约0.600克至约1. 200克。
76.权利要求75的系统，其中所述胶囊填充量的范围为约0.800克至约1. 000克。
77.权利要求41的系统，其中所述乳剂的粒径范围为约150nm至约350nm。
78.一种治疗有此需要的受试者中至少一种健康问题的方法，其包括向该受试者给药医药预浓缩物，所述医药预浓缩物含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂；其中所述至少一种健康问题选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期。
79.权利要求78的方法，其中所述至少一种健康问题选自混合性血脂异常、血脂异常、 高甘油三酯血症、高胆固醇血症、心力衰竭和心肌梗塞后期。
80.权利要求79的方法，其中所述至少一种健康问题选自甘油三酯水平升高、非HDL胆固醇水平升高、LDL胆固醇水平升高和/或VLDL胆固醇水平升高。
81.权利要求78的方法，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少90%的ω-3脂肪酸。
82.权利要求81的方法，其中至少一种所述ω-3脂肪酸具有顺式构型。
83.权利要求78的方法，其中所述脂肪酸油混合物还包含至少一种除乙酯和甘油三酯的形式的EPA和DHA之外的其他脂肪酸。
84.权利要求83的方法，其中所述至少一种其他脂肪酸选自α-亚麻酸(ALA)、二十一碳五烯酸(HPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十碳四烯酸(ETA)、二十碳三烯酸(ETE)、十八碳四烯酸(STA)，以及它们的混合物。
85.权利要求83的方法，其中所述至少一种其他脂肪酸选自亚油酸、γ-亚麻酸(GLA)、 花生四烯酸(AA)、Osbond酸，以及它们的混合物。
86.权利要求78的方法，其中所述脂肪酸油混合物为来自至少一种选自选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。
87.权利要求86的方法，其中所述海产品油为纯化的鱼油。
88.权利要求78的方法，其中所述脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约`1 10 至 10 1、约 1 8 至8 1、约 1 6 至6 1、约 1 5至5 1、约 1 4 至 4 1、约 1 3 至 3.1、约 1.2 至 2 1、约 1. 1 至 2. 1、或约 1. 2 至 1. 3。
89.权利要求88的方法，其中所述脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约1 2 至 2 1。
90.权利要求89的方法，其中所述脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约1.2 至 1. 3。
91.权利要求78的方法，其中所述脂肪酸油混合物的EPA或DHA，或所述脂肪酸油混合物的EPA和DHA，为α-取代的脂肪酸衍生物的形式。
92.权利要求78的方法，其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂，以及它们的混合物。
93.权利要求92的方法，其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐，以及它们的混合物。
94.权利要求92的方法，其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、 单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯，以及它们的混合物。
95.权利要求92的方法，其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，以及它们的混合物。
96.权利要求95的方法，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、 聚山梨酯60、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
97.权利要求92的方法，其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵，以及它们的混合物。
98.权利要求92的方法，其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱，以及它们的混合物。
99.权利要求78的方法，其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物，或它们的任一混合物。
100.权利要求99的方法，其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂，以及它们的混合物。
101.权利要求100的方法，其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，以及它们的混合物。
102.权利要求78的方法，其中所述预浓缩物还包含至少一种辅助表面活性剂。
103.权利要求102的方法，其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、 吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐，以及它们的混合物。
104.权利要求78的方法，其中所述预浓缩物还包含至少一种抗氧化剂。
105.权利要求78的方法，其中所述预浓缩物的形式为明胶胶囊。
106.权利要求105的方法，其中所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1. 300克。
107.权利要求106的方法，其中所述胶囊填充量的范围为约0.600克至约1. 200克。
108.权利要求107的方法，其中所述胶囊填充量的范围为约0.800克至约1. 000克。
