专利名称：肾外髓质钾通道的抑制剂的制作方法
肾外髓质钾通道的抑制剂
背景技术：
肾外髓质钾(ROMK)通道(Kirl. 1)(参见例如Ho，K.等人，Cloning and expression of an inwardly rectifying ATP—regulated potassium channel, Nature, 1993,362(6415)第 31-8. 1 页，2 ；禾口 Shuck, Μ. Ε.等人，Cloning and characterization of multiple forms of the human kidney ROM-K potassium channel, J Biol Chem, 1994,269(39):第对沈1_70页)是在肾的两个区域亨利袢粗升环(thick ascending loop of Henle, TALH)和皮质集合管(CXD)中表达的内向整流类钾通道的成员(参见Hebert， S. C.等入，Molecular diversity and regulation of renal potassium channels, Physiol Rev, 2005,85(1)第319-713页)。在TALH处，ROMK参与穿过腔膜的钾再循环， 这对Na+/K72Cr协同转运子的功能至关重要，是肾单位的这一部分中的盐再吸收的速率决定步骤。在CCD处，ROMK提供钾分泌路径，其通过阿米洛利-敏感的钠通道与钠吸收紧耦合(参见 Reinalter, S. C.等人，Pharmacotyping of hypokalaemic salt-losing tubular disorders,Acta Physiol Scand,2004,181(4)第513—21 页；禾口Wang，W.，Renal potassium channels :recent developments, Curr Opin Nephrol Hypertens,2004,13(5)第 549-55 页)。ROMK通道的选择性抑制剂(在本文中也称作ROMK的抑制剂或ROMK抑制剂)预计代表与目前使用的临床药剂相比具有潜在降低的不利(即低-或高钾血、糖尿病的新发病、血脂异常)的用于治疗高血压和可获益于利尿剂治疗的其它症状的新型利尿剂(参见Lifton， R. P. ,A. G. Gharavi,禾口D.S.Geller,Molecular mechanisms of human hypertension,Cell, 2001,104(4)第 545-56 页)。人类遗传学(Ji，W.等人，Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation, Nat Genet, 2008,40(5)第 592-9 页；禾口 Tobin，M. D.等人，Common variants in genes underlying monogenic hypertension and hypotension and blood pressure in the general population, Hypertension, 2008, 51 (6)第 1658-64 页)和啮齿动物中的 ROMK 基因切除 (参见 Lorenz, J. N.等人，Impaired renal NaCl absorption in mice lacking the ROMK potassium channel, a model for type II Bartter' s syndrome, J Biol Chem,2002, 277(40)第 37871-80 页和 Lu，M.等人，Absence of small conductance K+channel (SK) activity in apical membranes of thick ascending limb and cortical collecting duct in R0MK(Bartter' s) knockout mice, J Biol Chem, 2002, 277 (40)第 37881—7 页) 支持这些预期。就我们所知，由 Lewis，L.M.等人，High-Throughput Screening Reveals a Small-Molecule Inhibitor of the Renal Outer Medullary Potassium Channel and Kir7. l,Mol Pharmacol, 2009, 76 (5)第 1094-1103 页中描述的在 Vanderbilt University 进行的研究工作报道了最初的小分子选择性ROMK抑制剂。发明概述本发明的一个目的提供式I的化合物
权利要求
1.具有结构式1的化合物
2.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中存在X、Y、X2和Y2的至少一个，并且在X2和 Y2都不存在时，X和Y的至少一个选自-OH、-OCV3烷基、-F和氧代。
3.权利要求1的化合物及其可药用盐，其中Z1选自
4.权利要求2的化合物及其可药用盐，其中Z1选自
5.权利要求3的化合物及其可药用盐，其中
6.权利要求5的化合物及其可药用盐，其中Z1是zl-iv。
7.具有结构式VIII的权利要求3的化合物
8.权利要求7的化合物及其可药用盐，其中X和Y各自独立地选自-H、-0H、-F和-CH3, 条件是X和Y的至少一个选自-OH和-F。
9.权利要求8的化合物及其可药用盐，其中Z2选自Z2-i、Z2-ii、Z2-iv、Z2-V*Z2-Vi。
10.权利要求9的化合物及其可药用盐，其中R1和R2各自独立地选自(a)-H、(b)_F、 (c)-Cl、(d)-Br、(e)任选被1-3个-F取代的-(^3烷基、(f)环丙基、(g)任选被1-3个-F 取代的-OCh烷基和(h) - (CH2) ^3烷基-OH。
11.权利要求10的化合物及其可药用盐，其中R4a和R4b之一是-CN且另一是Rf。
12.权利要求11的化合物及其可药用盐，其中Rf选自-H、-CH3>-OCH3和-F。
13.权利要求12的化合物及其可药用盐，其中R5和R6各自独立地选自-H和-CH3。
14.权利要求13的化合物及其可药用盐，其中R。和Rd各自独立地选自-H、-CH3和-OCH3 且Rb选自-H、-CH3和-F。
15.具有结构式VIII的权利要求1的化合物
16.具有结构式VIIIa的权利要求3的化合物 O
17.具有结构式X的权利要求3的化合物
18.权利要求1的化合物，选自6-({4-[2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)_8，9- 二氢-IH-呋喃并[3，4-f]异苯并吡喃-3 (6H)-酮；·5,5 ‘-[哌嗪-1，4-二基双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双甲基-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮)；·5,5' _{哌嗪-1，4-二基双[(IR)-I-羟基乙烷-2，1-二基]}双甲基-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮)；·5,5' _{哌嗪-1，4-二基双[(IS)-I-羟基乙烷-2，1-二基]}双甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮)；·5-((IR)-1-羟基-2-{4-[(2S) -2-羟基-2-(4-甲基-I-氧代-1,3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；·5,5 ‘-[哌嗪-1，4-二基双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双(6-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮)；·5,5 ‘-[哌嗪-1，4-二基双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双G-溴-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮)；·5,5 ‘-[哌嗪-1，4-二基双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双G-氯-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮；·5,5'-[哌嗪-1，4-二基双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双(2-苯并呋喃-1(3H)_酮)；·5,5'-[哌嗪-1，4-二基双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双甲氧基)-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮]；·5,5'-[哌嗪-1，4-二基双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双0，6-二甲基-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮)；·5,5' -[(2-甲基哌嗪-1，4-二基)双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双甲基-2-苯并呋喃-1(3H)_酮)；·5,5' _[1，4-二氮杂庚烷-1，4-二基双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双甲基_2_苯并呋喃-1(3H)_酮)；·5,5 ‘-[哌嗪-1，4-二基双(1-氟乙烷-2，1-二基)]双甲基-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮；5-(1-羟基-2-{4-[2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-(1-羟基-2-{4-[2-(1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪基} 乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5- ((IR)-1-羟基-2- {4- [2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基] 哌嗪-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5- ((IS)-1-羟基-2- {4- [2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基] 哌嗪-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-(2-{4-[2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-I-基}-1-甲基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-[2-{4-[2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-I-基} -I-(甲氧基)乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-(1-(乙氧基)-2- {4- [2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基) 乙基]哌嗪-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-(1-氟-2-{4-[2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1,3-二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；6-({4-[2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-l-基}甲基)-1，6，7，8_四氢-3H-茚并[4，5-c]呋喃_3_酮；4-(1-羟基-2-{4-[2-(1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪_1_基} 乙基)-2-(甲氧基)苄腈；4-(1-羟基-2-{4-[2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基2_(甲氧基)-4-环氧乙烷-2-基苄腈；5-氟-4-(1-羟基-2-{4-[2-(l-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-l-基}乙基)-2-(甲氧基)苄腈；5-氟-4-(1-羟基-2-{4-[2-(4-甲基-1-氧代_1，3_二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基]哌嗪-l-基}乙基)-2-(甲氧基)苄腈；·5,5' _[3，8-二氮杂双环[3.2. 1]辛烷_3，8-二基双(1_羟基乙烷_2，1-二基)]双 (4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮)；·5,5' _[2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷_2，5-二基双(1-羟基乙烷_2，1-二基)]双 (4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮)；·5,5' _[2，5-二氮杂双环[2.2. 1]庚烷_2，5-二基双(1_羟基乙烷_2，1-二基)]双 (4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮)；6-氟-3-(1-羟基-2-{4-[2-羟基-2-(4-甲基氧代_1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-2-甲基苄腈；5-氯-4-(1-羟基-2-{4-[2-羟基-2-(4-甲基氧代_1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-l-基}乙基)-2-(甲氧基)苄腈；4-(1-羟基-2-{4-[2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基]哌嗪-l-基}乙基)-5-甲基-2-(甲氧基)苄腈；4-(1-羟基-2-{4- [2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-2-(甲氧基)苄腈；5-氟-4-(1-羟基-2-{4-[2-羟基-2-(4-甲基氧代_1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-l-基}乙基)-2-(甲氧基)苄腈；4-(1-羟基-2- {4- [2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-3-甲基-2-(甲氧基)苄腈；2-氟-4-(1-羟基-2-{4-[2-羟基-2-(4-甲基氧代_1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-l-基}乙基)苄腈；4-(2-{4-[2-氟-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-l-基}乙基)-2-(甲氧基)苄腈；4- (2- {4- [2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)_2_ (甲氧基)乙基] 哌嗪-l-基}乙基)-2-(甲氧基)苄腈；4- (2- {4- [2-(乙氧基)-2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基] 哌嗪-l-基}乙基)-2-(甲氧基)苄腈；4-(2-{4-[2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-1_甲基乙基)-2-(甲氧基)苄腈；4-(2-{4-[2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}丙基)-2-(甲氧基)苄腈；5-({4- [ (2R) -2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基] 哌嗪-1-基}乙酰基)_4，6- 二甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；4-(1-氟-2-{4-[2-(1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪_1_基}乙基)-2-(甲氧基)苄腈；1-(4-硝基苯基)-2-{4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪-l-基}乙酮； 1-(4-硝基苯基)-2-{4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪-l-基}乙醇； 1-[2-氟-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-[2-(4-硝基苯基)乙基]哌嗪； 2,2'-哌嗪-1，4-二基双[1-(4-硝基苯基)乙醇]； 1，4-双[2-氟-2- (4-硝基苯基)乙基]哌嗪；·1，1' _(哌嗪-1，4-二基二甲烷二基)双(3，4_ 二氢-IH-异苯并吡喃-5-腈)； 1-({4-[2-(1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-l-基}甲基)_3， 4- 二氢-IH-异苯并吡喃-5-腈；1-({4-[2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪_1_基}甲基)-5-(甲氧基)_3，4- 二氢-IH-异苯并吡喃-6-腈；·1，Γ -(哌嗪-1，4-二基二甲烷二基)双[7-(甲氧基)-3，4_ 二氢-IH-异苯并吡喃-6-腈]；1-({4-[2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪_1_基}甲基)-7-(甲氧基)_3，4- 二氢-IH-异苯并吡喃-6-腈；6-(1-羟基-2-{4- [2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-4-甲氧基吡啶-3-腈；5- ({4- [ (2S) -2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基] 哌嗪-1-基}乙酰基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-(1-羟基-2-{4-[(2S)-2-羟基-2-(4-甲基氧代 _1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基} -1-甲基乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-氟-1-({4- [2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基] 哌嗪-1-基}甲基)_2，3- 二氢-IH-茚-4-腈；4-(2-{4-[2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-I-基-1，I- 二甲基乙基)-2-(甲氧基)苄腈；6-(1-羟基-2-{4-[QR)-2-羟基-2-(4-甲基氧代，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)吡啶-3-腈；6-(1-羟基-2-{4-[ QR)-2-羟基-2-(4-甲基氧代_1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-4-甲基吡啶-3-腈；6-(1-羟基-2-{4-[ QR)-2-羟基-2-(4-甲基氧代_1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-5-甲基吡啶-3-腈；6-[1-羟基-2-[4-[ (2R)-2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-3H-异苯并呋喃_5_基)乙基]哌嗪-1-基]乙基]-2-甲基-吡啶-3-腈；5-氯-6-[1-羟基-2- [4- [ (2R) -2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基) 乙基]哌嗪-1-基]乙基]吡啶-3-腈；4-[1-羟基-2-[4-[2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-3H-异苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-ι-基]乙基]苄腈；·5,5 ‘-[哌嗪-1，4-二基双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双G-氟-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮)；·5,5'-[哌嗪-1，4-二基双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双(7-氟-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)_酮)；5-[(IR)-I-羟基-2-{4-[2-羟基-2-(6-甲基氧代 _1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-{4-[2-(2，1，3-苯并-恶二唑-5-基)乙基]哌嗪-1-基}-1_羟基乙基)-2-苯并呋喃-1(3H)_酮；5-[(lR)-2-{4-[2-(2，l，3-苯并ρ恶二唑-5-基)乙基]哌嗪-1-基} 羟基乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-[(lR)-2-{4-[(2S)-2-(2，l，3-苯并 ρ恶二唑-5-基)_2_ 羟基乙基]哌嗪-1-基}-1_羟基乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3Η)_酮；5-[ (IR)-2-{4-[(2R)-2-(2,1,3-苯并-恶.二唑 _5_ 基)_2_ 羟基乙基]哌嗪-1-基}-1_羟基乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1(3Η)_酮； 及其可药用盐。
