专利名称：取代的四氢β-咔啉的制备工艺的制作方法
取代的四氢β-咔啉的制备工艺相关申请的交叉参考本申请对2009年5月27日提交的美国临时专利申请61/181，652主张优先权益， 出于全部目的将该申请全文引入本文作为参考。1.领域本文提供了取代的四氢咔啉衍生物的合成工艺。特别地，本文提供了用于制备(S)-4-氯苯基6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-3，4_ 二氢-IH-吡啶并[3，4_b]吲哚-2 (9H)-羧酸酯的工艺。2.背景取代的四氢β-咔啉衍生物已显示具有生物学活性。参见国际公开号 W02005/089764、W02006/113703、W02008/127715 和 W02008/127714，其各自全文引入本文
作为参考。在国际专利申请号W02005/089764和W02006/113703中描述了取代的四氢β-咔啉衍生物的合成方法。虽然这些方法公开了取代的四氢咔啉衍生物的各种制备方法， 仍然需要替代的或改良的制备方法，特别是对大规模的、环保的生产而言。本申请中对任何文献的引用，不应被解释为承认此类文献是本申请的现有技术。3.发明概述本文提供了取代的四氢咔啉衍生物的合成工艺。取代的四氢咔啉衍生物已显示在抑制VEGF的生成中具有一定治疗价值。参见国际专利申请号W02005/089764、 W02006/113703.W02008/127715 和 W02008/127714。本文提供了式(II)的化合物的制备工艺
权利要求
1.制备式(II)的化合物的工艺
2.如权利要求1所述的工艺，其中X是氯。
3.如权利要求1所述的工艺，其中R是被一个或多个选自如下的取代基取代的C1至C8 烷基卤素、羟基或C1至C8烷氧基。
4.如权利要求1所述的工艺，其中R是甲基。
5.如权利要求1所述的工艺，其中X是氯且R是甲基。
6.如权利要求1所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物是水和溶剂的混合物，水溶剂的比例范围是约1到约5%体积比。
7.如权利要求6所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物的水溶剂的比例范围是约2 到约5%体积比。
8.如权利要求7所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、或其混合物。
9.如权利要求8所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、或其混合物。
10.如权利要求9所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。
11.如权利要求1所述的工艺，其中所述第二溶剂混合物中的溶剂是水和溶剂的混合物，其中的溶剂是iftOAc、EtOAc, MTBE, MEK、DCM、DCE、甲苯、DMA、或其混合物。
12.如权利要求11所述的工艺，其中所述第二溶剂混合物中的溶剂是KOAc或MEK，或其混合物。
13.如权利要求12所述的工艺，其中所述第二溶剂混合物中的溶剂是MEK。
14.制备式(II)的化合物的工艺
15.如权利要求14所述的工艺，其中所述手性酸为约0.5当量。
16.如权利要求14所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物的水乙醇的比例范围是约 2到约5%体积比。
17.制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的工艺
18.如权利要求17所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物是水和溶剂的混合物，水 溶剂的比例范围是约1到约5%体积比。
19.如权利要求18所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物的水溶剂的比例范围是约 2到约5%体积比。
20.如权利要求18所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、或其混合物。
21.如权利要求20所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物中的溶剂是甲醇、乙醇、或其混合物。
22.如权利要求21所述的工艺，其中所述第一溶剂混合物中的溶剂是乙醇。
23.如权利要求17所述的工艺，其中所述第二溶剂混合物中的溶剂是iftOAc、EtOAc, MTBE, MEK、DCM、DCE、甲苯、DMA、或其混合物。
24.如权利要求23所述的工艺，其中所述第二溶剂混合物中的溶剂是KOAc或MEK，或其混合物。
25.如权利要求M所述的工艺，其中所述第二溶剂混合物中的溶剂是MEK。
26.如权利要求1所述的工艺，其中式(I)的化合物是式(X)的化合物
27.如权利要求1所述的工艺，其中式(II)的化合物是
28.如权利要求1、15或18中任一项所述的工艺，其中所述手性酸是N-乙酰基-L-苯丙氨酸、(S) -2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸、(S) -2-(异丙氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸、 (S) -2-苯甲酰胺基-3-苯基丙酸、⑶-2- (4-氯苯甲酰胺基)-3-苯基丙酸、⑶-2- (4-甲氧基苯甲酰胺基)-3-苯基丙酸、(S)-3-苯基-2-(4-(三氟甲基)苯甲酰胺基)丙酸、(S)-2-异丁酰胺基-3-苯基丙酸、(S)-3-苯基-2-(苯基磺酰胺基)丙酸、(S)-3-苯基-2- (三氟甲基)苯基磺酰胺基)丙酸、(S) -2- (4-甲氧基苯基磺酰胺基)-3-苯基丙酸、或(S)-244-甲基苯基磺酰胺基)-3-苯基丙酸。
29.如权利要求1、15或18中任一项所述的工艺，其中所述手性酸是N-乙酰基-L-苯丙氨酸。
30.如权利要求1所述的工艺，该工艺进一步包括通过将式(V)的化合物与溶剂化的碱反应以制备式(IV)的化合物的步骤
31.如权利要求30所述的工艺，其中HB是适合与式(V)的化合物形成盐的酸，例如盐酸或乙酸，且所述溶剂化的碱是氢氧化铵水溶液，其与乙酸乙酯或乙酸异丙酯形成混合物。
32.如权利要求30所述的工艺，该工艺进一步包括通过在合适的酸存在下在合适的溶剂中将式(VII)的化合物与式(VI)的化合物反应来制备式(V)的化合物的步骤
33.如权利要求32所述的工艺，其中所述合适的酸是盐酸，所述溶剂是水或肚(^(3，且 HB'是盐酸或乙酸。
全文摘要
本文提供了取代的四氢β-咔啉衍生物的改进合成工艺。特别地，本文提供了用于制备(S)-4-氯苯基6-氯-1-(4-甲氧基苯基)-3，4-二氢-1H-吡啶并[3，4-b]吲哚-2(9H)-羧酸酯的改进工艺。式(I)
文档编号A61K31/44GK102459263SQ201080033090
公开日2012年5月16日 申请日期2010年5月27日 优先权日2009年5月27日
发明者塔米尔·阿拉苏, 尼尔·阿姆斯泰德, 彼得·承佑·黄, 穆英春, 齐红彦 申请人:Ptc医疗公司