109.权利要求78的方法，其中所述预浓缩物每日给药一次、两次或三次。
110.权利要求78的方法，其中所述预浓缩物在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDQ、自微乳化药物递送系统(SMEDDQ或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
111.食品补充剂预浓缩物或营养补充剂预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25%至约 75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂。
112.权利要求111的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约35%至约75%的EPA和DHA、以该脂肪酸油混合物的重量计约40%至约70%的 EPA和DHA、以该脂肪酸油混合物的重量计约40%至约65%的EPA和DHA、以该脂肪酸油混合物的重量计约40%至约60%的EPA和DHA、以该脂肪酸油混合物的重量计约40%至约 55%的EPA和DHA，或以该脂肪酸油混合物的重量计约50%至约55%的EPA和DHA。
113.权利要求111的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物为来自至少一种选自海产品油、藻类油、植物油和微生物油的油。
114.权利要求113的预浓缩物，其中所述海产品油为纯化的鱼油。
115.权利要求111的预浓缩物，其中所述脂肪酸油混合物的EPA DHA重量比范围为约1 10至约10 1、约1 8至约8 1、约1 6至约6 1、约1 5至约5 1、 约1 4至约4 1、约1 3至约3. 1、约1.2至约2 1、约1. 1至约2. 1，或约1. 2至约 1. 3。
116.权利要求111的预浓缩物，其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂，以及它们的混合物。
117.权利要求116的预浓缩物，其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐，以及它们的混合物。
118.权利要求116的预浓缩物，其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、 二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯，以及它们的混合物。
119.权利要求116的预浓缩物，其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，以及它们的混合物。
120.权利要求119的预浓缩物，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
121.权利要求116的预浓缩物，其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵，以及它们的混合物。
122.权利要求116的预浓缩物，其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、 椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱，以及它们的混合物。
123.权利要求111的预浓缩物，其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物，或它们的任一混合物。
124.权利要求123的预浓缩物，其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、 合成的、半合成的磷脂，以及它们的混合物。
125.权利要求124的预浓缩物，其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，以及它们的混合物。
126.权利要求111的预浓缩物，其还含有至少一种辅助表面活性剂。
127.权利要求126的预浓缩物，其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐，以及它们的混合物。
128.权利要求111的预浓缩物，其还包含至少一种抗氧化剂。
129.权利要求111的预浓缩物，其中所述预浓缩物的形式为明胶胶囊。
130.权利要求129的预浓缩物，其中所述胶囊填充量的范围为约0.400克至约1. 300克。
131.权利要求130的预浓缩物，其中所述胶囊填充量的范围为约0.600克至约1. 200克。
132.权利要求131的预浓缩物，其中所述胶囊填充量的范围为约0.800克至约1. 000克。
133.权利要求111的预浓缩物，其中所述预浓缩物在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDQ、自微乳化药物递送系统(SMEDDQ或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
134.一种提高选自二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的水解作用、溶解性、 生物利用度、吸收及其组合中的至少一种参数的方法，所述方法包括将下列物质混合包含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂；其中所述脂肪酸油混合物与至少一种表面活性剂形成预浓缩物。
135.权利要求134的方法，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
136.权利要求134的方法，其中所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约25%至约75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)。