19.权利要求1的化合物，选自
20.权利要求1的化合物，选自(6S) -6- ({4- [ (2R) -2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃 _5_ 基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)_8，9- 二氢-IH-呋喃并[3，4-f]异苯并吡喃-3 (6H)-酮；(6R) -6- ({4- [ (2R) -2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃 _5_ 基)乙基]哌嗪-1-基}甲基)_8，9- 二氢-IH-呋喃并[3，4-f]异苯并吡喃-3 (6H)-酮；·5,5 ‘-[哌嗪-1，4-二基双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双甲基-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮)；·5,5' _{哌嗪-1，4-二基双[(IR)-I-羟基乙烷-2，1-二基]}双甲基-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮)；·5,5' _{哌嗪-1，4-二基双[(IS)-I-羟基乙烷-2，1-二基]}双甲基-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮)；5- ((IR)-1-羟基-2- {4-[ (2S) -2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；·5,5 ‘-[哌嗪-1，4-二基双(1-羟基乙烷-2，1-二基)]双(6-甲基-2-苯并呋喃-1(3H)_ 酮)；5-((IR)-1-羟基-2- {4- [2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基] 哌嗪-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5- ((IS)-1-羟基-2- {4- [2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃_5_基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；6-({4-[2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3-二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-l-基}甲基)-1，6，7，8_四氢-3H-茚并W，5-c]呋喃_3_酮；·5,5' _[2，5-二氮杂双环[2.2. 1]庚烷_2，5-二基双(1_羟基乙烷_2，1-二基)]双 (4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮)；6-[ (IS)-1-羟基-2-{4-[ (2R) -2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基]-4-甲氧基吡啶-3-腈；6-[(IR)-1-羟基-2- {4-[(2R) -2-羟基-2- (4~ 甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基]-4-甲氧基吡啶-3-腈；6-[ (IS)-1-羟基-2-{4-[ (2R) -2-羟基-2- (4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基]吡啶-3-腈；6-[(IR)-1-羟基-2- {4-[(2R) -2-羟基-2- (4~ 甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基]吡啶-3-腈；6-[(IS)-I-羟基-2-{4-[(2R)-2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代 _1，3_ 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基]-4-甲基吡啶-3-腈；6-[(IR)-1-羟基-2-{4-[ (2R) -2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基]-4-甲基吡啶-3-腈；6-[ (IS)-1-羟基-2-{4-[ (2R) -2-羟基-2-(4-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基]-2-甲基吡啶-3-腈；6-[(IR)-1-羟基-2- {4-[(2R) -2-羟基-2- (4~ 甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基]-2-甲基吡啶-3-腈；5- [ (IR)-1-羟基-2- {4- [ (2R) -2-羟基-2- (6-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；5-[(lR)-l-羟基-2-{4-[ (2S)-2-羟基-2-(6-甲基-1-氧代-1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基]-4-甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮；和5-(1-羟基-2-{4-[ QR)-2-羟基-2-(4-甲基氧代_1，3- 二氢-2-苯并呋喃-5-基)乙基]哌嗪-1-基}乙基)-4，6- 二甲基-2-苯并呋喃-1 (3H)-酮； 及其可药用盐。
21.包括权利要求1的化合物和可药用载体的药物组合物。
22.抑制ROMK的方法，包括以抑制ROMK的有效量给予需要其的患者权利要求1的化合物。
23.造成利尿、尿钠排泄或两者的方法，包括以治疗有效量给予需要其的患者权利要求 1的化合物。
24.高血压、心力衰竭或两者的治疗方法，包括以治疗有效量给予需要其的患者权利要求1的化合物。
25.—种或多种选自肝硬化、急性和慢性肾功能不全、肾病综合征、肺动脉高血压、心血管病、糖尿病、内皮功能障碍、舒张期功能障碍、稳定型和不稳定型心绞痛、血栓形成、再狭窄、心肌梗死、中风、心功能不全、肺张力过强、动脉粥样硬化、腹水、子痫前期、脑水肿、肾病、高钙血症、Dent' s病、美尼尔氏病和肾结石的失调症的治疗或预防方法，包括视需要以治疗或预防有效量给予需要其的患者权利要求1的化合物。
全文摘要
本发明涉及具有结构式I的化合物及其可药用盐，其是肾外髓质钾(ROMK)通道(Kir1.1)的抑制剂。式I的化合物可用作利尿剂和促尿钠排泄药，因此可用于治疗和预防由过量的盐和水滞留造成的失调症，包括心血管病，如高血压及慢性和急性心力衰竭。
文档编号A61K31/495GK102459216SQ201080030781
公开日2012年5月16日 申请日期2010年4月29日 优先权日2009年5月6日
发明者A·帕斯特纳克, A·沙里普尔, H·唐, L·杨, N·H·托伊尔梅桑, S·P·沃尔什, Y·朱 申请人:默沙东公司