专利名称：作为药物使用的组合制剂的制作方法
作为药物使用的组合制剂 本发明涉及用于共同施用或顺序施用于受试者的组合制剂，并且涉及使用所述组合制剂治疗病理状态尤其是疼痛或炎症的方法。腺苷是普遍存在的局部激素/神经递质，其作用于四种已知受体，H A2b和A3 腺苷受体。已知A2a腺苷受体的激动作用具有镇痛和消炎作用。目前已经令人惊奇的发现A2a腺苷受体激动剂的作用在出现钙通道阻断剂的情况下得到加强。根据本发明，提供包含A2a腺苷受体激动剂和钙通道阻断剂的组合制剂。优选地，将所述制剂用于将A2a腺苷受体激动剂和钙通道阻断剂共同施用或顺序施用于受试者，更优选地人类受试者。对于共同施用，可以将A2a腺苷受体激动剂和钙通道阻断剂作为混合物提供，或者它们可以彼此分开从而允许同时施用。优选地所述组合制剂包括药用载体、赋形剂或稀释剂。如果在所述制剂中A2a腺苷受体激动剂和钙通道阻断剂彼此分开，它们可以各自与药用载体、赋形剂或稀释剂在一起， 所述药用载体、赋形剂或稀释剂可以是相同的或不同的药用载体，赋形剂或稀释剂。根据本发明，还提供用作药物的本发明的组合制剂。根据本发明，还提供用于预防、治疗或改善可以由A2a腺苷受体的激动作用预防、 治疗或改善的病理状态的本发明的组合制剂。根据本发明，还提供本发明的组合制剂在制备用于预防、治疗或改善可以由A2a腺苷受体的激动作用预防、治疗或改善的病理状态的药物中的应用。可以由A2a腺苷受体的激动作用预防、治疗或改善的病理状态的实例是疼痛、炎症、癌症、自身免疫疾病、缺血-再灌注损伤、癫痫、败血症、败血性休克、神经变性或糖尿病的血管并发症，尤其是糖尿病的微血管并发症，包括糖尿病性神经病、糖尿病神经性疼痛、 糖尿病性皮肤溃疡和皮肤病、糖尿病肾病或糖尿病视网膜病，或糖尿病的大血管并发症，包括心血管疾病(包括动脉粥样硬化和与心血管疾病相关的跛行)，和心脏病(包括与心脏病相关的动脉粥样硬化)。A2a腺苷受体激动剂为技术人员所熟知。实例描述于US 5,877, 180, WO 2003/086408中。之前已经发现海绵核苷甲氧基腺苷)，在比根据此化合物对腺苷受体已知的亲和性预期将需要的低一百倍的剂量是有效的镇痛药。在这些剂量，海绵核苷不引起与高剂量的此化合物或其他腺苷受体激动剂相关的显著副作用。因此，海绵核苷的疗效可以与其副作用分开。海绵核苷作为镇痛药的活性是国际专利申请号PCT/GB03/05379 的主题，而海绵核苷相关化合物作为镇痛药的活性是国际专利申请号PCT/GB04/00935的主题。海绵核苷和相关化合物在治疗炎症和其他病症中的应用是国际专利申请号PCT/ GB04/000952 的主题NH权利要求
1.一种组合制剂，其包含A2a腺苷受体激动剂和钙通道阻断剂。
2.根据权利要求1的组合制剂，其用于将所述A2a腺苷受体激动剂和所述钙通道阻断剂共同施用或顺序施用于受试者。
3.根据权利要求1或2的组合制剂，其包含药用载体、赋形剂或稀释剂。
4.根据前述权利要求中任一项的组合制剂，其作为药物使用。
5.根据权利要求1至3中任一项的组合制剂，其用于预防、治疗或改善可以由A2a腺苷受体的激动作用预防、治疗或改善的病理状态。
6.根据权利要求1至3中任一项的组合制剂，其用于预防、治疗或改善疼痛、炎症、癌症、自身免疫疾病、缺血-再灌注损伤、癫痫、败血症、败血性休克或神经变性。
7.根据权利要求1至3中任一项的组合制剂，其用于预防、治疗或改善糖尿病的微血管并发症，包括糖尿病性神经病、糖尿病神经性疼痛、糖尿病性皮肤溃疡和皮肤病、糖尿病肾病或糖尿病视网膜病。
8.根据权利要求1至3中任一项的组合制剂在制备用于预防、治疗或改善可以由A2a腺苷受体的激动作用预防、治疗或改善的病理状态的药物中的应用。
9.根据权利要求1至3中任一项的组合制剂在制备用于预防、治疗或改善疼痛、炎症、 癌症、自身免疫疾病、缺血-再灌注损伤、癫痫、败血症、败血性休克或神经变性的药物中的应用。
10.根据权利要求1至3中任一项的组合制剂在制备药物中的应用，所述药物用于预防、治疗或改善糖尿病的血管并发症，尤其是糖尿病的微血管并发症，包括糖尿病性神经病、糖尿病神经性疼痛、糖尿病性皮肤溃疡和皮肤病、糖尿病肾病或糖尿病视网膜病，或糖尿病的大血管并发症，包括心血管疾病或心脏病。
11.根据前述权利要求中任一项的组合制剂或应用，其中所述A2a腺苷受体激动剂包括式⑴的化合物
12.根据权利要求11的组合制剂或应用，其中所述A2a腺苷受体激动剂包括海绵核苷。
13.根据权利要求1至10中任一项的组合制剂或应用，其中所述A2a腺苷受体激动剂包括以下式(II)-(VII)中任一项的化合物
14.根据前述权利要求中任一项的组合制剂或应用，其中所述钙通道阻断剂包括二氢吡啶、苯基烷基胺或苯并硫氮杂胃。
15.一种预防、治疗或改善可以由A2a腺苷受体的激动作用预防、治疗或改善的病理状态的方法，所述方法包括将A2a腺苷受体激动剂和钙通道阻断剂施用于需要所述预防、治疗或改善的受试者。
16.一种预防、治疗或改善疼痛、炎症、癌症、自身免疫疾病、缺血-再灌注损伤、癫痫、 败血症、败血性休克或神经变性的方法，所述方法包括将A2a腺苷受体激动剂和钙通道阻断剂施用于需要所述预防、治疗或改善的受试者。
17.一种预防、治疗或改善糖尿病的血管并发症，尤其是糖尿病的微血管并发症，包括糖尿病性神经病、糖尿病神经性疼痛、糖尿病性皮肤溃疡和皮肤病、糖尿病肾病或糖尿病视网膜病，或糖尿病的大血管并发症，包括心血管疾病或心脏病的方法，所述方法包括将A2a 腺苷受体激动剂和钙通道阻断剂施用于需要所述预防、治疗或改善的受试者。
18.根据权利要求15至17中任一项的方法，其中将所述A2a腺苷受体激动剂和所述钙通道阻断剂共同施用于受试者。
19.根据权利要求15至17中任一项的方法，其中将所述A2a腺苷受体激动剂和所述钙通道阻断剂顺序施用于受试者。
20.根据权利要求19的方法，其中将所述A2a腺苷受体激动剂和所述钙通道阻断剂彼此在M小时内施用于受试者。
全文摘要
描述了组合制剂，所述组合制剂包含A2A腺苷受体激动剂和钙通道阻断剂。在存在钙通道阻断剂的情况下A2A腺苷受体激动剂的作用得到增强。描述了使用所述组合制剂治疗病理状态的方法。
文档编号A61K31/4422GK102470129SQ201080030605
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月9日 优先权日2009年7月9日
发明者彼得·理查森 申请人:Cbt发展有限公司