137.权利要求134的系统，其中所述至少一种表面活性剂选自阴离子型、非离子型、阳离子型、两性离子表面活性剂，以及它们的混合物。
138.权利要求137的系统，其中所述阴离子型表面活性剂选自全氟羧酸盐和全氟磺酸盐、烷基硫酸盐、硫酸盐醚、烷基苯磺酸盐，以及它们的混合物。
139.权利要求137的系统，其中所述非离子型表面活性剂选自二乙酰甘油单酯、二甘醇单棕榈酸硬脂酸酯、乙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、山嵛酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、聚乙二醇鲸蜡硬脂醚、聚乙二醇15羟基硬脂酸酯、聚乙二醇月桂醚、聚乙二醇单甲基醚、聚乙二醇油基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、孟苯醇醚、 单和二甘油酯、壬苯醇醚、辛苯昔醇、泊洛沙姆、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、丙二醇二乙酸酯、丙二醇月桂酸酯、丙二醇单棕榈酸硬脂酸酯、皂树皮、脱水山梨醇酯、蔗糖酯，以及它们的混合物。
140.权利要求137的系统，其中所述非离子型表面活性剂选自由中心的疏水性聚合物聚氧丙烯(聚(氧化丙烯))与至少一种聚乙烯(聚(氧化乙烯))亲水性聚合物构成的非离子型共聚物、聚乙烯醚、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯蓖麻油，以及它们的混合物。
141.权利要求140的系统，其中所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯20、聚山梨酯 40、聚山梨酯60、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
142.权利要求137的系统，其中所述阳离子型表面活性剂选自季铵化合物、氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、溴化十六烷基三甲铵，以及它们的混合物。
143.权利要求137的系统，其中所述两性离子表面活性剂选自十二烷基甜菜碱、椰油两性甘氨酸盐、椰油酰胺丙基甜菜碱，以及它们的混合物。
144.权利要求134的系统，其中所述至少一种表面活性剂为磷脂、磷脂衍生物、磷脂类似物，或它们的任一混合物。
145.权利要求144的系统，其中所述磷脂、磷脂衍生物或磷脂类似物选自天然的、合成的、半合成的磷脂，以及它们的混合物。
146.权利要求145的系统，其中所述磷脂或磷脂衍生物或磷脂类似物选自磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇，以及它们的混合物。
147.权利要求134的系统，其中所述预浓缩物还包含至少一种辅助表面活性剂。
148.权利要求147的系统，其中所述至少一种辅助表面活性剂选自短链醇、乙二醇醚、 吡咯烷衍生物、2-吡咯烷酮、胆汁盐，以及它们的混合物。
149.权利要求135的系统，其中所述预浓缩物含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约 88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物。
150.权利要求135的系统，其中所述预浓缩物含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计约80%至约 88%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；至少一种表面活性剂，其选自聚山梨酯20、聚山梨酯80，以及它们的混合物；和至少一种包括乙醇的辅助表面活性剂。
151.权利要求134的方法，其中所述预浓缩物在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统(SNEDDQ、自微乳化药物递送系统(SMEDDQ或自乳化药物递送系统(SEDDS)。
152.权利要求151的方法，其中所述系统含有粒径范围为约150nm至约350nm的乳剂。
153.用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、免疫功能、视觉功能、 胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的医药预浓缩物，其含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中所述EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂。
154.含有医药预浓缩物的用于治疗至少一种选自异常的血浆脂质水平、心血管功能、 免疫功能、视觉功能、胰岛素作用、神经元发育、心力衰竭和心肌梗塞后期的健康问题的自纳米乳化药物递送系统(SNEDDS)、自微乳化药物递送系统(SMEDDS)或自乳化药物递送系统(SEDDS)，所述医药预浓缩物含有脂肪酸油混合物，所述脂肪酸油混合物包含以该脂肪酸油混合物的重量计至少75%的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，其中EPA和DHA为选自乙酯和甘油三酯的形式；和至少一种表面活性剂；其中所述预浓缩物在水溶液中形成乳剂。
全文摘要
本发明涉及医药预浓缩物，其含有含EPA和DHA的脂肪酸油混合物，所述EPA和DHA优选形式为乙酸或甘油三酯；以及至少一种表面活性剂。所述预浓缩物能够在水溶液中形成自纳米乳化药物递送系统、自微乳化药物递送系统或自乳化药物递送系统(SNEDDS、SMEDDS或SEDDS)。本申请还涉及食品补充剂预浓缩物。
文档编号A61K31/557GK102421422SQ201080020305
公开日2012年4月18日 申请日期2010年3月9日 优先权日2009年3月9日
发明者G.伯格, J.E.J.克拉维尼斯, P.H.奥尔森, S.O.休斯特维特 申请人:普罗诺瓦生物医药挪威公司