专利名称：用作治疗肿瘤性或自身免疫性疾病的前药的呋咱并苯并咪唑的制作方法
用作治疗肿瘤性或自身免疫性疾病的前药的呋咱并苯并咪
唑本发明涉及取代的呋咱并苯并咪唑的前药、其制备方法和含有它们的药物组合物、其任选地与一种或多种其它药物活性化合物联合用于治疗肿瘤性疾病和自身免疫性疾病的用途。癌症是引起人死亡的首要原因之一。尽管已开发了各种抵抗肿瘤性疾病的药物并且可以采取诸如外科手术和放射治疗之类的技术，但仍需要治疗肿瘤性疾病的替代的并且改进的方法。自身免疫性疾病与异常的淋巴细胞增殖有关，其是由淋巴细胞活化和生长的终止的缺陷所引起的。该疾病通常与炎症如类风湿性关节炎、胰岛素依赖型糖尿病、多发性硬化、全身性红斑狼疮等有关。该疾病的治疗的焦点在于抗炎和免疫抑制药物，这些药物在大多数情况下表现出严重的副作用。因此需要具有新的作用方式、表现出较少的副作用的替代药物。细胞凋亡是用于描述一系列能够引起程序化细胞死亡的细胞事件的术语。存在多种细胞凋亡途径，某些已被表征，但是其它一些仍有待说明。如果细胞分裂和细胞凋亡之间的平衡被打乱，则可能发生威胁生命的疾病，包括癌症、自身免疫性病症、神经变性和心血
管疾病。在最近几年，已清楚的认识到程序化细胞死亡(细胞凋亡)对于多细胞生物体的健康来说与细胞分裂是同样重要的。在整个发育或组织修复过程中通过反复的细胞分裂和分化产生了过剩的或甚至有害的细胞。为了维持组织的内环境稳定，这些细胞必须被除去或被杀死。在生物体内细胞生长和细胞凋亡之间精密的相互作用反映出复杂的分子平衡， 其决定了个体细胞是否进行分裂、停止细胞循环或进行程序化细胞死亡。细胞增殖的失调或适当的细胞死亡的缺乏具有广泛的临床牵连。与该失调相关的许多疾病涉及过度增殖、炎症、组织重构和修复。在该范畴内常见的适应症包括癌症、再狭窄、新内膜增生、血管生成、子宫内膜异位、淋巴细胞增殖性疾病、与移植相关的病状(移植排斥)、息肉病、在组织重构的情况中丧失神经功能等。所述的细胞可能失去正常的对细胞分裂的调节控制，并且也可能无法进行适当的细胞死亡。由于在大多数增殖性、肿瘤性疾病中细胞凋亡被抑制或延迟，因此诱导细胞凋亡是用于治疗癌症、特别是用于治疗对经典的化学疗法、放射和免疫疗法表现出抗性的癌症类型的一禾中选择(Apoptosis and Cancer Chemotherapy, Hickman 禾口 Dive 编，Blackwell Publishing, 1999)。此外，在自身免疫和移植相关的疾病和病理中，可用诱导细胞凋亡的化合物来恢复正常的细胞死亡过程，因此可根除该症状并且可能治愈该疾病。可诱导细胞凋亡的化合物的其它应用可以是再狭窄，即，动脉壁内血管平滑肌细胞的累积，以及由于不能根除细菌和病毒感染的细胞所引起的持续感染。此外，可在上皮细胞内、内皮细胞内、肌肉细胞内以及不与细胞外基质接触的其它细胞内诱导或重新建立细胞凋亡。这些细胞有可能定植于其它器官，因此可发展成多种病状如瘤形成、子宫内膜异位等。W02004/103994公开了作为癌症细胞的细胞凋亡诱导剂的式(I)的呋咱并苯并咪唑化合物
权利要求
1.式(II)化合物或其可药用盐
2.权利要求1的式(II)化合物，其不是盐。
3 权利要求1或2的化合物，其中代表1，4_亚苯基或下式的基团
4.权利要求1至3中的任一项所述的化合物，其中R1代表氢或氰基-低级烷基。
5.权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其选自下式的化合物
6.权利要求1至5中的任一项所述的化合物，其中R1是氰基乙基。
7.权利要求5或6所述的化合物，其选自下式的化合物
8.权利要求2所述的化合物，其具有下式
9.权利要求1所述的化合物，它是下式化合物的可药用盐，
10.制备权利要求1至9中的任一项所要求的式(II)化合物的方法，该方法包括如下步骤(1)将式(I-II)化合物
11.制备式(II-G)化合物或其盐的方法
12.权利要求11所述的方法，其中"氨基酸"代表选自下列的氨基酸甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷酰胺、谷氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。
13.权利要求11所述的用于制备权利要求1至9中的任一项所述的化合物的方法。
14.用作药物的权利要求1至9中的任一项所述的化合物。
15.用作用于治疗肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、移植相关的病状和/或变性疾病的权利要求1至9中的任一项所述的化合物。
16.用于治疗固体肿瘤性疾病的权利要求14或15所述的化合物。
17.包含权利要求1至9中的任一项所要求的式(II)化合物或其可药用盐和可药用的且惰性的载体的药物组合物。
18.权利要求17所述的药物组合物，其是水溶液。
19.权利要求17所述的药物组合物，其在水性载体中是可溶的。
20.权利要求17所述的药物组合物，将其以用于胃肠外给药的组合物形式进行配制。
21.权利要求1至9中的任一项所要求的式(II)化合物或其可药用盐在制备用于治疗肿瘤性疾病、自身免疫性疾病、移植相关的病状和/或变性疾病、尤其是用于治疗固体肿瘤性疾病的药物组合物中的应用。
全文摘要
式(II)化合物或其可药用盐，其中(a)代表二价苯残基，其是未取代的或被一个或两个其它的独立地选自下列的取代基所取代低级烷基、卤代-低级烷基、羟基-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、苯基、羟基、低级烷氧基、羟基-低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、苯基-低级烷氧基、低级烷基羰基氧基、氨基、单(低级烷基)氨基、二(低级烷基)氨基、单(低级链烯基)氨基、二(低级链烯基)氨基、低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、取代的氨基，其中在氮上的两个取代基与氮一起形成杂环基、低级烷基羰基、羧基、低级烷氧基羰基、氰基、卤素和硝基；或其中两个相邻的取代基可以是亚甲基二氧基；或二价吡啶残基(Z＝N)，其是未取代的或另外被下列基团取代低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基-低级烷氧基、任选地被一个或两个选自低级烷基、低级链烯基和烷基羰基的取代基所取代的氨基、卤代-低级烷基、低级烷氧基-低级烷基或卤素；R1代表氢、低级烷基羰基、羟基-低级烷基或氰基-低级烷基；并且R2代表选自(b)、(c)和(d)的基团。
文档编号A61P35/00GK102471329SQ201080033104
公开日2012年5月23日 申请日期2010年7月26日 优先权日2009年7月27日
发明者F·巴赫曼, J·波尔曼 申请人:巴斯利尔药物股份公司